申國慶

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院，南京 210042

從罕見藥物脫發(fā)溯及說明書修改后建立通報(bào)制度的必要性

申國慶

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院，南京 210042

通過氯雷他定引起罕見脫發(fā)的案例分析，檢索藥品新的不良反應(yīng)。藥品說明書修改版已列罕見反應(yīng)，臨床獲知信息滯后，存在修改與使用者知曉內(nèi)容的時(shí)間盲區(qū)，不利用藥安全監(jiān)護(hù)。需要建立說明書用藥警示內(nèi)容修改后的通報(bào)制度，真正達(dá)到修改說明書的作用與目的。

氯雷他定片；脫發(fā)反應(yīng)；說明書修改目的

藥品說明書中禁忌、不良反應(yīng)、注意事項(xiàng)和藥物相互作用等條項(xiàng)，是臨床特別關(guān)注的安全用藥預(yù)警信息，及時(shí)了解可加強(qiáng)監(jiān)控，避免和減輕這類情況的重復(fù)發(fā)生。本文通過一起罕見案例分析，感受到國家現(xiàn)有修改說明書的管理規(guī)定在執(zhí)行中沒有到位，沒能建立修改后后續(xù)通告責(zé)任和相關(guān)規(guī)程，使公眾獲悉信息滯后，不利于臨床用藥預(yù)警，值得醫(yī)療界引起關(guān)注。

1 案例簡介

2013年6月間一位年輕的女性患者，因頭皮、腹部和背部皮膚紅疹反復(fù)發(fā)作伴瘙癢來我院就診，經(jīng)診斷為濕疹，給予氯雷他定片（商品名：百為坦，河南省三門峽賽諾維制藥有限公司生產(chǎn)），1天1片，腹部和背部外涂復(fù)方益康唑乳膏（商品名：派瑞松）和復(fù)方肝素軟膏，頭部外涂醋酸膚輕松擦劑（后兩種藥為本院院內(nèi)制劑）。該患者口服氯雷他定片7～8天后頭發(fā)出現(xiàn)一把一把的脫落，繼續(xù)服用至14天，頭發(fā)整片整片的脫落，僅剩腦后少量稀發(fā)，瘙癢癥狀未見明顯改善。停用氯雷他定片，重返醫(yī)院治療脫發(fā)，疑脂溢性脫發(fā)，給予醋酸曲安奈德注射液50 mg肌注，同時(shí)早上8點(diǎn)口服甲強(qiáng)龍片8 mg，頭部加用米諾地爾洗劑外涂（本院院內(nèi)制劑）。患者服用甲強(qiáng)龍片期間月經(jīng)持續(xù)不盡，停藥后癥狀消失，但脫發(fā)未能得到有效控制，不到1個(gè)月頭發(fā)完全脫盡，頭皮全部暴露，兩個(gè)月后腋毛和陰毛也相續(xù)掉脫。

為排除患者機(jī)體自身誘因，進(jìn)行了肝功能、雌激素水平、免疫指標(biāo)和甲狀腺功能檢測。其中甲狀腺功能檢查9項(xiàng)指標(biāo)呈8項(xiàng)正常，僅抗甲狀腺球蛋白抗體一項(xiàng)為14.23 iu·mL-1，高于參考值（＜4.11）。其他各類檢查均正常。臨床認(rèn)為，單項(xiàng)抗甲狀腺球蛋白抗體指標(biāo)高不能作為確診甲狀腺亢進(jìn)的依據(jù)。

2 案例分析

該患者治療皮膚濕疹前后未服用任何其他藥物，各項(xiàng)體檢沒有其他疾病存在，家族及本人沒有藥物過敏史，引起脫發(fā)的誘因集中于氯雷他定片。氯雷他定為臨床使用多年的抗組胺藥，屬三環(huán)類H1受體拮抗劑；其體內(nèi)吸收迅速，經(jīng)肝臟代謝為去羧乙氧基氯雷他定，后者為一新的抗組胺藥地氯雷他定，其藥效學(xué)強(qiáng)度約是氯雷他定的10倍[1]。由于氯雷他定的肝臟首過效應(yīng)，凡抑制肝臟代謝的藥物與其聯(lián)合使用都會(huì)影響氯雷他定的代謝速度，肝功能不全患者會(huì)延長藥物消除半衰期。但該患者沒有聯(lián)合口服用藥，肝功能正常，不存在相互作用的代謝干擾和肝代謝問題。發(fā)生這樣明顯的藥物不良反應(yīng)可能與患者自身某種代謝酶或基因特質(zhì)有關(guān)，其發(fā)生脫發(fā)之后對糖皮質(zhì)激素的不耐受情況，從一側(cè)面反映患者為高敏感體質(zhì)。這種體質(zhì)使氯雷他定在體內(nèi)無法及時(shí)代謝，連續(xù)用藥造成藥物體內(nèi)蓄積，產(chǎn)生毒副反應(yīng)。毒副反應(yīng)暫未波及心臟與肝臟功能，而直接影響毛發(fā)根部的毛囊組織引起脫發(fā)。國內(nèi)健康受試者藥動(dòng)學(xué)研究報(bào)告指出，氯雷他定AUC的個(gè)體差異極為顯著，而其代謝產(chǎn)物地氯雷他定只表現(xiàn)出中等強(qiáng)度的個(gè)體差異[2]。從患者連續(xù)服藥瘙癢癥狀沒有明顯改善這一現(xiàn)象，也說明藥物沒有得到有效地代謝成為活性更強(qiáng)的去羧乙氧基氯雷他定，使之藥物的作用沒有顯現(xiàn)。當(dāng)然也不排除聯(lián)合外用類固醇制劑和人體特質(zhì)易引發(fā)不良反應(yīng)的其他因素。

這例不良反應(yīng)從服藥到出現(xiàn)脫發(fā)，時(shí)間上極類似腫瘤化療細(xì)胞毒藥物，在化療后的2～4周[3]，即脫發(fā)程度達(dá)到了世界衛(wèi)生組織（WHO）標(biāo)準(zhǔn)的Ⅲ度[4]，頭皮完全暴露?；熕幬镆鹈摪l(fā)的機(jī)理為達(dá)到一定劑量后，會(huì)在較短時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生皮膚的毒性反應(yīng)，使毛發(fā)根部的細(xì)胞群的有絲分裂受到限制，不能更新，導(dǎo)致其發(fā)生萎縮脫落[5]。而機(jī)體內(nèi)因引起的脫發(fā)，如常見的脂溢性脫發(fā)一般為進(jìn)行性的頭發(fā)密度減少，頭發(fā)逐漸稀疏，采用潑尼松等激素可控制或緩解病情[6]。該患者采用激素治療未能控制和阻止病程的發(fā)展，呈一典型的擬細(xì)胞毒藥物的脫發(fā)反應(yīng)，其反應(yīng)機(jī)理有待進(jìn)一步的研討。

3 討論

3.1 追溯說明書修改前后變化

氯雷他定片20世紀(jì)90年代初在我國上市，2000年美國FDA批準(zhǔn)作為非處方藥，不良反應(yīng)相對較少，多為說明書所列已熟知的不良反應(yīng)：乏力、頭痛、嗜睡、口干、胃腸道不適，包括惡心、胃炎以及皮疹等。在臨床上被廣泛用于過敏性鼻炎、慢性蕁麻疹、瘙癢性皮膚病及其它過敏性皮膚病的治療。作為一個(gè)新藥，長期大量在各類人群的使用會(huì)有新的臨床反應(yīng)出現(xiàn)，如國內(nèi)也有引起心動(dòng)過速及心悸的不良反應(yīng)報(bào)告[7]，為抗組胺這類藥特有少見反應(yīng)。所以國家相關(guān)部門要求通過藥品說明書的修改，將新出現(xiàn)的不良反應(yīng)告知使用者以引起重視，是安全用藥的一個(gè)措施。事實(shí)是，老的使用者往往因熟悉會(huì)忽略對說明書修改版的閱讀，如氯雷他定說明書，原研產(chǎn)品（商品名：開瑞坦）2007年4月23日進(jìn)行了修改，國產(chǎn)百為坦修改則是2011年8月16日，說明書“不良反應(yīng)”項(xiàng)新增了罕見脫發(fā)、過敏反應(yīng)、肝功能異常、心動(dòng)過速及心悸等表述。對于過敏和肝功能異常臨床用藥都會(huì)考慮、懷疑到脫發(fā)這種特殊不良反應(yīng)，如不告知或不隨時(shí)查看說明書很難聯(lián)想為非處方藥氯雷他定所致。筆者在不良反應(yīng)檢索中，國內(nèi)2012年報(bào)告1例罕見過敏反應(yīng)[8]，為男性老年患者，也因濕疹服用氯雷他定1～2周即出現(xiàn)視物模糊，四肢重度水腫，皮膚反復(fù)脫屑，頭痛，毛發(fā)及陰毛脫落等修改版說明書所列癥狀。后經(jīng)激素等治療1個(gè)月痊愈。該作者也未提及修改版說明書所列罕見反應(yīng)。故此，關(guān)注與追蹤說明書用藥警示內(nèi)容的修改信息，是安全用藥防范所需，可以起到及時(shí)干預(yù)、避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的效果。

3.2 建立藥品說明書用藥警示內(nèi)容修改的通報(bào)制度

藥品說明書作為法律文書，醫(yī)務(wù)人員必須認(rèn)真閱讀，在說明書指導(dǎo)下安全使用藥品。但要多長時(shí)間復(fù)習(xí)和查閱說明書，使用者很難把握時(shí)間節(jié)點(diǎn)，只能依賴修改說明書的藥企——告知使用者藥品說明書已作了修改。這就需要建立制度，提請藥企承擔(dān)說明書修改后的告知義務(wù)與責(zé)任，不讓其停留在紙面形式上，要做到“廣而告之”。要求藥企為修改說明書培訓(xùn)業(yè)務(wù)員，并在一定時(shí)間內(nèi)將修改的說明書下傳到醫(yī)院和藥店，對修改后的說明書進(jìn)行備案。由藥師將說明書修改信息發(fā)給臨床醫(yī)生和患者加以關(guān)注，做好臨床用藥監(jiān)控。建議國家食品藥品監(jiān)管部門建立說明書修定數(shù)據(jù)專題查詢網(wǎng)頁，按說明書里的條項(xiàng)進(jìn)行分類，重點(diǎn)是安全用藥條項(xiàng)，讓公眾經(jīng)常關(guān)注和快速查詢了解，也可采用國家藥品不良反應(yīng)通報(bào)形式，分期發(fā)布。另外，對有用藥警示內(nèi)容修改的藥品，也可在藥品外包裝上標(biāo)注說明書修改日期，提醒人們重閱說明書的修改內(nèi)容，達(dá)到修改的真正作用與目的，保護(hù)患者用藥的安全性。

[1] 徐文言.地氯雷他定：一種新的抗組胺藥[J].中華皮膚科雜志，2003，36（1l）：668-70.

[2] 張逸凡，陳笑艷，鐘大放，等.氯雷他定及其活性代謝物去羧乙氧基氯雷他定在中國健康受試者的藥動(dòng)學(xué)[J].中國藥理學(xué)報(bào)（英文版），2003，24（7）：716-8.

[3] 邵彬，王寬宇.化療脫發(fā)的研究現(xiàn)狀[J].牡丹江醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，31（5）：71-3.

[4] 孫燕，周際昌.臨床腫瘤內(nèi)科手冊[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2003：288-306.

[5] VenkataramM.Changingtrendsinhairrestoration surgery[J].Indian J Dermatol Venereol Leprol,2006,72 (2):103-12,125.

[6] 趙辯.臨床皮膚病學(xué)[M].第2版.南京：江蘇科學(xué)技術(shù)出版社，1993：945，949.

[7] 靳婷.氯雷他定可致嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)——心臟毒性[J].首都醫(yī)藥，2006，（12）：31.

[8] 王連明.氯雷他定罕見不良反應(yīng)一例[J].首都醫(yī)藥，2012，（2）：43.

R969.3；R951

A

1673-7806（2014）03-266-02

申國慶，女，主任藥師

E-mail:shenguoqing@medmail.com.cn

2014-03-17

2014-04-28