孔 梅(綜述),李曉燕(審校)

(天津市疾病預防控制中心病原生物檢測所,天津 300011)

接種疫苗預防流感是被公認的有效方法[1]。免疫效果研究對了解給藥途徑、疫苗不良反應和其他方面的個體影響均有意義，能為接種者接受最佳預防措施提供理論依據(jù)。流感疫苗的效果可能隨疫苗接種人年齡或其他因素的改變而改變。該文比較了減毒活流感疫苗(live attenuated influenza vaccine，LAIV)和三價滅活肌內注射流感疫苗(trivalent inactivated vaccines，TIV)在兒童和成人中的免疫效果，以助于制訂預防流感最有效的疫苗策略。LAIV通常適用于2～49歲的人群，TIV沒有年齡上限，不同生產廠家的疫苗有不同的年齡下限，部分疫苗可用于6個月的嬰兒[1]。

1 LAIV和TIV在6個月至18歲的兒童中的疫苗效果比較

歐洲和以色列在2002～2003年進行的研究評估了LAIV和TIV對兒童提供的相對保護性[2-3]。Ashkenazi等[2]比較了兩種劑量的LAIV或TIV,隨機對不同國籍的2187例6～71個月的兒童在反復呼吸道感染中的作用，這項研究中呼吸道感染包括普通感冒、急性中耳炎、支氣管炎、細支氣管炎和肺炎；復發(fā)定義為在過去的12個月中被兩次診斷為呼吸道感染，兩種疫苗接種組兒童的選取是相配對的，包括在過去12個月中有呼吸困難或哮喘的發(fā)病史，研究表明，LAIV接種者(24/1050)比TIV(50/1035)接種者減少了53%的細胞培養(yǎng)確診流感病例。對于大于該年齡組的研究結果也是一致的，LAIV接種者能更多地降低流感的發(fā)病率，而且能減輕流感發(fā)病的嚴重程度，可使更多的流感患者不發(fā)熱，不僅如此，LAIV接種者學?；蛲袃核鼻谔鞌?shù)也少于TIV(1.6 d vs 3.1 d)，同時LAIV接種者還能更少地使用抗生素[LAIV(17%) vs TIV(33%)][4]。

Fleming等[3]對不同國籍臨床診斷為哮喘的2229例6～17歲兒童進行了接種單劑量LAIV或TIV免疫效果評估，該評估包括使用高劑量全身性皮質類固醇激素[潑尼松龍≥2 mg/(kg·d)或≥20 mg/d]的兒童，每個研究組中69%的兒童正在進行類固醇治療，43%的兒童有系統(tǒng)類固醇治療史，LAIV接種者(46/1109)比TIV(70/1102)減少35%的流感病例。Belshe等[4]認為，對年齡為6～11歲和12～17歲兒童LAIV比TIV有更好的免疫保護效果。不過，F(xiàn)leming等[3]認為這兩種疫苗接種者在學校的缺勤天數(shù)以及流感導致疾病嚴重程度之間無顯著差異，這與Ashkenazi等[2]的觀點不同。

Belshe等[5]在2004～2005年對不同國籍，隨機選取的8352例6～59個月兒童進行了LAIV和TIV比較的雙盲研究，以前接種過流感疫苗的兒童接種一劑疫苗，原來未接種過的兒童接種兩劑疫苗，確診方法是由疾病預防控制中心對類流感樣病例采樣進行細胞培養(yǎng)分離病毒，類流感樣病例定義為發(fā)熱加上咳嗽、咽痛或流涕、鼻塞癥狀之一者，結果顯示，LAIV比TIV接種者能減少45%與流行株相匹配毒株導致的流感病例(53/3916 vs 93/3936)，減少58%與流行株有變異毒株導致的流感病例(102/3916 vs 245/3936)，與Ashkenazi等[2]的觀點相似。在接種疫苗再患病兒童中LAIV比TIV降低了疾病的嚴重程度，LAIV接種者不發(fā)熱的病例多于TIV(22% vs 12%)[6]。

在美國2003～2004年流感流行季，Piedra等[7]對大量非隨機性的人群進行研究表明，在A/Fujian/411/02(H3N2)變異流感毒株流行期間LATV可預防5～18歲年齡組的人群急性呼吸道疾病的發(fā)生，而TIV沒有該效果，LAIV的有效率約為56%，而且在5～9歲和10～18歲年齡組中無差異，由于該研究是非隨機選取的研究對象，所以對這兩種疫苗效果評估還應考慮本底特性的不同。在LAIV與安慰劑比較的研究也支持這樣的結果，以前未接種疫苗的兒童接種兩次劑量LAIV的平均保護率是77%，而以前接種過疫苗的兒童再次接種單劑量LAIV的平均保護率是87%[8]。TIV與安慰劑對實驗室確診流感有效保護率分別是59%和65%[9-10]。

2 LAIV和TIV在17～49歲人群中的疫苗效果比較

密歇根大學的研究人員在州校園分別于2004～2005年、2005～2006年和2007～2008年流感流行季，對健康的18～49歲人群進行了LAIV 或TIV單劑量使用免疫效果的研究，該項研究對象是隨機選取，加入安慰劑對照組，在2004～2005年流行季期間，主要流行株是有抗原漂移的A/H3N2亞型，采用不同的檢測方法，如細胞培養(yǎng)法、聚合酶鏈反應法或兩種方法同時采用來檢測流感病毒，檢測到的免疫保護效果是LAIV為48%～57%，TIV為74%～77%，差異無統(tǒng)計學意義；2005～2006年流行季安慰劑組流感感染率為1.8%，比2004～2005年的安慰劑發(fā)病率7.8%低，所以檢測到疫苗的效果不十分顯著，根據(jù)檢測方法的不同，LAIV的絕對免疫效果范圍為8%～61%，而TIV是16%～23%，差異無統(tǒng)計學意義；2007～2008年，由于A/H3N2抗原性變異導致流感活動加強，絕對免疫效果LAIV為36%～51%而TIV為68%～73%，通過這三個流感流行季期間進行的試驗表明，TIV比LAIV更有效，其中在2007～2008年差異顯著[11-13]。在這幾個流行季期間沒有關于疫苗接種者患病嚴重程度的研究報道。

自2004年以來，美國軍方每年接種大量LAIV和TIV，LAIV的接種率從2004～2005年的34%增加到2006～2007年的48%[14]。Wang等[14]進行回顧性隊列研究，研究對象為年齡在17～49歲的、不是新兵的現(xiàn)役軍人，分別于2004～2005年、2005～2006年或2006～2007年期間接種過LAIV或TIVA，由醫(yī)師的首次診斷來判斷是否為流感，在每個流感流行期間未接種組流感患病率是最高的，其次為LAIV接種人群，TIV接種人群患病率最低，顯示TIV的免疫保護效果優(yōu)于LAIV。

Eick等[15]隨后在2005～2006年和2006～2007年流感流行季，對同一研究群體進行了新兵和非新兵LAIV、TIV兩種疫苗保護性評估，與Wang等[14]對流感病例的定義是不同的，Eick等[15]是用細胞培養(yǎng)來確診美軍人群中的流感，診斷中不包括其他病原體導致的病例，結果顯示，在各年齡組中非新兵TIV接種者流感發(fā)病率較低。

3 LAIV和TIV在60歲以上成人中的疫苗效果比較

雖然還沒批準在年齡≥50歲的成人中使用LAIV，但仍然有幾項關于這個年齡組的研究結果。研究者在南非對3009例≥60歲的老人進行隨機對照研究，因2002年流行季流感發(fā)病率太低導致LAIV和TIV對自然感染A型流感近似株的研究無有意義的結果，由A型流感近似株引起的確診流感疾病的發(fā)生率在LAIV接種者中為0.8%(12/1494)，TIV為0.5%(8/1488)；同時B型流感變異株引起的確診病例中每個治療組中的發(fā)病率也是近似的(9/1494 vs 5/1488)，但在接種疫苗的患病病例中，LAIV疫苗接種者手足心熱(LAIV 14%；TIV 46%)和發(fā)熱(LAIV 9%；TIV 31%)都較少[16]。

鑒于在老年人中LAIV和TIV的直接比較不能得出明確的結果，所以對安慰劑對照組的數(shù)據(jù)也進行了分析，在年齡≥60歲的研究對象中，進行了兩項流感疫苗的前瞻性、隨機的安慰劑對照組的研究，在這些研究中LAIV和TIV都同樣有效[17-18]。De Villiers等[17]在3242例年齡≥60歲的人群中進行了LAIV與安慰劑比較的研究，結果顯示，對A/H3N2亞型流感保護率是53%，對B型流感沒有效果。

4 LAIV和TIV的安全性

LAIV在所有年齡組中均會增加流涕、鼻塞的發(fā)生率[11-13]；導致年齡<6歲的兒童低熱和食欲減退[2,5]；在成人中導致喉痛、咳嗽和頭痛[12,-13,16]。TIV在所有年齡組中都會導致注射部位的局部反應[11-13]和成人發(fā)熱、肌肉酸痛、眼部-呼吸道綜合征[13,18]。雖然高風險基礎疾病的人群不建議接種LAIV，但還是有這方面的研究數(shù)據(jù)。在6～17歲患哮喘兒童中接種這兩種疫苗15 d后，LAIV接種者呼吸困難癥狀減少19.5%，TIV為23.8%，其他哮喘癥狀無顯著差異[3]。另外，在243例5～17歲接受穩(wěn)定抗反轉錄病毒治療的感染艾滋病毒兒童中未發(fā)現(xiàn)與LAIV和TIV疫苗接種相關的不良事件的發(fā)生[19]。Belshe等[20]研究顯示，在6～23個月接種LAIV兒童中嚴重喘息的發(fā)生率會增加，而對24～59個月兒童無影響。20世紀70年代中期，在美國發(fā)生了接種流感疫苗導致吉蘭-巴雷綜合征發(fā)病，但近期研究證明流感病毒可能是引起吉蘭-巴雷綜合征發(fā)病率增高的原因，接種流感疫苗反而可降低吉蘭-巴雷綜合征的發(fā)生率[21-22]。

5 小 結

上述對LAIV和TIV的免疫效果比較研究表明，在兒童中LAIV可更好地預防6個月至17歲的兒童患流感，并且LAIV和TIV之間的免疫效果差異隨著流感病毒變異株的流行而增加。由于LAIV在6～23個月兒童中觀察到有增加呼吸困難的情況，所以只適用于2～17歲兒童。對17～49歲人群的大多數(shù)比較研究表明，TIV更有效或LAIV和TIV同樣有效，它們的有效性取決于所研究的特定群體、研究方法和疫苗與流行毒株的抗原性相匹配的程度。在年齡≥60歲人群中，LAIV和TIV同樣有效，但是由于數(shù)據(jù)有限，LAIV在美國目前還未被批準年齡≥50歲的人群接種。LAIV和TIV對各年齡組都有預防流感的效果，但應該對兒童和成人進行更多的LAIV和TIV的免疫效果比較研究，并且在研究時應檢查被研究對象的免疫功能以及調查疫苗對流感疾病癥狀不同程度的影響作用，以便能找到更適合的疫苗策略，達到更好的預防效果。

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