朱曉峰，陳國喆

（威海華洋藥業(yè)有限公司，山東威海264400）

胃溶型銀杏葉薄膜包衣片處方和質(zhì)量研究

朱曉峰，陳國喆

（威海華洋藥業(yè)有限公司，山東威海264400）

目的制備胃溶型銀杏葉薄膜包衣片并考察處方與質(zhì)量。方法以性狀、重量差異、崩解時(shí)限、硬度、脆碎度、含量為指標(biāo)因素，根據(jù)輔料相容性結(jié)果，采用正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)，篩選最優(yōu)處方，并進(jìn)行質(zhì)量考察。結(jié)果根據(jù)選定的優(yōu)化處方和工藝制備的胃溶型銀杏葉薄膜包衣片及片芯問題得到改善，質(zhì)量符合藥典規(guī)定要求。結(jié)論優(yōu)選的胃溶型銀杏葉薄膜包衣片處方工藝合理，成品質(zhì)量符合要求。

銀杏葉；處方；質(zhì)量；正交設(shè)計(jì)

銀杏葉為銀杏科植物銀杏Ginkgo biloba L.的干燥葉，秋季尚綠時(shí)采收，及時(shí)干燥。其活性成分主要為黃酮類和萜類，具有活血化瘀，通絡(luò)止痛，斂肺平喘，化濁降脂的功能，用于瘀血阻絡(luò)引起的胸痹心痛、中風(fēng)偏癱、半身不遂、舌強(qiáng)語謇，冠心病穩(wěn)定型心絞痛、腦梗死，肺虛咳喘，高脂血癥等臨床癥狀。銀杏葉薄膜衣片是采用銀杏葉提取物浸膏干粉與輔料混合壓制而成的中藥片劑。因銀杏葉提取物干粉吸濕性強(qiáng)，在放置過程中其片劑崩解時(shí)限變長(zhǎng)，目前市場(chǎng)上劑型有膠囊、滴丸、片劑等。片劑中薄膜包衣較糖衣片在穩(wěn)定性、耐溫性等方面有很大優(yōu)勢(shì)［1］。其中，尤以胃溶型薄膜衣片的劑型最為普遍［2］。薄膜包衣技術(shù)現(xiàn)已廣泛用于制藥業(yè)，生產(chǎn)工藝成熟［3］，但品種差異較大，因此，我們對(duì)本品處方進(jìn)行篩選和質(zhì)量研究，以得到符合要求的薄膜包衣片，從而保證產(chǎn)品的質(zhì)量和用藥的順應(yīng)性。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 GHL－250高效濕法混合制粒機(jī)（哈爾濱納諾醫(yī)藥化工設(shè)備公司）；LYK－160B搖擺式顆粒機(jī)（江蘇瑰寶集團(tuán)有限公司）；GZP－28B1高速旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)（北京弘華制藥機(jī)械分公司）；BGB－150C高效包衣機(jī)（溫州市制藥設(shè)備廠）；ZB－1D智能崩解儀（天長(zhǎng)天發(fā)科技有限公司）；U－300高效液相色譜儀（戴安（中國）有限公司）；ELSD2000蒸發(fā)光散射檢測(cè)儀（美國奧泰Alltech（中國）科技有限公司）；FT－2000脆碎度檢查儀（天大天發(fā)科技有限公司）；YD－20KZ智能片劑硬度儀（天大天發(fā)科技有限公司）；BS224S電子天平［賽多利斯科學(xué)儀器（北京）有限公司］。

1.2 試藥 槲皮素（中國藥品生物制品檢定所，批號(hào)：100081－200907）；山柰素（中國藥品生物制品檢定所，批號(hào)：110861－200304）；異鼠李素（中國藥品生物制品檢定所，批號(hào)：110860－200608）；白果內(nèi)酯（中國藥品生物制品檢定所，批號(hào)：110865－200404）；銀杏內(nèi)酯A（中國藥品生物制品檢定所，批號(hào)：110862－200608）；銀杏內(nèi)酯B（中國藥品生物制品檢定所，批號(hào)：110863－200305）；銀杏內(nèi)酯C（中國藥品生物制品檢定所，批號(hào)：110864－200505）；銀杏葉提取物（威海華洋藥業(yè)有限公司）；糊精（安徽山河藥用輔料股份有限公司）；乳糖（常州市朗生生物工程有限公司）；蔗糖（嘉興市白浪淀粉制品有限公司）；淀粉（安徽山河藥用輔料股份有限公司）；硬脂酸鎂（安徽山河藥用輔料股份有限公司）；藥用酒精（德州又一村釀酒有限公司）；歐巴代（上?？房蛋录夹g(shù)有限公司）。

2 方法與結(jié)果

2.1 檢驗(yàn)方法［2］

2.1.1 總黃酮醇苷含量測(cè)定 色譜柱：Agilent TC－C18柱（4.6 mm×250 mm，5μm）；流動(dòng)相：甲醇－0.4%磷酸溶液（50∶50）；檢測(cè)波長(zhǎng)：360 nm；理論板數(shù)按槲皮素峰計(jì)算應(yīng)不低于2 500。

分別精密稱取槲皮素、山柰素、異鼠李素對(duì)照品適量，加甲醇制成每1 mL甲醇中分別含槲皮素、山柰素、異鼠李素0.03、0.03、0.02 mg的混合溶液，作為對(duì)照品溶液。

取本品10片，除去包衣，精密稱定，按《中國藥典》2010年版（一部）銀杏葉片含量測(cè)定項(xiàng)下方法操作制備供試品溶液。

測(cè)定法：分別吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各10μL，注入高效液相色譜儀中，進(jìn)行測(cè)定，分別計(jì)算出槲皮素、山柰素、異鼠李素的含量，并按下式換算成總黃酮醇苷的含量。

總黃酮醇苷含量＝（槲皮素含量＋山柰素含量＋異鼠李素含量）×2.51，總黃酮醇苷含量應(yīng)≥10 mg／片。

2.1.2 萜類內(nèi)酯含量測(cè)定 色譜柱：Agilent TCC18柱（4.6 mm×250 mm，5μm）；流動(dòng)相：正丙醇－四氫呋喃－水（1∶15∶84）；檢測(cè)器：蒸發(fā)光散射檢測(cè)器；理論塔板數(shù)按白果內(nèi)酯峰計(jì)算應(yīng)不低于2 500。

分別精密稱取白果內(nèi)酯、銀杏內(nèi)酯A、銀杏內(nèi)酯B和銀杏內(nèi)酯C對(duì)照品適量，加甲醇制成每1 mL含白果內(nèi)酯、銀杏內(nèi)酯A、銀杏內(nèi)酯B和銀杏內(nèi)酯C分別為：1、1、1、0.5 mg的混合溶液，作為對(duì)照品溶液。

取本品20片，除去包衣，精密稱定，按《中國藥典》2010年版（一部）銀杏葉片含量測(cè)定項(xiàng)下操作制備供試品溶液。

測(cè)定法：分別精密吸取對(duì)照品溶液5、20μL，供試品溶液20μL，注入高效液相色譜儀進(jìn)行測(cè)定，用外標(biāo)兩點(diǎn)法對(duì)數(shù)方程分別計(jì)算出白果內(nèi)酯、銀杏內(nèi)酯A、銀杏內(nèi)酯B和銀杏內(nèi)酯C的含量。

萜類內(nèi)酯含量＝白果內(nèi)酯含量＋銀杏內(nèi)酯A含量＋銀杏內(nèi)酯B含量＋銀杏內(nèi)酯C含量，以總內(nèi)酯總量計(jì)，含量應(yīng)≥2.6 mg／片。

2.1.3 重量差異 取本品，按重量差異測(cè)定法［《中國藥典》2010年版（一部）附錄ⅠD片劑］檢測(cè)，應(yīng)在平均片重的±6.5%之內(nèi)，超出重量差異限度的不得多于2片，并不得有1片超出限度的1倍。

2.1.4 崩解時(shí)限 取本品，按崩解時(shí)限檢查法［《中國藥典》2010年版（一部）附錄ⅫA］檢測(cè)，應(yīng)≤40 min。

2.2 胃溶型銀杏葉薄膜包衣片的制備 本試驗(yàn)采用的銀杏葉提取物干粉系采用挑揀、清洗、烘干后的潔凈銀杏葉為原料，經(jīng)醇提、樹脂吸附、洗脫、濃縮、噴霧干燥等工序而得的干燥細(xì)粉，以此為制劑產(chǎn)品原料。

2.2.1 制備過程 將銀杏葉提取物、糊精、乳糖、蔗糖、淀粉按照比例混合均勻，加入適量的一定濃度乙醇制軟材，擠壓過16目篩網(wǎng)，60～70℃干燥控制水分不大于3.0%，16目篩整粒，加入適量硬脂酸鎂，總混，φ9 mm沖頭壓片，包薄膜衣，包裝，即得。圖1為產(chǎn)品工藝流程圖。

圖1 產(chǎn)品工藝流程圖

2.2.2 處方優(yōu)化 胃溶型銀杏葉薄膜包衣片劑型雖市場(chǎng)份額較大，但薄膜包衣技術(shù)對(duì)片芯的硬度要求較高。以干膏粉為半成品制備顆粒時(shí)，大多采用一定濃度的乙醇作為潤濕劑，進(jìn)行濕法制粒工藝路線制備［5］，并應(yīng)盡快完成制粒，否則制出的顆粒中細(xì)粉過多［6］。開始包衣時(shí)，片芯與包衣機(jī)內(nèi)壁反復(fù)摩擦，若片芯硬度不夠，片芯易被磨損，從而出現(xiàn)松片、麻面等現(xiàn)象［7］，為降低此類問題出現(xiàn)的概率，對(duì)處方中輔料的配比，進(jìn)行篩選和優(yōu)化。

通過相容性試驗(yàn)，即將處方量的主藥分別與各輔料混合均勻，于60℃放置10 d，測(cè)量其含量均無顯著性變化。在輔料相容性試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，考慮到影響片劑質(zhì)量的主要輔料為多組分填充劑（A）（乳糖：蔗糖：糊精＝71.4∶19.1∶9.5，質(zhì)量比）、崩解劑淀粉（B）、潤濕劑乙醇濃度（C）、疏水性潤滑劑硬脂酸鎂（D）［8］，以此4個(gè)因素、取3個(gè)水平（因素水平表1）進(jìn)行正交試驗(yàn)。

表1 因素水平表

本實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步采用正交設(shè)計(jì)法按L9（34）正交表設(shè)計(jì)4因素3水平的正交試驗(yàn)，固定壓片力，以片劑外觀、硬度、脆碎度、崩解時(shí)限為主要考察指標(biāo)，優(yōu)化處方。試驗(yàn)結(jié)果見表2。

表2 正交試驗(yàn)結(jié)果與分析

由表2可見，各因素對(duì)崩解時(shí)間的主次關(guān)系為淀粉＞多組分填充劑（乳糖：蔗糖：糊精）＞硬脂酸鎂＞乙醇（濃度），綜合其他指標(biāo)因素，最終確定正交實(shí)驗(yàn)條件下優(yōu)化水平組合為A3B2C1D3，多組分填充劑（乳糖：蔗糖：糊精）、淀粉、硬脂酸鎂的用量及乙醇的濃度分別為20%、64%、65%、0.3%。

2.3 結(jié)果 根據(jù)選定的處方工藝進(jìn)行壓片、包衣，制備3批樣品，并對(duì)片劑進(jìn)行質(zhì)量檢驗(yàn)，結(jié)果：性狀、崩解時(shí)限、重量差異及含量均符合規(guī)定，見表3。

表3 試驗(yàn)3批樣品質(zhì)量檢驗(yàn)表

3 討論

通過對(duì)胃溶型銀杏葉薄膜包衣片的處方篩選，得到硬度和脆碎度等指標(biāo)符合包衣要求的最佳處方，經(jīng)3批樣品重現(xiàn)，包衣片質(zhì)量符合要求，在包衣過程中未出現(xiàn)麻面和片芯磨碎等情況，通過本階段的優(yōu)化試驗(yàn)，驗(yàn)證了處方工藝的重現(xiàn)性及穩(wěn)定性。

［1］劉濤，溫利明，沙琦，等.銀杏葉片薄膜包衣的生產(chǎn)工藝研究［J］.中國藥學(xué)雜志，2003，38（7）：545－546.

［2］盧文勝，黃俊龍，候柏.銀杏葉片的穩(wěn)定性考察［J］.中國藥師，2008，11（10）：1193－1194.

［3］莊越，曹寶成，蕭瑞祥.實(shí)用藥物制劑技術(shù)［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，1999：134－135.

［4］國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典2010年版（一部）［S］.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010：1079－1080.

［5］侯世祥.中藥新制劑成型性研究思路與方法［J］.中國中藥雜志，2000，25（1）：4－7.

［6］楊云.談?wù)勚兴幤瑒┲杏捕群捅澜獾膸讉€(gè)問題［J］.基層中藥雜志，1995，9（4）：20－21.

［7］陳蔚，張學(xué)榮，胡征.銀杏葉片全水型薄膜包衣工藝的研究［J］.中草藥，2007，38（Suppl）：122－123.

［8］崔福德.藥劑學(xué)［M］.第5版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2004.

Investigation of formulation and quality of Gastric Soluble Ginkgo Leaf Film－coated Tablets

ZHU Xiao-feng，CHEN Guo-zhe
（Weihai Huayang Pharmaceuical Co.，Ltd.，Weihai264400，China）

ObjectiveTo prepare Gastric Soluble Ginkgo Leaf Film－coated Tablet and explore the formulation and quality.M ethodsThe formulation was optimized with traits，weight difference，disintegration time，hardness，friability，content as parameter by an excipient compatibility testing and orthogonal design，to optimize the formulation and improve quality study.ResultsAccording to the optimized formulation and preparation process，the Gastric Soluble Ginkgo Leaf Filmcoated Tablets and cores′problems had been improved，and met the requirement of Chinese Pharmacopoeia 2010 criteria.ConclusionThe preparation process was simple and reasonable，and the quality of the productsmet the requirements.

Ginkgo leaf；Formulation；Quality；formulation optimization formulation optimization Orthogonal design

R944.4

A

2095－5375（2014）10－0597－003

朱曉峰，男，研究方向：藥品生產(chǎn)技術(shù)，E－mail：vip_smallboy＠126.com