慶俊，劉俊

1南京市浦口區(qū)中心醫(yī)院，南京 211800；2皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院藥劑科，蕪湖 241001

藥物相互作用致華法林抗凝作用增強(qiáng)的案例分析

慶俊1，劉俊2*

1南京市浦口區(qū)中心醫(yī)院，南京 211800；2皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院藥劑科，蕪湖 241001

華法林；抗凝；國際標(biāo)準(zhǔn)化比值；藥物相互作用

華法林是心臟瓣膜置換術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療藥物。然而，華法林抗凝療效影響因素復(fù)雜，患者自身遺傳因素，疾病狀態(tài)，尤其是藥物相互作用，都對華法林抗凝療效產(chǎn)生影響。本文分析2例藥物相互作用導(dǎo)致華法林抗凝作用增強(qiáng)的原由，為臨床合理使用華法林提供用藥參考。

1 案例介紹

1.1 案例1

患者，女，60歲，因反復(fù)胸悶、心悸十余年，加重3天入院?；颊呒韧酗L(fēng)濕性心臟瓣膜病和陣發(fā)性心房顫動(dòng)病史，服用呋塞米、螺內(nèi)酯、卡維地洛和華法林。華法林給予3.125 mg qd，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）維持在1.98～2.02。查體：體溫36.2℃，脈搏118次/min，呼吸18次/min，血壓118/72 mmHg。心尖搏動(dòng)位于第5肋間左鎖骨中線外0.5 cm，心率56次/min，律不齊，肺動(dòng)脈瓣聽診區(qū)第二心音亢進(jìn)，心尖部可聞及3/6級(jí)隆隆樣舒張期雜音，以左側(cè)臥位時(shí)明顯，三尖瓣區(qū)可聞及4/6級(jí)收縮期雜音。雙下肢輕度水腫。心臟彩色多普勒超聲檢查：風(fēng)濕性心臟病，二尖瓣中度狹窄伴輕度關(guān)閉不全，主動(dòng)脈瓣輕度狹窄伴重度關(guān)閉不全，肺動(dòng)脈壓偏高并三尖瓣輕度反流，肺動(dòng)脈瓣輕度反流，左房擴(kuò)大。

診斷：（1）風(fēng)濕性心臟病，二尖瓣狹窄，主動(dòng)脈瓣輕度狹窄伴重度關(guān)閉不全；（2）心律失常，陣發(fā)性心房顫動(dòng)；（3）心功能Ⅲ級(jí)。

患者入院后給予口服呋塞米、螺內(nèi)酯和氯化鉀。入院第12天，患者行二尖瓣及主動(dòng)脈瓣機(jī)械瓣膜置換術(shù)和三尖瓣成形術(shù)。術(shù)后給予抗感染、止血、保護(hù)胃黏膜、預(yù)防肝功能損害和營養(yǎng)心肌等對癥處理。術(shù)后第3天，患者行華法林（3.125 mg qd）抗凝治療，并繼續(xù)給予口服呋塞米、螺內(nèi)酯和氯化鉀等對癥治療。第6天，查凝血酶原時(shí)間（PT）15.6 s，INR 1.28，華法林調(diào)整至3.125mg和2.5mg交替服用。第11天，患者抗感染藥物調(diào)整為替卡西林鈉克拉維酸鉀。復(fù)查PT 20.6s，INR 1.88，華法林維持3.125mg和2.5 mg交替服用。第15天，查PT 53.3 s，INR 3.55，停用華法林。第16天，復(fù)查PT 31.8s，INR 2.31，恢復(fù)華法林抗凝治療，華法林給予2.5 mg qd。第17天，停用替卡西林鈉克拉維酸鉀，華法林維持2.5 mg qd。第19天，復(fù)查PT 16.8 s，INR 1.36，華法林繼續(xù)調(diào)整為3.125 mg和2.5 mg交替服用。第22天和第25天，分別查PT/INR：24.1 s/1.83和31.0 s/2.26，華法林維持3.125 mg和2.5 mg交替服用。第28天，患者出院。出院后華法林仍維持3.125 mg和2.5 mg交替服用。出院后第7天，復(fù)查PT/INR：26.5 s/2.06。

1.2 案例2

患者，女，49歲，因反復(fù)心慌、胸悶十余年，加重7天入院?；颊呒韧酗L(fēng)濕性心臟瓣膜病和心房顫動(dòng)病史，間斷服用呋塞米和螺內(nèi)酯。查體：體溫36.5℃，脈搏96次/min，呼吸18次/min，血壓136/82 mmHg。心臟相對濁音界擴(kuò)大，心率96次/min，律不齊，第一心音強(qiáng)弱不等。心臟彩色多普勒超聲檢查：風(fēng)濕性心臟病，二尖瓣中、重度狹窄，主動(dòng)脈瓣輕-中度關(guān)閉不全，心房顫動(dòng)，左心耳血栓形成。

診斷：（1）風(fēng)濕性心臟病，二尖瓣中、重度狹窄，主動(dòng)脈瓣輕-中度關(guān)閉不全；（2）心律失常，心房顫動(dòng)；（3）心功能Ⅲ級(jí)。

患者入院后以呋塞米、螺內(nèi)酯和氯化鉀對癥治療，并給予低分子肝素鈉抗凝治療。入院第6天，患者停用所有藥物并行二尖瓣機(jī)械瓣膜置換術(shù)、三尖瓣成形術(shù)、左房血栓清除術(shù)和左房成形術(shù)。術(shù)后給予抗感染、止血、保護(hù)胃黏膜、預(yù)防肝功能損害和營養(yǎng)心肌處理。術(shù)后第2天，給予口服呋塞米、螺內(nèi)酯利尿抗心衰，酒石酸美托洛爾控制心室率。第3天，患者房顫心律，心室率126次/min，給予鹽酸胺碘酮靜脈持續(xù)泵入。第4天，患者行華法林（3.75 mg qd）抗凝治療。第5天，患者再次房顫心律，心室率112次/min，繼續(xù)給予鹽酸胺碘酮靜脈持續(xù)泵入，并給予鹽酸胺碘酮0.2 g qd。第7天，查PT 18.9 s，INR 1.50，華法林調(diào)整至3.125 mg·d-1。第10天，復(fù)查PT 35.1 s，INR 2.51，華法林繼續(xù)調(diào)整至2.5 mg·d-1。第14天，PT 54.7 s，INR 3.62，華法林停用。第15天，復(fù)查PT 31.6 s，INR 2.70，華法林給予1.25 mg和1.875 mg交替服用，鹽酸胺碘酮維持0.2 g qd。第18天，查PT 23.8 s，INR 2.17，華法林維持1.25 mg和1.875 mg交替服用。第21天，復(fù)查PT 26.5 s，INR 2.26，華法林繼續(xù)給予1.25 mg和1.875 mg交替服用。第25天，患者出院，繼續(xù)服用呋塞米、螺內(nèi)酯、酒石酸美托洛爾、華法林（1.25 mg和1.875 mg交替服用）、胺碘酮（0.2 g qd）。出院5天后復(fù)查PT/ INR：28.8 s/2.13。

2 討論

2.1 華法林抗凝治療及抗凝目標(biāo)強(qiáng)度的選擇

心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后，由于人體血液與非正常心內(nèi)膜表面接觸，促使纖維蛋白與血小板凝塊的形成，血小板激活及機(jī)械瓣膜下游形成湍流，啟動(dòng)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，大量凝血因子生成，機(jī)體往往處于高凝狀態(tài)，加之機(jī)械瓣膜的表面均可能形成血栓，影響瓣膜功能。上述兩例患者均行二尖瓣機(jī)械瓣膜置換術(shù)，依據(jù)《美國心臟病學(xué)會(huì)及美國心臟協(xié)會(huì)（ACC/ AHA）抗凝指南（2008年）》，對于行二尖瓣機(jī)械瓣膜置換術(shù)患者需要終身抗凝治療，首選藥物為華法林，并使INR控制在2.5～3.5[1]。然而，依據(jù)國外的抗凝標(biāo)準(zhǔn)，中國人群卻表現(xiàn)出較高的出血率（7.8人/年）和較低的栓塞率（0.48人/年），二尖瓣機(jī)械瓣膜置換術(shù)中國人適宜的抗凝強(qiáng)度為1.8～2.0[2]。結(jié)合患者合并心房顫動(dòng)，其適宜的抗凝強(qiáng)度宜為1.8～2.5。

2.2 抗菌藥物對華法林抗凝作用的影響

華法林是香豆素類口服抗凝血藥，主要是通過干擾肝臟合成維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ，從而抑制血液凝固?？咕幬锱c華法林聯(lián)用導(dǎo)致華法林抗凝作用增強(qiáng)的研究和個(gè)案報(bào)道多見于氟喹諾酮類、頭孢菌素類、大環(huán)內(nèi)酯類及三唑類抗真菌藥等[3]。青霉素類對華法林作用的影響也僅見于一些耐酶青霉素，如氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林等[4]?！度A法林抗凝治療的中國專家共識(shí)》中列出了阿莫西林鈉克拉維酸鉀可能增強(qiáng)華法林抗凝作用[5]。案例1中患者聯(lián)合使用替卡西林鈉克拉維酸鉀和華法林，導(dǎo)致華法林抗凝作用增強(qiáng)，可能與其抑制腸道細(xì)菌的生長，阻斷維生素K的合成，導(dǎo)致凝血因子減少有關(guān)。

2.3 胺碘酮對華法林抗凝作用的影響

胺碘酮和華法林是心房顫動(dòng)通常聯(lián)合使用的藥物。1988年Kerin、Blevins和Goldman首次報(bào)道胺碘酮與華法林相互作用。華法林在體內(nèi)主要經(jīng)過肝臟細(xì)胞色素P450 2C9（CYP2C9）代謝，胺碘酮及其代謝產(chǎn)物脫乙基胺碘酮可抑制CYP2C9的活性，使得華法林代謝過程受到影響，導(dǎo)致華法林血藥濃度升高，華法林抗凝作用增強(qiáng)。研究表明，胺碘酮可使心房顫動(dòng)患者出血風(fēng)險(xiǎn)增加3.2倍（P＜0.01），是華法林出血的極高危因素[6]。案例2，聯(lián)合使用胺碘酮后華法林從3.75 mg·d-1逐漸減量至2.5 mg·d-1，INR持續(xù)升高至3.62，最終華法林穩(wěn)定在1.25 mg和1.875 mg交替服用，考慮胺碘酮增強(qiáng)華法林抗凝作用而導(dǎo)致INR持續(xù)升高。

3 小結(jié)

上述2例患者雖未引起出血等不良事件的發(fā)生，但I(xiàn)NR升高可增加患者潛在的出血風(fēng)險(xiǎn)。因此，提醒臨床醫(yī)生在使用華法林時(shí)應(yīng)充分考慮其它藥物對華法林抗凝作用的影響，在使用對華法林作用影響明顯的藥物時(shí)，應(yīng)適量調(diào)整華法林給藥劑量，并密切監(jiān)測PT/INR，從而降低患者因華法林抗凝過量導(dǎo)致出血或血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。

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R969.2

A

1673-7806（2014）03-283-02

慶俊，男，副主任藥師 E-mail:15358112838@163.com

*通訊作者 劉俊，男，臨床藥師 E-mail:xiaoyu234561@sina.com

2013-12-31

2014-01-14