毛 政，劉秀萍，臧恒昌

（1.山東大學(xué)藥學(xué)院，山東濟(jì)南250012；2.浙江省醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)發(fā)展中心，浙江杭州310012）

·制劑研究·

阿司匹林直接壓片用復(fù)合輔料的制備及性能研究

毛 政1，2，劉秀萍1，臧恒昌1

（1.山東大學(xué)藥學(xué)院，山東濟(jì)南250012；2.浙江省醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)發(fā)展中心，浙江杭州310012）

目的評價(jià)制備的復(fù)合輔料是否可用于直接壓片。方法用造粒法制備復(fù)合輔料，評價(jià)復(fù)合輔料的性能。結(jié)果制備的復(fù)合輔料流動性好，壓片后崩解性好，片重差異符合規(guī)定。結(jié)論制備的復(fù)合輔料可以用于直接壓片。

復(fù)合輔料；直接壓片；粉末性能

傳統(tǒng)的藥品片劑生產(chǎn)，一般采用濕法制粒，經(jīng)過稱料、混合、制粒、干燥等多步過程，操作繁瑣，并且因?yàn)橛兴值募尤耄贿m合用于易分解的藥物。因?yàn)橛屑訜岣稍锏倪^程，同樣對熱敏感的藥物不適合。直接壓片工藝是一種簡單、經(jīng)濟(jì)、快速的新型片劑制造方法，成為壓片領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。直接壓片分為全粉末直接壓片、顆粒與粉末混合物直接壓片。其中全粉末直接壓片，對所選用的輔料要求高，局限性大。絕大部分的單一輔料不能滿足直接壓片的基本要求［1］，需要多種輔料共同發(fā)揮作用。復(fù)合輔料是將兩種或兩種以上輔料按適當(dāng)?shù)谋壤?，通過一定的工藝過程均勻混合在一起產(chǎn)生功能協(xié)同作用且表現(xiàn)均一的新輔料［2］。針對不同的藥物，制備符合要求的復(fù)合輔料，對制劑而言，有的需要提高生物利用度、降低崩解時(shí)限、延緩藥物的釋放等。復(fù)合輔料的制備方法有很多種，噴霧干燥法制粒比較均勻，但對輔料的配比及性質(zhì)有較高的要求；黏合劑；離心制粒，需要先混勻再制粒，顆粒容易過大，硬度較大；剪切混合制粒適合所有的輔料濕法制粒，擠壓混合制粒，需要先混合，制備濕材，并且輔料的黏性不能太大。本試驗(yàn)用快速混合制粒機(jī)制得顆粒，并對顆粒進(jìn)行評價(jià)，驗(yàn)證復(fù)合輔料直接壓片的可行性。

1 試藥與儀器

1.1 試藥 交聯(lián)聚維酮（華安化工有限責(zé)任公司）、聚維酮K30（華安化工有限責(zé)任公司）、乳糖（鄭州義多利化工產(chǎn)品有限公司）、微晶纖維素（山東聊城阿華制藥有限公司）、硬脂酸鎂（山東聊城阿華制藥有限公司）微粉硅膠（湖州展望化學(xué)藥業(yè)有限公司）。

1.2 儀器 LM－10型快速混合制粒機(jī)、片劑硬度測試儀，崩解時(shí)限儀等。

2 方法與結(jié)果

片劑的處方一般有崩解劑、填充劑、黏合劑等，從理論上篩選合適的輔料，進(jìn)一步試驗(yàn)驗(yàn)證。

2.1 復(fù)合輔料的制備 藥用乳糖120 g、微晶纖維素60 g、PVPP 30 g置于快速混合制粒機(jī)，攪拌混合5 min，加水70 mL，攪拌制粒5 min。制粒刀轉(zhuǎn)速30 Hz，攪拌槳轉(zhuǎn)速20 Hz。出料，70℃烘干，過24目篩整粒。

2.2 復(fù)合輔料的粉體學(xué)指標(biāo)考察

2.2.1 選用篩分法對復(fù)合輔料粒度進(jìn)行測定［3］。取供試品10 g，置于規(guī)定的藥篩中，水平方向振搖不少于3 min，并不時(shí)在垂直方向輕叩篩，取篩下顆粒及粉末，稱定重量，計(jì)算通過一定目數(shù)的復(fù)合輔料的百分率。

表1 粒度分布情況

由表1結(jié)果可知，復(fù)合輔料的粒徑都小于250 μm，與藥物混合時(shí)不易出現(xiàn)空隙過大，片重差異不好調(diào)節(jié)的現(xiàn)象。復(fù)合輔料的粒徑分布較廣，不容易出現(xiàn)分層現(xiàn)象。性能優(yōu)異的可直接壓片輔料應(yīng)具有一定的粒徑，其大小應(yīng)該分布在一個比較窄的和原料藥粒徑相符的范圍內(nèi)，同時(shí)應(yīng)保持一定量的細(xì)顆粒，以保證藥物或填充劑大顆粒之間的空間能被小粒徑顆粒所填充［4］。

2.2.2 休止角測定采用固定圓錐底法，結(jié)果見表2。

表2 休止角的測定

休止角可以反映出顆粒間摩擦系數(shù)的大小，休止角越大，摩擦系數(shù)越大，顆粒的流動性越差，休止角32.58°，流動性等級為優(yōu)秀，可以滿足壓片的需要。

2.2.3 流速采用漏斗法 結(jié)果見表3。

表3 流速的考察

2.2.4 可壓性的測定（卡氏指數(shù)的測定） 在100 Hz頻率敲擊下粉末均勻的流入一個100 mL杯子中，用刮片刮掉杯子上面多余的粉末，稱重，重量除以100即得松密度。

在粉末均勻流入100 mL杯子的同時(shí)，對杯子給予3 min 180次頻率的撞擊，用刮片刮掉杯子上面多余的粉末，稱重，重量除以100即得輕敲密度，結(jié)果見表4。

卡氏指數(shù)＝（1－松密度／輕敲密度）×100%。

表4 可壓性考察

卡氏指數(shù)表達(dá)出顆粒的可壓性與填充性能，壓縮度越小，填充性能越強(qiáng)，即顆粒越易流動，卡氏指數(shù)26.0%，可壓性等級為優(yōu)秀，可以進(jìn)行直接壓片。

3 復(fù)合輔料空白片的質(zhì)量考察

取100 g制備的復(fù)合輔料，進(jìn)行壓片，壓力28.0 kN，片重0.600 0 g。

3.1 重量差異 取供試品20片，按照《中國藥典》2010年版（二部）附錄ⅠA的要求進(jìn)行檢查。

3.2 脆碎度 脆碎度按照《中國藥典》2010年版（二部）附錄ⅩG進(jìn)行檢查。

3.3 硬度 取片劑10片，一次一片，于片劑硬度測試儀進(jìn)行測定。硬度的大小能得出片劑的抗壓耐磨性，是生產(chǎn)過程中必須控制的指標(biāo)，硬度過小，不利于下一步生產(chǎn)，例如，包衣過程中的磨損、碎片等；硬度過大可能會影響崩解速度。一般經(jīng)驗(yàn)，硬度應(yīng)在4～8 kg。

3.4 崩解時(shí)限 取供試品6片，分別置于崩解儀吊籃的玻璃管中，按照《中國藥典》2010年版（二部）附錄ⅩA進(jìn)行檢查。

3.5 測定結(jié)果 結(jié)果見表5。

表5 空白片劑質(zhì)量考察

4 阿司匹林直接壓片驗(yàn)證

稱取阿司匹林和復(fù)合輔料各300 g，混合均勻進(jìn)行直接壓片，片重0.6 g。連續(xù)壓制3批，初步考察其基本性質(zhì)及質(zhì)量指標(biāo)，結(jié)果見表6。

表6 阿司匹林片質(zhì)量考察

制備的阿司匹林片光滑美觀，崩解性好，復(fù)合輔料的應(yīng)用解決了阿司匹林生產(chǎn)過程中遇濕熱不穩(wěn)定的問題。

5 討論

復(fù)合輔料的組分中用到了PVPP，PVPP在醫(yī)藥工業(yè)中主要用作片劑的崩解劑，也可用作丸劑、顆粒劑、硬膠囊劑的崩解劑，片劑的崩解大多由膨脹作用和毛細(xì)管作用及片劑中孔隙引起，PVPP具有高的毛細(xì)管活性和優(yōu)異的水化能力，因而能迅速地將水吸收到藥片中，降低崩解時(shí)限。加入PVPP的片劑，崩解時(shí)，由于內(nèi)部壓力（溶脹壓力）超過了藥片的強(qiáng)度，以至藥片能迅速崩解。又因?yàn)榻宦?lián)之間有著折疊分子鏈，所以當(dāng)水或水溶液滲入時(shí)，便被突如其來的沖擊而伸長，被迫分離。因而，PVPP可以作為一種性質(zhì)優(yōu)良的崩解劑。而乳糖，可以增加片劑的光滑度、硬度，使片劑美觀。微晶纖維素有一定的崩解性，也具有一定的可壓性［5］，與PVPP聯(lián)用，加快片劑的崩解，并可以使片劑在溶液中分散均勻。

復(fù)合輔料用于片劑生產(chǎn)過程中，應(yīng)注意輔料與藥物混合是否完全，要對藥物與復(fù)合輔料的混合物料進(jìn)行均勻性驗(yàn)證，尤其是小劑量的藥物。壓片工藝過程中原輔料的混合必須均勻一致，以確保成品片含量的均一性［6］。與常規(guī)濕法制粒的生產(chǎn)工藝一樣，直接壓片的原輔料混合后要進(jìn)行中間體含量測定，以確保中間體質(zhì)量監(jiān)控和成品的質(zhì)量符合規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)，而且，經(jīng)過實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的小試后須進(jìn)行充分的放大試驗(yàn)。一般情況下，直接壓片工藝生產(chǎn)的不合格片不宜返工，因?yàn)榉倒ろ殞⑵瑒┲匦路鬯?，粉碎后物料的可壓性與流動性會顯著改變，可能不適合再進(jìn)行直接壓片。所以，從小試至投入生產(chǎn)，必須進(jìn)行中試，并經(jīng)過充分的驗(yàn)證，中試應(yīng)采用與以后大生產(chǎn)相同類型的設(shè)備，以使確定的參數(shù)對大生產(chǎn)有指導(dǎo)作用。

目前，國內(nèi)多數(shù)企業(yè)對粉末直接壓片法的內(nèi)涵認(rèn)識不夠，制約直接壓片工藝廣泛應(yīng)用的最大障礙來自于制劑技術(shù)本身［7］，主要包括原輔料自身的粉體學(xué)控制，企業(yè)沒有對原輔料粉末狀態(tài)制訂必要的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)等。再者，新型復(fù)合輔料價(jià)格昂貴，國產(chǎn)輔料多數(shù)無法滿足直壓要求。還有，我國片劑大多數(shù)采用濕法制粒壓片法，若要改為直接壓片法需對原生產(chǎn)工藝甚至是生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行改革。按現(xiàn)行《藥品注冊管理辦法》規(guī)定，“變更藥品處方中已有藥用要求的輔料”及“改變影響藥藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝”應(yīng)提出補(bǔ)充申請，進(jìn)行相關(guān)性研究，這些研究工作所需時(shí)間周期長、費(fèi)用大、風(fēng)險(xiǎn)高，因此，阻礙了企業(yè)工藝創(chuàng)新的激情［8］。

制藥設(shè)備的發(fā)展將推動制劑技術(shù)的發(fā)展，制劑技術(shù)的進(jìn)步將帶動制藥設(shè)備的創(chuàng)新，復(fù)合輔料由于其適用于制劑發(fā)展的要求，將是今后輔料工業(yè)發(fā)展的重點(diǎn)方向。

［1］高春生.粉末直接壓片工藝：制藥工業(yè)整體發(fā)展的助推劑［J］.國際藥學(xué)研究雜志，2009，36（1）：1－5.

［2］岳國超，陳麗華，管詠梅，等.新型直壓輔料的粉體學(xué)性質(zhì)評價(jià)［J］.中國藥房，2014，25（9）：833－836.

［3］國家藥典委員會.中華人民共和國藥典2010年版（二部）［S］.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2010：385.

［4］Chikosha S，Shabalala TC，Chikwanda HK.Effect of particlemorphology and size on roll compaction of Ti－based powders［J］.Powder Technology，2014，264：310－319.

［5］Thoorens G，Krier F，Leclercq B，et al.Microcrystalline cellulose，a direct compression binder in a quality by design environment—A review［J］.Int J Pharm，2014，473（1－2）：64－72.

［6］鄒華.粉末直接壓片工藝的應(yīng)用與推廣［J］.泰州職業(yè)技術(shù)學(xué)院學(xué)報(bào)，2008，8（1）：60－63.

［7］劉春平，全向陽，王超.粉末直接壓片法概述及其應(yīng)用思考［J］.北方藥學(xué)，2012，9（9）：27－28.

［8］程新德，劉秀萍，臧恒昌.阿司匹林分散片的制備［J］.藥學(xué)研究，2013，32（5）：282－284.

Preparation and performance research on compositematerials for direct tablet of aspirin

MAO Zheng1，2，LIU Xiu-ping1，ZANG Heng-chang1
（1.School of Pharmaceutical Sciences，Shandong University，Jinan 250012，China；2.Zhejiang Medicine Economic Development Center，Hangzhou 310012，China）

ObjectiveTo evaluate whether the composite materials can be used for the preparation of direct tablet.M ethodsTo prepare compositematerials by pelletingmethod and evaluate its performance.ResultsThe compositematerials had good liquidity and disintegrability.The tablet weight difference met the regulation.ConclusionThe prepared compositematerials can be used for direct tablet.

Compositematerials；Direct tablet；Performance of powder

R944.4

A

2095－5375（2014）10－0594－003

毛政，男，研究方向：藥品監(jiān)管，E－mail：pxb88903295＠126.com

臧恒昌，男，教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向：多糖類藥物研究、藥品生產(chǎn)工藝優(yōu)化及在線過程分析與過程控制，Tel：0531－88380268，E－mail：zanghcw＠126.com