何宇 范瑋 張軍軍

miR-183/96/182在眼科學(xué)的研究進展

何宇 范瑋 張軍軍

microRNA；視網(wǎng)膜；光感受器；靶基因

miR-183/96/182 簇(miR-183/96/182 cluter，miR-183C)是一組在視網(wǎng)膜中高度表達的感覺器官特異性microRNA。近年來發(fā)現(xiàn)miR-183C在視網(wǎng)膜發(fā)育、分化和光感受器功能活動中發(fā)揮作用，并與眼部炎癥、腫瘤、視網(wǎng)膜色素變性等疾病存在密切的聯(lián)系。本文將對miR-183C在眼科學(xué)的研究進展，包括其在眼部組織的分布特點，以及對眼部組織的發(fā)育、生理和某些眼部疾病的基因調(diào)控等進行綜述。

[眼科新進展，2014，34(6)：589-593]

microRNA(miRNA)是一種存在于多細胞生物中18～24個核苷酸長度的非編碼單鏈小分子RNA[1-2]。miRNA通過在轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)一些信號分子來實現(xiàn)對細胞凋亡、增殖、分化、發(fā)育和新陳代謝的調(diào)節(jié)[3]。迄今已有大約1500種人類miRNA被報道[4]，該數(shù)字還在逐漸遞增。大量研究表明[5-8]，miRNA在多種生物學(xué)程序包括組織分化和發(fā)育、癌癥生物學(xué)以及其他的病理條件中扮演重要的角色。它在血清及細胞外體液中有穩(wěn)定濃度的表達[9]，而在多種疾病的血清及體液中則發(fā)生了表達的改變[10]，這使得miRNA成為一種有價值的臨床生物學(xué)標記。

自從2003年Lagos-Quintana等[11]首次從成年鼠眼中分離出7種miRNA以來，miRNA在眼部的角色逐漸被認識。到目前已有超過250種miRNA被報道表達于視網(wǎng)膜中，其中至少有78種miRNA優(yōu)先或特異性地表達于視網(wǎng)膜，有21種很可能是視網(wǎng)膜所特有的[12-14]。它們通過基因調(diào)節(jié)對視網(wǎng)膜發(fā)育、功能和疾病產(chǎn)生影響[15]。Ryan等[16]檢測出高度表達于視網(wǎng)膜中的miRNA有miR-181a、-182、-183、-204、-125b、-26a以及-124a。在這些高度表達于視網(wǎng)膜中的miRNA中，有一個多順反子、感覺器官特異性的miRNA簇群，即miR-183/96/182 簇(miR-183/96/182 cluter，miR-183C)。除視網(wǎng)膜外，miR-183C還特異性地表達于內(nèi)耳、嗅上皮、味蕾和背根神經(jīng)節(jié)，它位于小鼠的6qA3染色體，相當于人類第7q32.2號染色體[15-17]。該組miRNA具有相似的結(jié)構(gòu)序列、表達模式、靶基因以及基因位點。它們在系統(tǒng)進化中高度保守，在發(fā)育期視網(wǎng)膜中也具有相似的表達模式。應(yīng)用實時定量反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(quantitative real-time polymerase chain reaction，qRT-PCR)對小鼠胚胎期視杯及出生后視網(wǎng)膜的miRNA進行研究發(fā)現(xiàn)：miR-183C的表達量在出生后1 d至成年期顯著增加30～350倍，并在成年期達到高峰，說明這一家族成員可能在視網(wǎng)膜祖細胞終末分化和成熟視網(wǎng)膜表型及功能的維持中扮演重要的角色[15]。

1 miR-183C在眼部的表達分布

關(guān)于miR-183C在眼部的表達各家報道不同，如Ryan等[16]對出生后7 d及21 d小鼠的視網(wǎng)膜進行原位雜交分析顯示，miR-182的表達分布于除視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)層以外的視網(wǎng)膜各層，而miR-183的表達主要定位于外核層及外界膜，在角膜內(nèi)皮和晶狀體板層尚有強烈表達。Jin等[18]研究表明：miR-182在胚胎14.5 d、16.5 d以及出生后3 d小鼠眼部的表達均貫穿視網(wǎng)膜內(nèi)層，尤其在視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞(retinal ganglion cells，RGCs)層有強烈的表達。除此之外，大部分研究結(jié)果支持miR-183C在光感受器為主的視網(wǎng)膜細胞中的表達[13-14，19]。如Krol等[19]的研究揭示miR-182在視網(wǎng)膜光感受器細胞中表達最為豐富，在內(nèi)核層有較弱的表達，而在RGCs層沒有表達。Xu等[14]將miR-183C定位于視網(wǎng)膜光感受器細胞、雙極細胞和無長突細胞。miR-182在胚胎10.5 d、14.5 d和出生時的小鼠眼中均沒有表達，而在出生后8 d和成年鼠視網(wǎng)膜光感受器細胞中則有強烈而特異性的表達，在內(nèi)核層和外叢狀層之間也有較弱的表達[13]。為進一步明確miR-182確切的細胞定位，結(jié)合熒光原位雜交和免疫熒光技術(shù)證實：miR-182除強烈表達于由視紫紅質(zhì)標記的光感受器細胞外節(jié)，在光感受器細胞延伸至雙極細胞的突觸中也有一定的表達，而并不表達于PKCα標記的雙極細胞中[14]。此外，miR-183C在視桿細胞完全退化的RD1鼠視網(wǎng)膜中的表達較正常鼠降低數(shù)倍，說明miR-183C并非光感受器細胞所獨有，但卻在光感受器細胞中表達豐富[20]。miR-183C在視網(wǎng)膜的表達還具有晝夜變化節(jié)律，其中miR-96和miR-182在24 h中表達高峰和低谷期均分別在ZT13(Zeitgeber time 13)和ZT5，二者通過調(diào)節(jié)腺苷酸環(huán)化酶Ⅵ(adenylyl cyclase Ⅵ，ADCY6)的表達來進行晝夜節(jié)律的調(diào)控[14]。

2 miR-183C與視網(wǎng)膜的發(fā)育和生理機能

視網(wǎng)膜是由三級神經(jīng)元組成的復(fù)雜神經(jīng)結(jié)構(gòu)，視覺信號被光感受器細胞接收后通過雙極細胞傳向RGCs，并與高級大腦中樞相交通。由于miRNA在神經(jīng)元中的新陳代謝比在其他大部分細胞類型中都要高，并與神經(jīng)元的活性有關(guān)，因此對神經(jīng)視網(wǎng)膜的發(fā)育和生理機能也起著重要的作用。條件性敲除前體miRNA 的加工酶Dicer 誘導(dǎo)胚胎發(fā)生期視網(wǎng)膜祖細胞的大量死亡，導(dǎo)致小眼球和出生后大部分視網(wǎng)膜細胞的消失[21]，從而揭示了miRNA在視網(wǎng)膜發(fā)育中的重要性。從視網(wǎng)膜中去除Dicer酶而充分滅活miRNA導(dǎo)致視網(wǎng)膜廣泛而進行性的結(jié)構(gòu)和功能異常，并進展為廣泛的視網(wǎng)膜細胞的破壞和退變，伴隨明暗ERG的降低；利用Northern blot分析發(fā)現(xiàn)：視網(wǎng)膜內(nèi)Dicer酶滅活導(dǎo)致了一些視網(wǎng)膜特異性miRNA的減少，如與野生鼠相比，miR-96的數(shù)量在出生1個月時無明顯變化，3個月時則減少70%，2 a時減少63%[22]。通過靶點預(yù)測分析，miR-183C靶向諸多位于感覺器官發(fā)育和功能中具有重要作用的基因，包括小眼相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子(microphthalmia-associated transcription factor，MITF)、Hes1、myosin1C、LMO3、TFCP2L3等[14]。其中MITF是RPE細胞獲得并維持其特性所必需的，小鼠MITF突變導(dǎo)致RPE終末分化及RPE前體向神經(jīng)視網(wǎng)膜細胞分化轉(zhuǎn)移的失敗，產(chǎn)生小眼球畸形，而MITF正是miR-96和miR-182所共有的靶點[14]。有學(xué)者認為miRNA是視網(wǎng)膜終末分化、成熟和建立正常功能所必需的[23]。而Jin 等[18]研究發(fā)現(xiàn)miR-182基因敲除鼠在出生后12周和16周均未出現(xiàn)視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的明顯異常，也沒有出現(xiàn)靶基因表達的波動以及顯著的轉(zhuǎn)錄和表型的改變，這似乎表明miR-182在小鼠胚胎至成年期并未影響視網(wǎng)膜的正常發(fā)育和分化，但是該實驗并未從功能學(xué)角度進行驗證，也未對出生更久的小鼠視網(wǎng)膜形態(tài)進行觀察，不能排除視網(wǎng)膜功能缺陷已經(jīng)存在，或有可能隨時間的推移而逐漸發(fā)生。Lumayag等[24]發(fā)現(xiàn)miR-182/183/96失活的miR-183C(GT/GT)鼠表現(xiàn)出早期發(fā)生的進行性光感受器細胞突觸缺陷和視網(wǎng)膜退變，從而導(dǎo)致明、暗適應(yīng)ERG的進行性減退，伴隨b波振幅下降；除此之外，miR-183C的失活導(dǎo)致視網(wǎng)膜中大量與突觸發(fā)生、突觸傳遞、光感受器形態(tài)形成有關(guān)的基因出現(xiàn)表達的改變，說明miR-183C在出生后光感受器的功能分化和突觸連通性上扮演重要的角色。miR-183C與光感受器功能活動密切相關(guān)，它在光感受器細胞中靶向電壓依賴性谷氨酸受體(solute carrier family 1 member 1，SLC1A1)，SLC1A1在不同的光適應(yīng)狀態(tài)下調(diào)節(jié)突觸功能。而miR-183C在小鼠視網(wǎng)膜暗適應(yīng)時表達下調(diào)，明適應(yīng)時表達上調(diào)，其結(jié)果引起SLC1A1在夜間表達增加，有利于清除在夜間增多的突觸間隙的谷氨酸，這種可逆性的活動不依賴晝夜節(jié)律[19]。

3 miR-183C與眼部疾病

3.1視網(wǎng)膜光損傷選擇性滅活視網(wǎng)膜中miR-183C的轉(zhuǎn)基因鼠暴露于10 000 Lx的光照下30 min后，表現(xiàn)出了嚴重的視網(wǎng)膜變性，組織學(xué)研究顯示視網(wǎng)膜外核層厚度明顯變薄，而野生鼠的視錐及視桿細胞在光照后30 min并未受到影響[25]。Zhu等[25]確定了Arrdc3、Neurod4、Caspase-2 為miR-183C的下游靶點。進一步研究發(fā)現(xiàn)光照后引起miR-183C和Caspase-2表達的增加，與野生鼠相比，miR-183C滅活的轉(zhuǎn)基因鼠視網(wǎng)膜Caspase-2 在光照后增加更為顯著，抑制Caspase-2可部分挽救由光誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜退變，從而揭示了miR-183C在急性光損傷性視網(wǎng)膜退變中可通過抑制凋亡途徑減少光感受器細胞的凋亡[25]。

3.2視網(wǎng)膜色素變性與視紫紅質(zhì)(rhodopsin，RHO)突變相關(guān)的視網(wǎng)膜色素變性(retinitis pigmentosa，RP)是最常見的遺傳性視網(wǎng)膜變性，它以光感受器細胞進行性死亡和視力障礙為特點。Loscher等[26]構(gòu)建了小鼠RP模型RHO P374S，分析顯示miR-183、miR-96在RHO P374S突變鼠視網(wǎng)膜中的表達水平較野生鼠明顯降低。進一步研究發(fā)現(xiàn)miR-183C在由RHO和RDS/peripherin 突變誘導(dǎo)的小鼠RP模型的視網(wǎng)膜中下調(diào)14.1%～53.2%，提示miR-183C參與了RP的病理過程；而miR-1、-133和-142 則上調(diào)186.1%～538.5%[27]。靶向預(yù)測和離體功能學(xué)研究顯示MITF是miR-182和miR-96直接的靶點，前者是RPE細胞建立和維持所必須的轉(zhuǎn)錄因子[15]，提示miR-183C可能通過基因調(diào)控在RP的病因和發(fā)病過程中扮演重要角色。

3.3眼部腫瘤miR-183C在某些類型的腫瘤組織或細胞中表達明顯上調(diào)，提示了它潛在的致瘤特性，因而被認為是一種可用于診斷和判斷癌癥預(yù)后極具潛力的生物學(xué)標記[28-29]。而它對于不同腫瘤細胞的生長、遷移和凋亡卻表現(xiàn)出不同的調(diào)節(jié)作用[30-36]。

miR-182是P53依賴性miRNA，它在葡萄膜黑色素瘤(uveal melanomas，UM)中的表達依賴于P53的誘導(dǎo)。將miR-182臨時轉(zhuǎn)染至UM細胞中導(dǎo)致瘤細胞的生長、遷移和侵襲力顯著下降，被miR-182轉(zhuǎn)染的UM細胞顯示出細胞周期G1的停滯以及凋亡活動增加[37]。Yan等[37]運用生物信息學(xué)技術(shù)確定了miR-182三個靶點：MITF、BCL2和cyclin D2，并通過Western-blot分析發(fā)現(xiàn)這些靶蛋白在被轉(zhuǎn)染細胞中表達量減少，而致癌基因c-Met以及其下游的細胞內(nèi)信號通路Akt和ERK1/2受到miR-182調(diào)控下調(diào)。此外，miR-182在UM組織樣本中表達減少，其過度表達抑制活體內(nèi)UM細胞的生長，進而證實miR-182是UM有效的抑制劑[37]。

在視網(wǎng)膜母細胞瘤(retinoblastoma，RB)的研究中，Lau等[38]應(yīng)用RT-PCR對RB的細胞株、組織微切片以及妊娠12周胚胎視網(wǎng)膜的miRNA表達進行研究，在被檢測的157個miRNA中有5個在RB瘤組織及細胞株中出現(xiàn)異常上調(diào)，與其他腫瘤細胞株相比，hsa-miR-183 和hsa-miR-181在RB的視網(wǎng)膜組織中出現(xiàn)特異性上調(diào)。然而尚無進一步的研究確定miR-183在RB發(fā)生中的確切作用機制及其基因靶點。

3.4眼部炎癥

3.4.1交感性眼炎miRNA通過擔任轉(zhuǎn)錄過程的內(nèi)源性抑制劑在免疫系統(tǒng)中調(diào)節(jié)基因表達。Kaneko等[39]對人眼交感性眼炎(sympathetic ophthalmia，SO)樣本的miRNA進行人類全基因組PCR陣列分析發(fā)現(xiàn)有27種miRNA顯著下調(diào)，這些下調(diào)的miRNA可能成為炎癥信號的觸發(fā)器，導(dǎo)致促炎癥反應(yīng)細胞活素的過度表達，最終產(chǎn)生由線粒體氧化損傷所介導(dǎo)的光感受器凋亡。這種假說解釋了SO在未發(fā)生明顯的視網(wǎng)膜損傷及炎性細胞浸潤時同樣可產(chǎn)生視力喪失的原因。在27種miRNA中有4種(hsa-miR-1、hsa-let-7e、hsa-miR-9和hsa-miR-182)被發(fā)現(xiàn)與炎癥信號途徑相關(guān)，并成為SO發(fā)病機理的重要特征之一[39]，其中miR-182在SO眼部的表達下調(diào)45.19倍[39]。Kaneko等[39]利用qRT-PCR和免疫組織化學(xué)染色確定了這些miRNA的靶基因，其中叉頭框轉(zhuǎn)錄因子被確認為hsa-miR-182的重要靶點，它與線粒體凋亡途徑中增加的Fas/Fasl系統(tǒng)的表達有關(guān)。

3.4.2自身免疫性葡萄膜炎miR-182在實驗性自身免疫性葡萄膜炎(experimental autoimmune uveoretinitis，EAU)誘導(dǎo)后14 d開始明顯下調(diào)，并一直持續(xù)到28 d，其動態(tài)變化與白細胞介素-17(interleukin-17，IL-17)的增加相平行，而視網(wǎng)膜組織學(xué)結(jié)構(gòu)的破壞也在EAU誘導(dǎo)后14 d逐漸出現(xiàn)。IL-17產(chǎn)生的Th17細胞在自身免疫性疾病和EAU的發(fā)病中扮演重要角色。通過TargetScan預(yù)測，IL-17A可能是miR-182的靶基因之一，因此miR-182的下調(diào)與IL-17A的上調(diào)存在潛在的關(guān)聯(lián)。與此同時，miR-96和miR-183在EAU模型的視網(wǎng)膜中也顯著下調(diào)，說明miR-182及其家族成員可能影響了IL-17在視網(wǎng)膜中的表達，從而調(diào)節(jié)EAU的發(fā)展，并與視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的破壞相關(guān)聯(lián)[40]。

3.5糖尿病視網(wǎng)膜病變Wu等[41]采用miRNA芯片檢測糖尿病大鼠視網(wǎng)膜miRNA的表達差異譜，結(jié)果顯示：和正常對照組相比，糖尿病造模后10周的大鼠視網(wǎng)膜中共有168種miRNA的表達出現(xiàn)明顯變化，篩選其中37種miRNA進行qRT-PCR分析發(fā)現(xiàn)，包括miR-182、-96、-183在內(nèi)的11種miRNA出現(xiàn)顯著上調(diào)，而miR-10b、miR-10a、miR-219-2-3p等6種miRNA則顯著下調(diào)。經(jīng)qRT-PCR檢測發(fā)現(xiàn)，大部分表達上調(diào)的miRNA在視網(wǎng)膜中的表達量隨糖尿病視網(wǎng)膜病變病程發(fā)展逐漸上升；而表達下調(diào)的miRNA的表達量亦隨病程的發(fā)展逐漸下降。這些表達差異的miRNA可能有眾多靶向與糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的基因，在糖尿病視網(wǎng)膜病變病程中起到重要的調(diào)節(jié)作用，因而對視網(wǎng)膜miR-183C在內(nèi)的miRNA表達水平的調(diào)控也將可能成為糖尿病視網(wǎng)膜病變一種有潛力的治療策略。

3.6青光眼目前尚未確定miR-183C與青光眼的發(fā)生和病理過程是否存在明確關(guān)系。但Li等[42]發(fā)現(xiàn)miR-182、-183的上調(diào)與壓力誘導(dǎo)的小梁網(wǎng)細胞的早衰有關(guān)。視黃酸受體γ(retinoic acid receptor gamma，RARG)被確定為miR-182的靶點之一，該蛋白在小梁網(wǎng)細胞早衰的過程中明顯下調(diào)。說明miR-182通過調(diào)節(jié)RARG等靶基因的表達引起衰老小梁網(wǎng)細胞表型的改變。

此外，盡管目前還沒有關(guān)于miR-183C在眼部缺血性疾病方面的研究。但是現(xiàn)有的研究結(jié)果已表明：阻滯miR-183C可增強體外培養(yǎng)的細胞對氧/葡萄糖剝奪的耐受性，減少細胞死亡[43-44]，提示miR-183C 在缺血性眼病方面存在潛在的研究價值。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，作為在眼部表達量最大的miRNA家族之一，miR-183C在視網(wǎng)膜的發(fā)育、生理以及腫瘤、炎癥、退行性病變的病理過程中扮演著重要的角色，然而對于其在這些疾病病理中確切的分子調(diào)節(jié)機制，目前我們還缺乏清晰的認識。由于miR-183C在光感受器細胞特殊的表達定位以及其對后者存活所潛在的促進作用，使其對于某些以光感受器細胞死亡為共同特點的眼病具有特定的研究價值，如RP、年齡相關(guān)性黃斑變性、Stargardt病等。此外，作為一種重要的腫瘤生物學(xué)的標記，miR-183C在不同眼部腫瘤病理過程中的基因調(diào)控機制還有待于進一步探索。基于miRNA的基因治療方法可在同一路徑靶向多種下游基因，從而大大地增強了基因治療的效果，具有良好的前景。目前，利用人工合成的miRNA Mimics、競爭性抑制miRNA的反義寡核苷酸以及miRNA編碼的轉(zhuǎn)基因等方式增強或抑制miRNA的活性已被成功地用于某些眼病的治療研究中，我們期待miR-183C在眼科疾病的診斷、預(yù)防和基因治療方面產(chǎn)生新的突破。

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date：Jun 17，2013

Research progress on miR-183/96/182 in ophthalmology

HE Yu，F(xiàn)AN Wei，ZHANG Jun-Jun

microRNA;retina;photoreceptors;target gene

MiR-183/96/182(miR-183C)is a group of sensory organ-specific microRNA，which is highly expressed in the retina.Recent studies have indicated that miR-183C plays roles in retinal development，differentiation，and functions of photoreceptor.In addition，miR-183C is closely related in ocular inflammation，tumors and retinitis pigmentosa.This article reviews the major research advances about miR-183C in ophthalmology，including its expression characteristics in eye tissues，and gene regulation of miR-183C in the ocular development，physiology and pathology.

何宇，女，1978年11月出生，主治醫(yī)師，在讀博士。研究方向：眼底病。聯(lián)系電話：15308089397;E-mail：306244843@qq.com

AboutHEYu:Female，born in November，1978.Doctor degree.Tel:15308089397;E-mail：306244843@qq.com

2013-06-17

610041 四川省成都市，四川大學(xué)華西醫(yī)院西藏成辦分院眼科(何宇)；610041 四川省成都市，四川大學(xué)華西眼科中心(范瑋，張軍軍)

范瑋，E-mail：fanwei55@yahoo.com

何宇，范瑋，張軍軍.miR-183/96/182在眼科學(xué)的研究進展[J].眼科新進展，2014，34(6)：589-593.

10.13389/j.cnki.rao.2014.0163

【文獻綜述】

修回日期：2013-09-12

本文編輯：付中靜

Accepteddate:Sep 12，2013

From theDepartmentofOphthamology，TibetBranchofWesternChinaHospitalofSichuanUniversity(HE Yu)，Chengdu610041，SichuanProvince，China;DepartmentofOphthamology，WesternChinaHospitalofSichuanUniversity(FAN Wei，ZHANG Jun-Jun)，Chengdu610041，SichuanProvince，China

Responsibleauthor:FAN Wei，E-mail:fanwei55@yahoo.com

[RecAdvOphthalmol，2014，34(6):589-593]