王 平(綜述)，葉山東(審校)

(1.安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院風(fēng)濕科,合肥 230061； 2.安徽省立醫(yī)院內(nèi)分泌科,合肥 230001)

糖尿病腎臟病變是糖尿病患者的一個(gè)重要并發(fā)癥，其中最具特征性的是糖尿病腎小球硬化癥，即所謂的糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)，是糖尿病患者最重要的微血管慢性并發(fā)癥之一，臨床醫(yī)師對(duì)DN早期病變的認(rèn)識(shí)，并采取有效的干預(yù)措施可延緩DN的發(fā)生、發(fā)展，改善其預(yù)后。2009年美國(guó)腎臟病基金會(huì)公布的指南指出，蛋白尿(微量或大量蛋白尿)是慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)重要的臨床表現(xiàn)之一[1]。目前臨床上檢測(cè)DN主要通過(guò)測(cè)定尿清蛋白排泄率(urinary albumin excretion rates，UAER)對(duì)DN進(jìn)行分期,但近年來(lái)國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究表明單一尿清蛋白檢測(cè)并不能全面地反映糖尿病患者腎臟受損情況，聯(lián)合腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate,GFR)的測(cè)定可更早期發(fā)現(xiàn)相當(dāng)一部分糖尿病患者腎功能雖已明顯下降但尿蛋白測(cè)定卻仍為陰性或UAER處于正?；騼H輕度增高，同時(shí)也可了解DN不同階段的腎功能情況[2]。因此，臨床上尤其是對(duì)糖尿病患者進(jìn)行有效準(zhǔn)確的GFR測(cè)定是非常有意義的。

1 GFR測(cè)定及其方法

1.1GFR測(cè)定的金標(biāo)準(zhǔn) 腎小球的主要功能是濾過(guò)作用，反映其功能的主要指標(biāo)是GFR,GFR是指單位時(shí)間內(nèi)從腎臟排出某一物質(zhì)的總量與當(dāng)時(shí)血漿中這一物質(zhì)的濃度之比。菊粉為從植物根莖提取的不帶電荷的果糖聚合物，相對(duì)分子質(zhì)量為5200，是人體并不存在的物質(zhì)，菊粉注入血管后不被分解代謝而完全從腎小球?yàn)V過(guò)，通過(guò)腎小管時(shí)既不被重吸收也不分泌，符合GFR測(cè)定要求，故菊粉清除率目前仍為評(píng)價(jià)GFR的金標(biāo)準(zhǔn)，但其測(cè)定過(guò)程繁瑣，作為臨床常規(guī)測(cè)定方法不能被推廣，故本方法主要用于實(shí)驗(yàn)研究。近年較多應(yīng)用放射性核素標(biāo)記的顯象劑測(cè)定GFR，如放射性99锝二乙烯三胺五乙酸(technetium-99m 2B triamine pentaacetic acid，99Tcm-DTPA),放射性51鉻乙二胺四乙酸(chromium-51,Etuhylenediaminetetra acetic acid,51Cr-EDTA)等。99Tcm-DTPA價(jià)格相對(duì)便宜，制備操作均方便，對(duì)患者的輻射劑量亦很低而被廣泛接受使用。依據(jù)2002年《K/DOQI慢性腎臟病臨床實(shí)踐指南》，正確檢驗(yàn)GFR極為重要，以往經(jīng)典的菊粉清除率與目前臨床上作為金標(biāo)準(zhǔn)的放射性核素GFR測(cè)定的相關(guān)性高達(dá)0.97以上[3]。

1.2血肌酐及肌酐清除率評(píng)價(jià)GFR 血肌酐和肌酐清除率(creatinine clearance，Ccr)在臨床常用來(lái)反映腎功能，肌酐是肌肉組織中肌酸和磷酸肌酸分解的產(chǎn)物，與肌肉量呈正比，短期內(nèi)變化很小，肌酐相對(duì)分子質(zhì)量為113，在體內(nèi)不與蛋白結(jié)合，能自由地濾過(guò)腎小球，少量可由近端腎小管排泄，不被重吸收，在外源性肌酐攝入穩(wěn)定的情況下，血肌酐水平和Ccr取決于腎小球?yàn)V過(guò)能力，故可作為評(píng)價(jià)GFR受損和腎功能損害程度的指標(biāo)。但因腎小管可分泌肌酐，其分泌呈飽和形式，主要通過(guò)有機(jī)陰離子途徑，某些藥物，如甲氧芐啶、西米替丁、頭孢西啶等會(huì)阻斷遠(yuǎn)端腎小管對(duì)肌酐的分泌，導(dǎo)致肌酐水平升高，但GFR并沒(méi)有改變，在腎功能不全的情況下可代償性增高，且血肌酐受到性別，年齡，飲食，肌肉容量等多種因素的影響，此外，腎小管可分泌肌酐，致Ccr往往過(guò)高估計(jì)GFR。故在患者因個(gè)體差異，服用藥物或已存在腎功能不全等情況時(shí)血肌酐水平和Ccr不能真實(shí)地反映腎功能情況；另外，血肌酐水平不能準(zhǔn)確地反映腎臟損害的早期變化(腎小球高濾過(guò)或GFR的早期下降)。Ccr較肌酐反映GFR準(zhǔn)確，但操作過(guò)程較復(fù)雜，常導(dǎo)致結(jié)果誤差。

1.3根據(jù)血肌酐推算GFR 由于血肌酐和Ccr評(píng)價(jià)GFR的局限性以及測(cè)定相對(duì)較復(fù)雜，獲得結(jié)果的時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)，美國(guó)CKD預(yù)后指南及美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)糖尿病指南建議臨床中可應(yīng)用預(yù)測(cè)方程推算GFR,即eGFR，并推薦成人使用MDRD和CG方程[4]。MDRD方程有7種形式，其中方程7因僅包含血液學(xué)參數(shù)和人口特征參數(shù)，形式較為簡(jiǎn)單，結(jié)果相對(duì)準(zhǔn)確如今被廣泛應(yīng)用于臨床。CG方程[5]：eGFR [mL/(min·1.73 m2)]=[(140-年齡)×體質(zhì)量(kg)×0.85(女性)]/[72×血肌酐(μmol/L)×體表面(m2)] ；MDRD-7方程:eGFR [mL/(min·1.73 m2)]=170×血肌酐(μmol/L)-0.999×年齡(歲)-0.176×血清尿素氮(mmol/L)-0.170×血清白蛋白(g/L)0.318×0.762(女性)。1999年該方程又被進(jìn)行簡(jiǎn)化，得到簡(jiǎn)化的MDRD方程[6]：186×血肌酐(μmol/L)-1.154×年齡-0.203×0.742(女性)。考慮到eGFR的數(shù)據(jù)主要來(lái)源于西方人群，且研究表明影響其結(jié)果準(zhǔn)確性的主要為種族因素，故2006年全國(guó)eGFR課題協(xié)作組采用MDRD方程對(duì)我國(guó)CKD患者進(jìn)行了評(píng)估，并對(duì)該方程予以改良后使之更適用于中國(guó)人群，改良后的MDRD方程為：eGFR[mL/(min·1.73 m2)]=175×血肌酐(μmol/L)-1.234×年齡(歲)-0.179×0.79(女性)[7]。

1.4血漿放射性核素方法測(cè)量GFR 早在20世紀(jì)五六十年代，國(guó)內(nèi)外即開始應(yīng)用放射性核素功能測(cè)定計(jì)算GFR或進(jìn)行核素腎動(dòng)態(tài)顯像的同時(shí)定量分析GFR以及其他參數(shù),目前已成為臨床常用的方法。早期使用放射性核素方法測(cè)量和計(jì)算GFR，最典型的方法是使用131I標(biāo)記的鄰碘馬尿酸(131I-OIH)(碘131標(biāo)記的鄰碘馬尿酸，iodine-131 O iodine hippuric)或其他一些放射性示蹤劑經(jīng)脈注射至體內(nèi)，然后根據(jù)即刻在雙腎位置體外放射性計(jì)數(shù)獲得時(shí)間與放射性變化曲線(腎圖)推算雙腎GFR，另一種方法是給患者注射51Cr-EDTA，然后連續(xù)靜脈采血測(cè)量血漿放射性計(jì)算的變化并依此推算GFR。從20世紀(jì)80年代開始，由于伽馬相機(jī)和單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)化斷層顯像的廣泛應(yīng)用，99Tcm-DTPA或其他類似的腎小球?yàn)V過(guò)型放射性藥物進(jìn)行腎動(dòng)態(tài)顯像被臨床用于估算GFR值。但核素顯像測(cè)量GFR也受多種因素的影響，包括測(cè)量放射性劑量的準(zhǔn)確性，“彈丸”注射技術(shù)，患者的體形變異和腎臟位置差異，腎臟疾病嚴(yán)重程度和腎外因素干擾，計(jì)算機(jī)處理方法和操作技能等因素的影響，因此計(jì)算GFR存在不確定性，目前很多研究采用新的放射性藥物或改進(jìn)測(cè)量的計(jì)算方法，以提高GFR測(cè)量的準(zhǔn)確性[8]。新的影像學(xué)研究采用核磁動(dòng)態(tài)造影方法計(jì)算GFR，新的研究結(jié)果提示該方法有較高的準(zhǔn)確性及臨床應(yīng)用前景[9]。

1.5血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑C評(píng)估GFR 血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑C(cystatin C)為一種非糖基化的堿性蛋白質(zhì)，相對(duì)分子質(zhì)量為13 359，屬半胱氨酸蛋白酶抑制cystain超家屬，機(jī)體內(nèi)幾乎所有的有核細(xì)胞均能產(chǎn)生cystain C，且細(xì)胞cystain C的產(chǎn)生率多處在相對(duì)恒定狀態(tài)。cystain C完全由腎小球自由濾過(guò)而排出體外，并在腎小管幾乎完全被重吸收和降解，不再重新回到血液中且不由腎小管分泌，亦不受性別、肌肉容量、炎癥反應(yīng)等多種因素干擾，檢測(cè)過(guò)程方便、簡(jiǎn)潔。近年來(lái)一些研究證實(shí)，cystatin C是一項(xiàng)比血肌酐和CCr更準(zhǔn)確、更靈敏的評(píng)估腎臟病患者GFR的血清標(biāo)志物[10]。吳紅花等[11]對(duì)80例2型糖尿病患者測(cè)定cystatin C，其敏感性及特異性均高于肌酐和Ccr。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血清cystatin水平可比較靈敏地反映GFR的變化。

2 糖尿病GFR測(cè)定的影響因素

GFR測(cè)定是目前臨床上反映DN不同階段腎功能狀態(tài)的特異指標(biāo)，對(duì)了解疾病程度和指導(dǎo)治療有重要價(jià)值，但臨床在分析個(gè)體GFR時(shí)，因注意考慮其影響因素。

2.1年齡 GFR下降速度受多種因素影響，且個(gè)體差異性較大，年齡增長(zhǎng)是導(dǎo)致GFR下降的主要因素之一，正常人在40～50歲后，GFR即以每年1 mL/min的速率呈線性下降，而在糖尿病人群中，40歲后GFR每年的下降速度則為1.2～1.8 mL/min。國(guó)外有研究表明，70歲以后GFR以每年1.05 mL/(min·1.73 m2)的速率下降，且與年齡顯著相關(guān)[12]。腎功能增齡性減退在老年人腎功能評(píng)估中有重要意義。

2.2血糖 高血糖是DN發(fā)生的根本原因，高血糖狀態(tài)下GFR增高，尤其在糖尿病的早期階段，但長(zhǎng)期腎小球高濾過(guò)可影響腎小球功能，導(dǎo)致DN的發(fā)生。1型糖尿病患者早期階段腎小球呈超濾過(guò)狀態(tài)與高血糖有關(guān)，強(qiáng)化血糖控制可緩解其高濾過(guò)[13]；2型糖尿病可能也是如此。糖化血紅蛋白可作為血糖控制的金標(biāo)準(zhǔn)，Rigallau等[14]對(duì)193例糖尿病患者進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn)，GFR與糖化學(xué)紅蛋白有相互關(guān)系。初診糖尿病患者經(jīng)過(guò)治療血糖得到控制后，糖化血紅蛋白的下降伴隨著GFR的顯著降低。早期的高血糖可升高GFR，長(zhǎng)期的血糖增高可促進(jìn)DN發(fā)生和發(fā)展并伴GFR下降[15]。

2.3尿白蛋白 測(cè)量UAER是篩查糖尿病合并慢性腎臟疾病患者的基石，但近年越來(lái)越來(lái)越多的臨床研究發(fā)現(xiàn)，一些糖尿病患者GFR已呈中重度降低時(shí)[GFR<60 mL/(min·1.73 m2)]其UAER和血清肌酐卻仍可處于正常范圍，臨床上若僅以UAER作為篩查指標(biāo)，尤其在老年患者中，將有相當(dāng)一部分CKD患者被遺漏[16]。微量白蛋白是腎小球?yàn)V過(guò)膜損傷后尿液中最早出現(xiàn)的蛋白質(zhì)，在糖尿病患者中，尿白蛋白量是病情惡化的危險(xiǎn)因子，隨著尿白蛋白水平的增加，患者的存活率下降，微量白蛋白尿是DN早期的臨床證據(jù)，而尿肌酐排泄在正常情況下或腎輕度受損時(shí)的排出量基本恒定，采用尿白蛋白/尿肌酐避免了單獨(dú)觀察某一單獨(dú)指標(biāo)的片面性，與24 h UAER有很好的相關(guān)性[17]。國(guó)際糖尿病聯(lián)盟認(rèn)為隨機(jī)尿白蛋白/尿肌酐檢測(cè)可作為早期DN的篩查指標(biāo)，但臨床對(duì)那些GFR已明顯降低而尿白蛋白/尿肌酐仍正?；蜉p度增高者，應(yīng)仔細(xì)分析其GFR降低的原因。

2.4糖尿病病程 2型糖尿病可發(fā)生在任何年齡，多數(shù)起病隱匿，一些患者診斷時(shí)可有5～10年的病程并伴有早期或明顯的微血管病變，其早期的腎小球高濾過(guò)常不明顯，甚至降低，因此對(duì)2型糖尿病患者初診時(shí)就應(yīng)同時(shí)檢測(cè)尿白蛋白排泄和腎功能狀態(tài)，其GFR可增高、正?；蚪档蚚18]；1型糖尿病患者起病多比較快，病程短，疾病早期多呈高濾過(guò)狀態(tài)，其GFR較正常增高10%～40%。

2.5蛋白質(zhì)攝入 臨床研究報(bào)道，給健康人群蛋白質(zhì)攝入和輸注氨基酸后，腎血流量增加，腎小球毛細(xì)血管靜水壓升高，GFR上升30%～40%。糖尿病早期(不論1型或2型糖尿病)常存在腎小球高濾過(guò)，尤其在血糖控制不佳時(shí)，高蛋白攝入可能進(jìn)一步加重腎小球高濾過(guò)，尤其是含纈氨酸的動(dòng)物蛋白，糖尿病患者應(yīng)避免高蛋白攝入[19-20]。

3 結(jié) 語(yǔ)

糖尿病患者中DN的發(fā)病率高，其中1型糖尿病患者發(fā)病率為30%～40%，2型糖尿病患者為15%～20%，因DN引發(fā)的終末期腎衰竭(包括透析和腎移植患者)，發(fā)病高峰期在患糖尿病病程15年左右。糖尿病患者并發(fā)DN的病死率是未并發(fā)腎病者的30倍，如在早期進(jìn)行臨床干預(yù)，可逆轉(zhuǎn)病情，一旦出現(xiàn)臨床DN，治療上則只能延緩而不能阻止其進(jìn)展為終末期腎病，故在患者尚未出現(xiàn)腎損害的臨床癥狀前，早期診斷和動(dòng)態(tài)觀察DN的發(fā)生、發(fā)展具有重要臨床意義。典型的DN病程一般需經(jīng)過(guò)高濾過(guò)期，腎功能正常期和減退期，正確評(píng)定糖尿病患者的腎功能對(duì)于指導(dǎo)臨床用藥及飲食很重要，臨床上給糖尿病患者GFR測(cè)定聯(lián)合尿蛋白檢測(cè)可較全面地反映糖尿病腎臟病變及其嚴(yán)重程度。其中eGFR簡(jiǎn)單方便，核素顯像無(wú)創(chuàng)，且比較準(zhǔn)確，但糖尿病患者在選擇GFR測(cè)定方法及評(píng)價(jià)其結(jié)果時(shí)應(yīng)結(jié)合臨床綜合分析其影響因素，以更好地指導(dǎo)臨床。

[1] Levey AS,Stevens LA,Coresh J.Conceptual model of CKD:applications and implications[J].Am J Kidney Dis,2009,53(Suppl 3):s4-s16.

[2] Macisaac RJ,Jerums G.Diabetic kidney disease with and without albuminuria[J].Curr Opin Nephrol Hypertens,2011,20(3):246-257.

[3] Itoh K,Tsushima S,Tsukamato E,etal.Accuracy of plasma sample methods for determineation of glomerular filtration rate with99mTc-DTPA of plasma sample methods for determination of glomerular filtration rate with99mTc-DTPA[J].Ann Nucl Med,2002,16(1):39-44.

[4] National Kidney Foundation.K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease[J].Am J Kidney Dis,2003,42(4 Suppl 3):s1-s201.

[5] Cockcroft DW,Gault MH.Prediction of creatinine clearance from serum creatinine[J].Nephron,1976,16(1)：31-41.

[6] Levey AS,Bosch JP,Lewis JB,etal.A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine:a new prediction equation.Modification of Diet in Renal Disease Study Group[J].Ann Intern Med,1999,130(6):461-470.

[7] 全國(guó)eGFR課題協(xié)作組.MDRD方程在我國(guó)慢性腎臟疾病患者中的改良和評(píng)估[J].中華腎臟病雜志,2006,22(10):589-595.

[8] Itoh K.Determination of glomerular filtration rate by means of newly developed plastic scintillation counter both with and without dilution procedures[J].J Nucl Med,2001,42(10):1484-1488.

[9] Boss A,Martirosian P,Gehrmann M,etal.Quantitative assessment of glomerular filtration rate with MR gadolinium slope clearance measurements：a phase Ⅰ trial[J].Radiology,2007,242(3)：783-790.

[10] Cherney DZ,Sochett EB,Dekker MG,etal.Ability of cystatin C to detect acute changes in glomerular filtration rate provoked by hyperglycaemia in uncomplicated type 1 diabetes[J].Diabet Med,2010,27(12):1358-1365.

[11] 吳紅花,郭曉慧,高妍,等.光抑素C與血肌酐對(duì)2型糖尿病患者腎小球?yàn)V過(guò)功能評(píng)價(jià)比較[J].中國(guó)綜合臨床,2004,20(1)：31-33.

[12] Fehrman-Ekholm I,SKeppholm L.Renal function in the elderly(>70 years old)measured by means of iohexol clearance,serum creatinine,serum urea and estimated clearace[J].Scand J Urol Nephrol,2004,38(1):73-77.

[13] DCCT/EDIC Research Group,de Boer IH,Sun W,etal.Intensive diabetes therapy and glomerular filtration rate in type 1 diabetes[J].N Engl J Med,2011,365(25):2366-2376.

[14] Rigallau V,Lassur C,Raffaitin C,etal.Glucose control influeces glomerular filtration rate and its prediction in diabetic subject[J].Diabetes Care,2006,29(7):1491-1495.

[15] Allison SJ.Diabetes:intensive glucose control in type 1 diabetes mellitus reduces risk of GFR loss[J].Nat Rev Nephrol,2011,8(1):1.

[16] Middleton RJ,Foley RN,Hegarty J,etal.The unrecognized prevalence of chronic kidney disease in diabetes[J].Nephrol Dial Transplant,2006,21(1):88-92.

[17] Shigihara T,Oikawa Y,Kanazawa Y,etal.Significance of serum CXCL 10/IP-10 level in type 1 diabetes[J].Autoimmune,2006,26(1):66-71.

[18] Pavkov ME,Knowler WC,Lemley KV,etal.Early renal function decline in type 2 diabetes[J].Clin J Am Soc Nephrol,2012,7(1):78-84.

[19] Dussol B,Iovanna C,Raccah D,etal.A randomized trial of low-protein diet in type 1 and in type 2 diabetes mellitus patients with incipient and overt nephropathy[J].J Ren Nutr,2005,15(4):398-406.

[20] Kontessis PA,Bossinakou I,Sarika L,etal.Renal,metabolic,and hormonal responses to proteins of different origin in normotensive,nonproteinuric type Ⅰ diabetic patients[J].Diabetes Care,1995,18(9):1233.