王 艷(綜述)，徐 琳(審校)

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，昆明 650032)

子宮肌瘤是女性最常見的良性生殖器腫瘤，以30～50歲多見，發(fā)病率高達40%，部分肌瘤還與不孕相關(guān)，嚴重威脅著女性身心健康；其發(fā)病機制尚不明確，公認與卵巢性激素有關(guān)；目前尚無藥物可以根治，臨床上仍以手術(shù)治療為主,手術(shù)方式和途徑多樣(如宮腹腔鏡及介入栓塞治療等)，但都有一定局限性，且不同程度影響卵巢功能[1]。高強度聚焦超聲(high intensify focused ultrasound,HIFU)是一種非侵入性治療，符合微無創(chuàng)發(fā)展趨勢，其在臨床上取得了一定成績，但也存在很多問題。

1 HIFU治療子宮肌瘤

1.1基本理論 HIFU治療子宮肌瘤的實現(xiàn)基礎(chǔ)是子宮肌瘤本身組織學(xué)特點及影像學(xué)成像特點。子宮肌瘤主要由平滑肌細胞和纖維結(jié)締組織構(gòu)成，呈良性生長,與周圍組織分界清楚，表面無包膜；但因其壓迫周圍組織形成假包膜，子宮動脈及卵巢動脈分支由外穿入假包膜圍繞肌瘤供血，而這些組織學(xué)特點使子宮肌瘤對HIFU治療敏感，容易產(chǎn)生療效[2]。影像學(xué)檢查容易診斷子宮肌瘤，子宮肌瘤在二維超聲上多為低回聲結(jié)節(jié)或包塊，彩色多普勒能清晰顯示肌瘤血供情況，而磁共振成像能更加清晰顯示子宮肌瘤[3]。當(dāng)子宮肌瘤在HIFU治療中凝固性壞死，也可在影像學(xué)監(jiān)測中產(chǎn)生相應(yīng)變化[4],據(jù)此實時反饋治療劑量強度，適時做出調(diào)整，以減少對周圍組織的損傷。HIFU設(shè)備主要由定位系統(tǒng)和治療系統(tǒng)兩部分構(gòu)成，定位系統(tǒng)分為超聲和磁共振成像兩類，定位精確并可實時監(jiān)測；治療系統(tǒng)主要是發(fā)出能量進行治療[5]。HIFU治療的機制主要是熱效應(yīng)、空化效應(yīng)、機械效應(yīng)、免疫效應(yīng)等，其中熱效應(yīng)及空化效應(yīng)是主要方面[6]。Wang等[7]研究提示，免疫效應(yīng)有助于HIFU治療后減少組織創(chuàng)傷及并發(fā)癥。HIFU作用于子宮肌瘤，將聲能聚焦轉(zhuǎn)化成熱能，在焦斑區(qū)內(nèi)聲強可達每平方厘米數(shù)百瓦至數(shù)千瓦，使靶點瞬間升溫至65 ℃以上，導(dǎo)致靶組織細胞凝固性壞死[8]，而對周圍組織無明顯損傷，隨后凝固壞死組織逐漸吸收瘢痕纖維化。HIFU與傳統(tǒng)熱療本質(zhì)是不同的，熱療在臨床上主要作為化療和放療的增敏因子，其區(qū)域溫度控制在41～43 ℃，持續(xù)數(shù)十分鐘甚至1～2 h，不能產(chǎn)生凝固壞死的生物學(xué)效應(yīng)[9]。

1.2臨床應(yīng)用 從2000年中國批準HIFU治療實體腫瘤到2004年美國正式批準用于治療子宮肌瘤[10]，至今德、英、日、韓等多個國家都在進行HIFU相關(guān)研究,中國現(xiàn)已有300多家醫(yī)院在進行HIFU治療[11]。HIFU治療子宮肌瘤是在逐漸探索中發(fā)展的。先是Vaezy等[12]在裸鼠模型上研究應(yīng)用HIFU治療子宮肌瘤，結(jié)果肌瘤縮小，證明治療有可行性。而后，Ren等[8]對HIFU治療后人子宮肌瘤穿刺行病理檢查，證明肌瘤組織凝固壞死，3個月后肌瘤明顯縮小，表明治療有效。隨后國內(nèi)外許多研究也證實HIFU治療的有效性[13]。同時，一些研究也表明其并發(fā)癥少、不良反應(yīng)小，具有安全性[14]。HIFU治療常見的并發(fā)癥主要有疼痛、皮膚損傷、低熱、陰道流液、腰骶不適等，予對癥處理短時間內(nèi)即可治愈，無便血、膀胱穿孔、腸道穿孔等嚴重并發(fā)癥[15]。HIFU治療子宮肌瘤的療效受諸多因素影響，現(xiàn)在很多學(xué)者致力于如何增加療效的研究，如治療劑量學(xué)研究[16]、療效增敏劑[17]研究等，相信HIFU治療子宮肌瘤的療效將會進一步提高，治療范圍也會進一步擴大。

2 影響卵巢功能的因素

卵巢功能又稱卵巢儲備，卵巢儲備功能對維持女性正常生理功能起重要作用，其中起關(guān)鍵作用的是卵泡的數(shù)量和質(zhì)量，前者反映了生育能力，后者決定絕經(jīng)年齡[18]。而影響卵巢功能的因素主要包括個體因素及卵巢破壞性因素兩大方面。

2.1個體因素 個體因素是影響卵巢儲備功能的主要原因，包括年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、吸煙及不良生活方式、免疫遺傳學(xué)因素等[19]。年齡>40歲是公認的卵巢低反應(yīng)性的高危因素；隨著年齡增長，卵泡數(shù)量逐漸減少，卵巢微環(huán)境發(fā)生變化，女性生育能力逐漸下降，但卵巢年齡與實際年齡并不總是一致的[20]。BMI和不良生活方式對女性生育能力的影響日益受到重視；BMI對卵巢功能的影響現(xiàn)在尚無定論，部分研究發(fā)現(xiàn)，BMI≥24 kg/m2者較BMI<24 kg/m2者的獲卵數(shù)少，卵巢儲備功能降低[21]。吸煙等不良生活方式會直接或間接影響下丘腦-垂體-卵巢軸，可致顆粒細胞凋亡、卵泡閉鎖和損耗加快，使卵巢功能降低[22]。免疫遺傳學(xué)因素也是不可忽視的，有研究發(fā)現(xiàn)，必須2條X染色體結(jié)構(gòu)正常才能維持卵泡的數(shù)量，且卵巢儲備功能與自身免疫有關(guān)[23]。

2.2卵巢破壞因素 卵巢疾病本身及各種婦科手術(shù)若損傷到卵巢血供或卵巢組織均可影響卵巢功能。有研究提示，子宮切除術(shù)可能破壞卵巢的子宮動脈供應(yīng)支，尤其對卵巢子宮動脈優(yōu)勢供血患者的卵巢功能影響更為明顯[24]。卵巢雖具有一定的抗感染能力，但感染因素也可造成卵巢儲備功能的降低[25]。同時，卵巢手術(shù)中使用熱能可能破壞卵巢組織及血供，較高溫度及較長時間的熱能特別是電凝不僅對電凝部位的卵巢組織有破壞，而且對周圍的卵巢組織也有輻射熱損傷[26]。此外，還有一些研究表明，溫度是影響體外受精過程的關(guān)鍵因素，適宜的卵巢運輸溫度和保存時間對卵母細胞的成熟有重要作用，溫度過高或過低將會降低卵巢的成熟率[27]。

3 HIFU治療與卵巢功能

近年來，隨著社會壓力增大、環(huán)境污染嚴重、晚婚晚育人數(shù)增加、陰道超聲檢查普遍應(yīng)用等因素，子宮肌瘤發(fā)病增多，并且日趨年輕化，使得子宮肌瘤患者的生育問題日益受到重視，因此研究HIFU治療子宮肌瘤對卵巢功能的影響具有重要意義。HIFU是一種機械波，不會產(chǎn)生電離輻射，但若輻照到卵巢組織也會產(chǎn)生一定影響[28]，這主要取決于兩方面：①HIFU的物理參數(shù)，其中輸出功率和治療總時間是關(guān)鍵；②組織或器官的生物學(xué)特性[29]。HIFU治療子宮肌瘤定位準確，但也存在不良反應(yīng)及并發(fā)癥。HIFU輻照初始階段子宮肌瘤靶組織溫度瞬時升高，熱量沉積；而隨著輻照時間的延長,熱傳導(dǎo)開始起作用, 升溫變得緩慢；輻照后期肌瘤整體溫度升高，局部熱量擴散，熱傳導(dǎo)可能會對周圍組織造成一定損傷[30]。此外，HIFU輻照中，聲通道組織(包括膀胱、腸道、卵巢、左右髂血管以及腹壁各層組織)也會吸收聲能產(chǎn)生一定的溫升效應(yīng)，而且超聲波在各生物組織界面會產(chǎn)生一定的反射、折射、散射等物理效應(yīng)，有可能在反射界面因能量沉積或存在異位小聚焦點，對組織產(chǎn)生一定的熱損傷[31]。因此，HIFU治療子宮肌瘤很有可能對卵巢功能產(chǎn)生一定影響，值得進行深入研究。但是，現(xiàn)在尚無公認的最佳的卵巢儲備功能檢測方法[32]。臨床常用性激素六項、抑制素B、抗苗勒管激素和卵巢超聲檢查竇狀卵泡計數(shù)、卵巢體積、卵巢基質(zhì)血流等綜合評估[33]。熊正愛等[34]在恒河猴實驗研究中，對比治療前和治療后1個月、3個月卵泡刺激素、黃體生成激素和雌二醇、孕酮的變化，結(jié)果顯示性激素?zé)o明顯差異；同時，卵巢無病理改變且月經(jīng)周期正常。陳衡等[35]和劉曉芳等[36]的臨床對照研究均提示，HIFU治療子宮肌瘤前后卵巢性激素?zé)o明顯變化，說明HIFU對卵巢內(nèi)分泌功能無明顯影響。卵巢內(nèi)的血供主要來源于卵巢動脈及子宮動脈上行支；卵巢激素的產(chǎn)生有賴于豐富的血供及血中含氧量，卵巢血供的變化與其內(nèi)分泌功能密切相關(guān)[37]。鄧鳳蓮等[38]應(yīng)用卵巢超聲檢查，測定卵巢收縮期最大血流速度、舒張末期血流速度、阻力指數(shù)和搏動指數(shù)，結(jié)果表明，HIFU治療前后卵巢動脈血流動力學(xué)無明顯變化，說明HIFU不影響卵巢血供。Wang等[39]的臨床對照試驗研究提示，HIFU治療子宮肌瘤有改善性功能并促進性生活的趨勢。當(dāng)前也有一些HIFU消融治療子宮肌瘤后再孕的相關(guān)研究報道，李婭等[40]隨訪發(fā)現(xiàn)，有7例患者術(shù)后半年內(nèi)妊娠，超聲監(jiān)測妊娠過程均無異常，但均行人工流產(chǎn)術(shù)，術(shù)后絨毛組織送病理檢查未見異常。Rabinovici等[41]的多中心研究中，51例子宮肌瘤婦女經(jīng)MRgFUS(Magnetic resonance-guided focused ultrasound surgery)治療后，總共妊娠54次，平均受孕時間是治療后8個月，活產(chǎn)發(fā)生率為41%，平均出生體質(zhì)量3.3 kg,陰道分娩率為64%。Qin等[42]回顧性分析435例經(jīng)USgHIFU(ultrasound-guided high-intensity focused ultrasound)治療的子宮肌瘤患者，其中24例在治療1年內(nèi)妊娠(包括8例不孕患者)，其中有7例成功妊娠且無任何并發(fā)癥出現(xiàn)。陳衡等[35]的研究中也提到3例不孕患者在HIFU后成功妊娠。

4 小 結(jié)

HIFU治療子宮肌瘤對卵巢功能無明顯影響，且HIFU治療對患者再孕無明顯不良影響，并能滿足部分子宮肌瘤所致不孕患者的生育要求。但目前研究尚有很多不足之處，還缺乏可信度高的大樣本、多中心、多指標的研究以及遠期隨訪。HIFU治療子宮肌瘤對卵巢功能的影響仍需全面深入研究，以期使更多子宮肌瘤患者能夠接受這項技術(shù)并從中受益。

[1] Torre A,Paillusson B,Fain V,etal.Uterine artery embolization for severe symptomatic fibroids: effects on fertility and symptoms[J]. Hum Reprod,2014,29(3):490-501.

[2] 祝寶讓,楊武威,李靜,等.高強度聚焦超聲消融子宮肌瘤療效相關(guān)因素分析[J/CD].中華臨床醫(yī)師雜志：電子版,2012,6(2):374-377.

[3] 孫立群,鄧鳳蓮,鄒建中.高強度聚焦超聲治療子宮肌瘤及影像學(xué)評價[J].臨床超聲醫(yī)學(xué)雜志,2008,10(4):248-250.

[4] Khokhlova TD,Canney MS,Khokhlova VA,etal.Controlled tissue emulsification produced by high intensity focused ultrasound shock waves and millisecond boiling[J].J Acoust Soc Am,2011,130(5):3498-3510.

[5] 姬艷紅,李全祿,楊瑛,等.高強度聚焦超聲在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中應(yīng)用的新進展[J].中國醫(yī)學(xué)物理學(xué)雜志,2008,25(4):759-762.

[6] 蘇海兵,鄒建中,王智彪.高強度聚焦超聲腫瘤治療技術(shù)原理[J].中華肝膽外科雜志,2011,17(3):271-272.

[7] Wang X,Qin J,Chen J,etal.The effect of high-intensity focused ultrasound treatment on immune function in patients with uterine fibroids[J].Int J Hyperthermia,2013,29(3):225-233.

[8] Ren XL,Zhou XD,Zhang J,etal.Extracorporeal ablation of uterine fibroids with high-intensity focused ultrasound：imaging and histopathologic evaluation[J].J Ultrasound Med,2007,26(2):201-212.

[9] 牛鳳岐,朱承綱,程洋.國內(nèi)高強度聚焦超聲12年歷程的評說[J/CD].中華醫(yī)學(xué)超聲雜志：電子版,2012,9(5):1-8.

[10] Ringold S.FDA approves ultrasound fibroid therapy[J].JAMA,2004，292(23):2826.

[11] 熊六林.高強度聚焦超(HIFU)治療腫瘤原理及臨床應(yīng)用現(xiàn)狀[J].中國醫(yī)療器械信息,2009,15(3):17-21.

[12] Vaezy S,Fujimoto VY,Walker C,etal.Treatment of uterine fibroid tumors in a nude mouse model using high-intensity focused ultrasound[J].Am J Obstet Gynecol,2000,183(1):6-11.

[13] Zhao WP,Chen JY,Zhang L,etal.Feasibility of ultrasound-guided high intensity focused ultrasound ablating uterine fibroids with hyperintense on T2-weighted MR imaging[J].Eur J Radiol, 2013,82(1):43-49.

[14] 曾飚,周敏,華媛媛,等.高強度聚焦超聲治療子宮肌瘤的安全性分析[J].重慶醫(yī)學(xué),2013,42(4):370-372.

[15] 鄧鳳蓮,姜振東,鄒建中,等.高強度聚焦超聲治療子宮肌瘤臨床并發(fā)癥分析[J].臨床超聲醫(yī)學(xué)雜志,2010,12(5):326-328.

[16] Kim YS,Bae DS,Park MJ,etal.Techniques to expand patient selection for MRI-guided high-intensity focused ultrasound ablation of uterine fibroids[J].AJR Am J Roentgenol,2014,202(2):443-451.

[17] Peng S,Xiong Y,Li K,etal.Clinical utility of a microbubble-enhancing contrast ("SonoVue") in treatment of uterine fibroids with high intensity focused ultrasound:a retrospective study[J].Eur J Radiol,2012,81(12):3832-3838.

[18] Uncu G,Kasapoglu I,Ozerkan K,etal.Prospective assessment of the impact of endometriomas and their removal on ovarian reserve and determinants of the rate of decline in ovarian reserve[J].Hum Reprod,2013,28(8):2140-2145.

[19] 沈楊,任慕蘭.卵巢儲備功能的影響因素[J].實用婦產(chǎn)科雜志,2013,29(9):643-645.

[20] Brink HV,Chizen D,Hale G,etal.Age-related changes in major ovarian follicular wave dynamics during the human menstrual cycle[J].Menopause,2013,20(12):1243-1254.

[21] Zaidi S,Usmani A,Shokh IS,etal.Ovarian reserve and BMI between fertile and subfertile women[J].J Coll Physicians Surg Pak,2009,19(1):21-24.

[22] Dechanet C,Anahory T, Mathieu Daude JC,etal.Effects of cigarette smoking on reproduction[J].Hum Reprod Update,2011,17(1):76-95.

[23] Shamilova NN,Marchenko LA,Dolgushina NV,etal.The role of genetic and autoimmune factors in premature ovarian failure[J].J Assist Reprod Genet,2013,30(5):617-622.

[24] Moorman PG,Myers ER,Schildkraut JM,etal.Effect of hysterectomy with ovarian preseravtion on ovarian function [J].Obstet Gynecol,2011,118(6):1271-1279.

[25] 馬麗靈,阮祥燕.100例卵巢早衰相關(guān)因素的調(diào)查分析[J].實用婦產(chǎn)科雜志,2009,25(4):212-215.

[26] 劉玉娟,周洪貴,諶倫華,等.腹腔鏡下卵巢囊腫剝除術(shù)后創(chuàng)面電凝和縫合止血對殘留卵巢儲備功能的影響[J].中國實用婦科與產(chǎn)科雜志,2013,29(1):46-48.

[27] Wang YS,Zhao X,Su JM,etal.Lowering storage temperature during ovary transport is beneficial to the developmental competence of bovine oocytes used for somatic cell nuclear transfer[J].Anim Reprod Sci,2011,124(1/2):48-54.

[28] 翟蓓,方廖瓊,李成志,等.低強度脈沖超聲波對圍絕經(jīng)期大鼠卵巢功能的影響[J].中國超聲醫(yī)學(xué)雜志,2012,28(3):207-210.

[29] 賀雪梅,熊欣,鄒建中,等.高強度聚焦超聲輻照劑量與生物學(xué)效應(yīng)研究[J].生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)雜志,2009,26(1):72-74.

[30] 李發(fā)琪,張檣,杜永洪,等.高強度聚焦超聲治療劑量對組織溫升影響的研究[J].生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)雜志,2003,20(3):466-471.

[31] 李發(fā)琪.高強度聚焦超聲(HIFU)腫瘤熱消融技術(shù)的關(guān)鍵問題簡析[J].中華肝膽外科雜志,2011,17(2): 175-176.

[32] Kelsey TW,Anderson RA，Wright P,etal.Data-driven assessment of the human ovarian reserve[J].Mol Hum Reprod,2012,18(2):79-87.

[33] Broekmans FJ,Kwee J,Hendriks DJ,etal.A systematic review of tests predicting ovarian reserve and IVF outcome[J].Hum Reprod Update,2006,12(6):685-718.

[34] 熊正愛,鄒建中,龔小波,等.高強度聚焦超聲照射猴子宮對卵巢功能的影響研究[J].中華超聲影像學(xué)雜志,2003,12(11):687-689.

[35] 陳衡,黃耀,張衛(wèi)星,等.高強度聚焦超聲治療子宮肌瘤對卵巢功能的影響[J/CD].中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)雜志：電子版,2012,8(4):392-394.

[36] 劉曉芳,何佳,何敏,等.高強度聚焦超聲與子宮切除術(shù)治療子宮肌瘤對絕經(jīng)前女性卵巢功能影響對比研究[J].重慶醫(yī)學(xué),2013,42(29):3552-3554.

[37] Robinson RS.The critical importance of ovarian angiogenesis[J].Reprod Fertil Dev,2013,25(2):3-5.

[38] 鄧鳳蓮,鄒建中,孫立群,等.彩色多普勒超聲評價子宮肌瘤高強度聚焦超聲治療前后卵巢動脈血流動力學(xué)改變[J].臨床超聲醫(yī)學(xué)雜志,2009,11(4):246-248.

[39] Wang X,Qin J,Wang L,etal.Effect of high-intensity focused ultrasound on sexual function in the treatment of uterine fibroids:comparison to conventional myomectomy[J].Arch Gynecol Obstet,2013, 288(4):851-858.

[40] 李婭,歐娟娟,旦慧文.高強度聚焦超聲治療子宮肌瘤后妊娠7例分析[J].中國誤診學(xué)雜志,2005,5(3):538.

[41] Rabinovici J,David M,Fukunishi H,etal.Pregnancy outcome after magnetic resonance-guided focused ultrasound surgery (MRgFUS) for conservative treatment of uterine fibroids[J].Fertil Steril, 2010,93(1):199-209.

[42] Qin J,Chen JY,Zhao WP,etal.Outcome of unintended pregnancy after ultrasound-guided high-intensity focused ultrasound ablation of uterine fibroids[J].Int J Gynaecol Obstet, 2012,117(3):273-277.