余輝，申國慶

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院，南京 210042

煙酰胺在皮膚科的應(yīng)用進(jìn)展

余輝，申國慶*

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院，南京 210042

煙酰胺是皮膚科的常用藥，主要用作煙酰胺或煙酸缺乏引起的糙皮病等。近年來，一些試驗(yàn)研究及臨床用藥發(fā)現(xiàn)煙酰胺可用于更加廣泛的適應(yīng)證，例如系統(tǒng)用藥治療天皰瘡，局部用于治療痤瘡，降低色素沉著以及調(diào)節(jié)皮膚光免疫反應(yīng)等。本文綜述了煙酰胺在皮膚科的應(yīng)用新進(jìn)展。

煙酰胺；痤瘡；色素沉著；光免疫抑制

煙酰胺在皮膚科是一個(gè)基礎(chǔ)性的維生素類補(bǔ)充劑，用于煙酰胺或煙酸缺乏引起的糙皮病等。我院自制的煙酰胺凝膠制劑在臨床用于痤瘡、光敏性皮炎等，取得了較好的臨床療效。近年來的臨床試驗(yàn)及實(shí)驗(yàn)室研究發(fā)現(xiàn)，其在抗炎、抑制黑色素轉(zhuǎn)移和降低皮膚光免疫抑制等顯有功效，現(xiàn)將煙酰胺在這些方面的研究進(jìn)展作一歸納概述。

1 治療痤瘡

痤瘡是皮膚科的常見病癥，好發(fā)于青年人群，臨床多使用抗炎及抗生素制劑等進(jìn)行治療，部分藥物存在一定的刺激性，影響了病人的用藥依從性。有試驗(yàn)用4%煙酰胺治療尋常型痤瘡，并同1%克林霉素進(jìn)行了比較。受試者分為兩組，分別使用4%煙酰胺凝膠和1%克林霉素凝膠，在兩組內(nèi)又分為油性皮膚和非油性皮膚受試者，每天患處各涂抹兩次，在第4周和第8周時(shí)評(píng)估療效。結(jié)果顯示：4%煙酰胺組和1%克林霉素組均能有效地改善痤瘡癥狀，且兩組之間并沒有顯著性差異。同時(shí)該試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)油性皮膚受試者使用4%煙酰胺凝膠，非油性皮膚受試者使用1%克林霉素凝膠時(shí)則療效更佳。在煙酰胺組有14名（35%）受試者僅出現(xiàn)瘙癢、燒灼等輕微的不良反應(yīng)[1]。

在另一項(xiàng)試驗(yàn)中，使用了更高濃度的煙酰胺凝膠來治療尋常型痤瘡。60名輕度至中度痤瘡的女性受試者分為兩組，分別外用5%煙酰胺凝膠和2%克林霉素凝膠，分別在第2、4、6、8周時(shí)評(píng)估治療效果，結(jié)果顯示兩者均能有效治療尋常型痤瘡，同時(shí)兩組患者之間并沒有顯著性差異。在試驗(yàn)中也沒有觀察到明顯的副作用產(chǎn)生[2]。由于克林霉素等抗生素會(huì)產(chǎn)生耐藥，而且克林霉素凝膠在治療中可能引起皮膚發(fā)紅、干燥等副作用[2]，而煙酰胺外用較少引起副作用，即使發(fā)生也較輕微，因此煙酰胺凝膠可作為外用治療尋常型痤瘡的備選藥物。

2 減少色素沉著

Hakozaki等[3]進(jìn)行的一項(xiàng)針對(duì)120名面部色素沉著患者的試驗(yàn)，其中18名受試者在面部涂搽含有5%煙酰胺的保濕劑，4周后試驗(yàn)結(jié)果表明，煙酰胺顯著降低了面部的色素沉著。試驗(yàn)中還使用了2%的煙酰胺治療，也能表現(xiàn)出改善色素沉著的功效，但在統(tǒng)計(jì)學(xué)上并無顯著性的差異，這提示煙酰胺的這種色素沉著改善作用可能是呈濃度依賴性的，即高濃度的煙酰胺療效更佳。另一項(xiàng)針對(duì)白人女性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，用5%煙酰胺乳膏外用于臉部，12周后發(fā)現(xiàn)煙酰胺能顯著抑制由季節(jié)性引起的臉部色素沉著斑塊的增加[4]。

煙酰胺的美白效果在一項(xiàng)試驗(yàn)中同氫醌進(jìn)行了比較，27例黑斑病受試者參與了試驗(yàn)，在受試者兩側(cè)臉頰分別涂抹4%煙酰胺乳膏和4%氫醌乳膏，8周后發(fā)現(xiàn)，涂抹煙酰胺側(cè)有44%的患者獲得了很好的改善，而涂抹氫醌乳膏側(cè)，有55%的患者獲得了很好的改善，與此同時(shí)，煙酰胺組中有19%的患者出現(xiàn)輕微副作用，而在氫醌組則有28%的患者出現(xiàn)刺激等副作用。試驗(yàn)結(jié)果表明，煙酰胺的美白功效較氫醌稍弱，但其發(fā)生副作用的幾率也較低[5]。

胡國紅等比較了煙酰胺凝膠+2%氫醌乳膏與0.05%維A霜治療黃褐斑的效果差異，治療組76名受試者外搽煙酰胺凝膠（bid）和2%氫醌乳膏（qn），對(duì)照組50名受試者外搽0.05%維A霜（qn），結(jié)果顯示治療組效果優(yōu)于對(duì)照組（85.5%vs 60%）[6]。

在另一項(xiàng)針對(duì)腋下色素沉著患者的對(duì)照試驗(yàn)中，24例女性受試者分別使用4%煙酰胺乳劑和0.05%地奈德乳劑涂抹患處，9周后，試驗(yàn)結(jié)果顯示，煙酰胺和地奈德均能有效地改善腋下色素沉著，其中煙酰胺組有24%的受試者獲得了顯著改善，而地奈德組有30%的受試者獲得了顯著改善[7]。

煙酰胺還可與其他美白制劑聯(lián)用，也能取得良好的美白效果。2%煙酰胺乳膏+2%氨甲環(huán)酸乳膏聯(lián)用，治療面部色素沉著，8周后，色素沉著癥狀獲得顯著改善[8]。5%煙酰胺+1%十一碳烯?；奖彼崧?lián)用，治療臉頰色素沉著，8周后，結(jié)果表明聯(lián)用的美白效果顯著優(yōu)于空白組及單用5%煙酰胺[9]組。

3 除皺

Akria等[10]對(duì)30名日本健康女性的一項(xiàng)試驗(yàn)研究，在眼部周圍使用含有4%煙酰胺的化妝品，經(jīng)過4周和8周后，皺紋的改善率分別為46.2%和64.3%，皮膚表面變得平滑。另一項(xiàng)試驗(yàn)比較了含有煙酰胺的除皺化妝品與0.02%維A酸對(duì)眼眶周圍的除皺效果：含有煙酰胺的化妝品成分主要為SPF30防曬保濕乳+5%煙酰胺+縮氨酸+抗氧劑+ 0.3%丙酸視黃酯；維A酸組的成分為SPF30防曬保濕乳+0.02%維A酸。8周后，試驗(yàn)結(jié)果顯示，含有煙酰胺的化妝品組有58%的受試者獲得了顯著改善，而維A酸組只有41%的受試者獲得了顯著改善，且在試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)維A酸組較煙酰胺組更加容易引起皮膚的干燥[11]。Chiu等[12]進(jìn)行了一項(xiàng)針對(duì)52例臺(tái)灣受試者的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)，比較了0.03%激動(dòng)素+4%煙酰胺聯(lián)用與單用4%煙酰胺對(duì)面部的除皺效果，經(jīng)過12周試驗(yàn)后，結(jié)果表明，激動(dòng)素與煙酰胺對(duì)除皺有協(xié)同增效作用，兩者的聯(lián)用對(duì)皮膚起到了多重的抗衰老作用。

4 預(yù)防光免疫抑制

皮膚在紫外照射時(shí)會(huì)導(dǎo)致免疫抑制的發(fā)生，這是導(dǎo)致皮膚癌發(fā)生的一個(gè)重要因素。在近年來的一些試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，外用或者口服煙酰胺均能有效地降低紫外照射時(shí)皮膚光免疫抑制的發(fā)生。

Damian等[13]進(jìn)行的一項(xiàng)針對(duì)75名受試者的試驗(yàn)表明，含有5%煙酰胺的護(hù)膚品能有效阻止模擬日光的長波紫外線（ultra violet A，UVA）和短波紫外線（ultra violet B，UVB）照射引起的皮膚免疫抑制反應(yīng)；但在試驗(yàn)中還觀察到，煙酰胺并不能抑制照射所引起的曬傷或者紅斑產(chǎn)生。Sivapirabu等[14]進(jìn)行的一項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)中，20名受試者使用低濃度煙酰胺（0.2%）多次間歇外涂亦能有效地降低模擬日光的窄譜紫外線照射引起的皮膚免疫抑制。

在另一項(xiàng)類似試驗(yàn)方法的研究中，61名受試者分為低劑量組和高劑量組，低劑量組口服煙酰胺500 mg qd，高劑量組口服500 mg tid，7天后兩組結(jié)果均表明煙酰胺能顯著降低紫外照射引起的皮膚免疫抑制；但是煙酰胺并不改變受試者對(duì)紫外照射的敏感性，也不影響非紫外照射部位的免疫反應(yīng)。在這項(xiàng)試驗(yàn)中，口服低劑量（500 mg qd）的煙酰胺就能獲得良好地降低免疫抑制的效果?？诜燉０放c外用煙酰胺相比較，前者更能獲得確切的降低免疫抑制的效果[15]。

此外，由于在光動(dòng)力治療（photodynamic therapy，PDT）非黑色素瘤的皮膚癌中，免疫抑制的發(fā)生是PDT治療失敗的一個(gè)潛在因素。Thanos等[16]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在PDT治療的過程中，讓受試者外用或者口服煙酰胺均能降低PDT引起的免疫抑制。試驗(yàn)中外用組20名受試者使用5%煙酰胺乳液（tid），口服組30名受試者口服煙酰胺500 mg（bid），用光照37 J·cm-2的窄譜紅光照射，分別用高輻射率（75 mW·cm-2）和低輻射率（15 mW· cm-2）兩個(gè)照射劑量照射，結(jié)果顯示，在高輻射率下，口服和外用煙酰胺能分別降低免疫抑制的59%、66%；在低輻射率下，口服煙酰胺能降低免疫抑制的69%，而在外用煙酰胺組，低輻射率沒有產(chǎn)生顯著的免疫抑制（15%）。

5 治療大皰性皮膚病

自Berk和Lorincs[17]首次采用四環(huán)素加煙酰胺（500 mg，tid）療法成功治療了4例類天皰瘡病人以來，煙酰胺已經(jīng)成為治療大皰性皮膚病的輔助用藥。四環(huán)素+煙酰胺療法在治療大皰性皮膚病時(shí)，四環(huán)素的每日用量通常為1～2 g，煙酰胺的每日用量為1.2～2 g。文獻(xiàn)中有案例報(bào)道在治療一例合并大皰性類天皰瘡（bullous pemphigoid，BP）和落葉型天皰瘡（pemphigusfoliaceus，PF）病人時(shí)，用四環(huán)素（1500mg）+煙酰胺（900 mg）+外用激素療法，發(fā)現(xiàn)聯(lián)用療法能很好地控制BP癥狀，但是不能控制PF癥狀[18]。

此外，試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)外用煙酰胺對(duì)于大皰性皮膚病患者也能起到一定的輔助治療作用。Fariba等[19]進(jìn)行的一項(xiàng)60例尋常型天皰瘡（pemphigus vulgaris，PV）患者參加的試驗(yàn)中，受試者分為兩組，在口服糖皮質(zhì)激素（1～2 mg·kg-1）和硫唑嘌呤（50～150 mg·d-1）的同時(shí)，一組受試者在皮損處外用4%的煙酰胺凝膠，一組作為空白對(duì)照，治療30天后，煙酰胺組的上皮生長指數(shù)顯著高于空白組（26.2 vs.-5.8），但皮損面積并無顯著地改變（18.5 vs.16.8 mm2），這提示在治療PV時(shí)，外用煙酰胺可做為清除皮損的有效藥物。

6 作用機(jī)制

煙酰胺在外用時(shí)能降低經(jīng)皮的水分丟失，減少皮脂的分泌，增強(qiáng)皮膚的屏障功能；煙酰胺能增加角質(zhì)層的黏結(jié)性和厚度，增加角質(zhì)層的成熟度[20]。煙酰胺的這些作用可能解釋了其保護(hù)皮膚和治療痤瘡等方面的功效。煙酰胺降低色素沉著的作用可能與其抑制黑素體由黑素細(xì)胞向角質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)移有關(guān)，相關(guān)的體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)了這點(diǎn)，但這種抑制作用是可逆的[21]。同時(shí)，煙酰胺能抑制黑色素的表達(dá)[7]。帕它木·莫合買提等進(jìn)行的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)表明，煙酰胺對(duì)抑制黑素合成量的重要途徑之一是其影響了黑素細(xì)胞中物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)，煙酰胺對(duì)黑素細(xì)胞中的鈣泵、細(xì)胞動(dòng)力蛋白Dynein表達(dá)和黑素小體運(yùn)動(dòng)具有調(diào)控作用，一定濃度的煙酰胺能加快黑素細(xì)胞中黑素小體的運(yùn)動(dòng)速率[22]。

煙酰胺具有抗炎的作用，這可能主要與其抑制聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（poly-ADP-ribose polymerase，PARP）有關(guān)，PARP的激活是內(nèi)毒素導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)的重要機(jī)制；此外，煙酰胺能抑制一系列的促炎因子，如白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α TNFα）、白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和白細(xì)胞介素-8（interleukin-8，IL-8）等[22]。與此同時(shí)煙酰胺能降低脫屑酶的活性，降低影響炎癥的類胰蛋白酶和血纖維蛋白溶酶的活性[23]，煙酰胺能減少單核細(xì)胞和吞噬細(xì)胞的浸潤[21]。煙酰胺尚能抑制前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2），能減少一氧化氮（nitric oxide，NO）和活性氧物質(zhì)（reactive oxygen species，ROS）的生成[25]。但在一項(xiàng)體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)煙酰胺并不影響角質(zhì)形成細(xì)胞（keratinocyte，KC）分泌白細(xì)胞介素-8（interleukin-8，IL-8）[26]。

細(xì)胞在受到紫外照射時(shí)，會(huì)激發(fā)細(xì)胞的自身修復(fù)功能，該過程會(huì)消耗大量的三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP），試驗(yàn)證實(shí)煙酰胺能降低細(xì)胞內(nèi)ATP的消耗，為細(xì)胞修復(fù)提供能量[24]，同時(shí)煙酰胺是輔酶Ⅰ（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD）和輔酶Ⅱ（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADP）的組成部分，可影響細(xì)胞的正常呼吸和代謝，這些作用可能解釋了煙酰胺在降低皮膚免疫抑制方面的作用。

7 結(jié)語

煙酰胺在治療痤瘡、大皰性皮膚病和美白、降低皮膚的免疫抑制等方面的作用，可為皮膚科提供更加廣泛的臨床用途；煙酰胺的藥理作用溫和，在用于抗炎、美白等方面時(shí)可與其它藥物聯(lián)用，起到協(xié)同增效的作用，煙酰胺在系統(tǒng)用藥或局部外用時(shí)極少引起不良反應(yīng)，即使出現(xiàn)也較輕微，值得臨床推廣應(yīng)用。

[1] Effat K,Rohollah FF,Mehdi A,et al.Topical 4% nicotinamide vs.1%clindamycin in moderate inflammatory acne vulgaris[J].Int J Dermatol,2013,52(8): 999-1004.

[2] Shahmoradi Z,Iraji F,Siadat AH,et al.Comparison of topical 5%nicotinamid gel versus 2%clindamycin gel in the treatment of the mild_moderate acne vulgaris:A double_blinded randomized clinical trial[J].J Res Med Sci,2013,18(2):115-7.

[3] Hakozaki T,Minwalla L,Zhuang J,et al.The effect of niacinamideonreducingcutaneouspigmentationand suppression of melanosome transfer[J].Br J Dermatol, 2002,147(1):20-31.

[4] Bissett DL,Miyamoto K,Sun P,et al.Topical niacinamide reduces yellowing,wrinkling,red blotchiness, and hyperpigmented spots in aging facial skin[J].Int J Cosmet Sci,2004,26(5):231-8.

[5] Josefina NS,Juan PC,Bertha T,et al.A double-blind, randomized clinical trial of niacinamide 4%versus hydroquinone 4%in the treatment of melasma[J].Dermatol Res Pract,2011,2011:379173.

[6] 胡國紅，萬川.煙酰胺凝膠聯(lián)合2%氫醌乳膏治療黃褐斑臨床療效觀察[J].江西醫(yī)藥，2013，48（11）：1065-6.

[7] Juan PC,Gabryela L,Adriana E,et al.Topical niacinamide 4%and desonide 0.05%for treatment of axillaryhyperpigmentation:arandomized,double-blind, placebo-controlled study[J].Clin Cosmet Investig Dermatol,2013,6:29-36.

[8] Lee DH,Oh IY,Koo KT,et al.Reduction in facial hyperpigmentation after treatment with a combination of topical niacinamide and tranexamic acid:a randomized, double-blind,vehicle-controlledtrial[J].SkinRes Technol,2014,20(2):208-12.

[9] Robinson LR,Raleigh PS,Miyamoto K,et al.Reduction in the appearance of facial hyperpigmentation bytopical N-undecyl-10-enoyl-L-phenylalanine and its combination with niacinamide[J].J Cosmet Dermatol, 2009,8(4):260-6.

[10] Kawada A,Konishi N,Oiso N,et al.Date A.Evaluation of anti-wrinkle effects of a novel cosmetic containing niacinamide[J].J Dermatol,2008,35(10):637-42.

[11] Fu JJ,Hillebrand GG,Raleigh P,et al.A randomized,controlled comparative study of the wrinkle reductionbenefitsofacosmeticniacinamide/peptide/ retinyl propionate product regimen vs.a prescription 0.02%tretinoin product regimen[J].Br J Dermatol, 2010,162(3):647-54.

[12] Chiu PC,Chan CC,Lin HM,et al.The clinical antiaging effects of topical kinetin and niacinamide in Asians:arandomized,double-blind,placebo-controlled,split-face comparative trial[J].J Cosmet Dermatol,2007,6(4):243-9.

[13] Damian DL,Clare RS,Michael S,et al.UV radiation-inducedimmunosuppressionisgreaterinmen and prevented by topical nicotinamide[J].J Invest Dermatol,2008,128(2):447-54.

[14] Yiasemides E,Halliday GM,Park J,et al.Topical nicotinamide modulates cellular energy metabolism and provides broad-spectrum protection against ultravioletradiation-induced immunosuppression in humans[J].Br J Dermatol,2009,161(6):1357-64.

[15] Yiasemides E,Sivapirabu G,Halliday GM,et al.Oral nicotinamide protects against ultraviolet radiation-induced immunosuppression in humans[J].Carcinogenesis,2009,30(1):101-5.

[16] Thanos SM,Halliday GM,Damian DL.Nicotinamide reduces photodynamic therapy-induced immunosuppression in humans[J].Br J Dermatol,2012,167(3):631-6.

[17] Kolbach DN,Remme JJ,Bos WH,et al.Bullous Pemphigoid successfully controlled by tetracycline and nicotinamide[J].Br J Dermatol,1995,133(1):88-90.

[18] Junko S,Kanako Y,Junichi H,et al.Tetracycline and niacinamide control bullous pemphigoid but not pemphigus foliaceus when these conditions coexist[J].J Dermatol,2010,37(7):657-61.

[19] Iraji F,Banan L.The efficacy of nicotinamide gel 4% as an adjuvant therapy in the treatment of cutaneous erosions of pemphigusvulgaris[J].Dermatol Ther,2010, 23(3):308-11.

[20] Kimball AB,Kaczvinsky JR,Li J,et al.Reduction in the appearance of facial hyperpigmentation after use of moisturizers with a combination of topical niacinamide and N-acetyl glucosamine:results of a randomized, double-blind,vehicle-controlled trial[J].Br J Dermatol, 2010,162(2):435-41.

[21] Greatens A,Hakozaki T,Koshoffer A,et al.Effective inhibition of melanosome transfer to keratinocytes by lectins and niacinamide is reversible[J].Exp Dermatol,2005,14(7):498-508.

[22] 帕它木·莫合買提，阿爾孜古麗·吐爾遜，熱沙來提·阿不都瓦衣特，等.煙酰胺對(duì)人皮膚黑素細(xì)胞黑素轉(zhuǎn)運(yùn)作用研究[J].環(huán)境與健康雜志，2009，26（8）：680-3.

[23] Ungerstedt JS,Blomback M,Soderstrom T.Nicotinamide is a potent inhibitor of proinflammatory cytokines[J].Clin Exp Immunol,2003,131(1):48-52.

[24] Mohammed D,Crowther JM,Matts PJ,et al.Influence of niacinamide containing formulations on the molecular and biophysical properties of the stratum corneum [J].Int J Pharm,2013,441(1-2):192-201.

[25] Biedroń R,Ciszek M,Tokarczyk M,et al.1-Methylnicotinamide and nicotinamide:two related anti-inflammatory agents that differentially affect the functions of activated macrophages[J].Arch Immunol Ther Exp,2008,56(2):127-34.

[26] 袁艷霞，康定華.煙酰胺和四環(huán)素治療大皰性類天皰瘡的分子機(jī)制初探[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2009，47（35）：15-6.

[27] Halliday GM,Bock VL,Moloney FJ,et al.SWI/SNF:a chromatin-remodelling complex with a role in carcinogenesis[J].Int J Biochem Cell Biol,2009,41(4):725-8.

Application Progress of Nicotinamide in Dermatology

YU Hui,SHEN Guo-qing*
Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China

Nicotinamide is a common medicine of dermatology,which is mainly used in nicotinamide or niacin deficiency caused pellagra.In recent years,a number of laboratory experiments and clinical studies have shown that nicotinamide can be used more widely in dermatology,such as systemic use in pemphigus andtopicaluseinacne,pigmentationreductionandprotectionagainstultravioletradiation-induced immunosuppression in humans.This article reviews the new application of nicotinamide.

Nicotinamide;Acne;Pigmentation;Ultraviolet radiation-induced immunosuppression

R986

A

1673-7806（2014）03-262-04

余輝，男，藥師 E-mail:jianrun17sl@sina.com

*通訊作者 申國慶，女，主任藥師 E-mail:shenguoqing@medmail.com.cn

2014-01-17

2014-04-09