梅丹，倪美鑫，馮平，顧海娟，顧湘

江蘇省南通市腫瘤醫(yī)院藥劑科，南通 226361

氨茶堿血藥濃度監(jiān)測在腫瘤患者中的應(yīng)用

梅丹，倪美鑫*，馮平，顧海娟，顧湘

江蘇省南通市腫瘤醫(yī)院藥劑科，南通 226361

目的：分析氨茶堿治療的腫瘤患者血藥濃度監(jiān)測結(jié)果，以期發(fā)現(xiàn)臨床用藥存在的問題及各種因素對(duì)腫瘤患者氨茶堿血藥濃度的影響。方法：采用5～20 μg·mL-1作為氨茶堿血藥濃度治療窗，利用高效液相色譜法測定氨茶堿血藥濃度。結(jié)果：57.4%的病例氨茶堿血藥濃度在5～20 μg·mL-1，其中28例臨床顯示有效，有效率為71.8%；發(fā)生中毒反應(yīng)3例，發(fā)生率7.7%。血藥濃度＜5 μg·mL-1的19例中，有效的有6例，占31.6%。＞20 μg·mL-1的10例中有效3例，其余7例出現(xiàn)多種中毒表現(xiàn)。合并使用西咪替丁、環(huán)丙沙星用藥，氨茶堿血藥濃度升高；合并使用多潘立酮、硝苯地平或特布他林，則氨茶堿血藥濃度降低。結(jié)論：氨茶堿血藥濃度受諸多因素影響，腫瘤患者合并用藥時(shí)應(yīng)及時(shí)監(jiān)測氨茶堿的血藥濃度，以確保臨床療效，減少毒副反應(yīng)的發(fā)生。

氨茶堿；血藥濃度監(jiān)測；高效液相色譜法；合理用藥

氨茶堿以其確切的療效和低廉的價(jià)格，廣泛用于支氣管哮喘和慢性阻塞性呼吸道疾病。由于氨茶堿治療指數(shù)低、安全范圍窄，且血藥濃度個(gè)體差異大，致使某些患者的血藥濃度過低或過高，造成療效不佳或發(fā)生毒副反應(yīng)。腫瘤患者使用氨茶堿治療支氣管哮喘時(shí)，因病情復(fù)雜，更易受生理病理、聯(lián)合用藥等各種因素的影響，因而尤要加強(qiáng)氨茶堿血藥濃度的監(jiān)測，及時(shí)調(diào)整給藥方案，以防止毒性作用的發(fā)生，保證用藥安全有效。本文采用高效液相色譜法，測定45例腫瘤患者應(yīng)用氨茶堿治療后的血藥濃度，統(tǒng)計(jì)分析68例次氨茶堿血藥濃度監(jiān)測結(jié)果，擬為臨床合理用藥提供客觀依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

2012年10月～2013年12月在本院（三甲?？颇[瘤醫(yī)院）進(jìn)行氨茶堿血藥濃度監(jiān)測的住院腫瘤患者45例，峰、谷濃度共監(jiān)測68例次。其中男31例（68.9%），女14例（31.1%）。年齡為21～89歲，其中年齡大于60歲35例。原發(fā)病種包括肺癌、食管癌、前列腺癌、直腸癌、膀胱癌等，合并支氣管哮喘、慢性阻塞性肺病等。給藥方式均為氨茶堿注射液0.25 g（2 mL：0.25 g/支，上?，F(xiàn)代哈森藥業(yè)有限公司）加入5%葡萄糖注射液中靜脈滴注，每日1次。部分患者同時(shí)合用西咪替丁、多潘立酮、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、硝苯地平、特布他林等藥物。

1.2 氨茶堿血藥濃度監(jiān)測

1.2.1 血樣收集患者靜脈滴注氨茶堿經(jīng)5.5個(gè)半衰期（2～3天）達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度后，于次日清晨給藥前采集空腹靜脈血2 mL測定氨茶堿谷濃度，給藥后30 min采血測定氨茶堿峰濃度；懷疑中毒者隨時(shí)采血，動(dòng)態(tài)分析；若測定血藥濃度低于5 μg·mL-1則調(diào)整劑量，給藥后30 min測定氨茶堿峰濃度。

1.2.2 色譜條件島津LC 2010色譜儀。色譜柱：Shim-Pack VP-ODS C18柱（150 mm×4.6 mm，5 μm）；流動(dòng)相：甲醇-水（20∶80）；流速：1.0 mL·min-1；紫外檢測波長：275 nm；柱溫：25℃，進(jìn)樣量：20 μL。

標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液：氨茶堿標(biāo)準(zhǔn)品（中國藥品生物制品檢定所）適量溶于超純水，制成1 mg·mL-1的儲(chǔ)備液，4～10℃儲(chǔ)存?zhèn)溆谩２捎酶咝б合嗌V-紫外法（HPLC-UV）對(duì)氨茶堿血藥濃度進(jìn)行分析。

1.2.3 血漿樣品處理待測血漿500 μL置于1.5 mL EP管中，加10%高氯酸500μL，渦旋5min，于12000r· min-1離心10 min，取800 μL上清液，12000 r·min-1二次離心10 min，取600 μL上清液至進(jìn)樣瓶進(jìn)樣。

1.3 氨茶堿血藥濃度考察

采用5～20 μg·mL-1作為氨茶堿的血藥濃度治療窗[1]。將測得的血藥濃度值分成低于參考濃度組（＜5 μg·mL-1）、高于參考濃度組（＞20 μg·mL-1）及在治療窗濃度內(nèi)組（5～20 μg·mL-1）。

1.4 療效與中毒判斷標(biāo)準(zhǔn)[2]

顯效：臨床癥狀消失，無哮喘、干濕羅音等癥狀；有效：臨床癥狀大部分或部分消失；無效：臨床癥狀未見明顯改善。

氨茶堿早期中毒癥狀：上腹部灼痛、惡心、嘔吐、腹瀉、多尿、頭痛、面紅、口渴等；較重者有煩躁不安、精神錯(cuò)亂、暈厥、精神興奮或抑制，心悸、血壓下降和呼吸加快；嚴(yán)重者有肌肉震顫、癲癇樣發(fā)作、瞳孔散大、發(fā)熱、心動(dòng)過速、心律紊亂，可因心室顫動(dòng)或呼吸、循環(huán)系統(tǒng)衰竭而死亡。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量數(shù)據(jù)采用方差分析，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05具有顯著性差異；P＜0.01具有極顯著性差異。

2 結(jié)果

2.1 氨茶堿血藥濃度監(jiān)測結(jié)果

45例腫瘤患者68例次氨茶堿血藥濃度監(jiān)測結(jié)果：氨茶堿血藥濃度＜5 μg·mL-1的有19例，占27.9%；5～20 μg·mL-1的有39例，占57.4%；＞20 μg· mL-1的有10例，占14.7%。其中最高濃度為31.6 μg·mL-1，最低濃度為1.8 μg·mL-1。

2.2 氨茶堿血藥濃度與臨床療效的關(guān)系

68例次監(jiān)測結(jié)果按照血藥濃度值分成3組后各組的有效率、無效率、中毒率結(jié)果：血藥濃度＜5 μg·mL-1的19例次中，有效的有6例，占31.6%。血藥濃度在5～20 μg·mL-1的患者共有39例，有效率為71.8%（n=28），與其他兩組臨床有效率有顯著性差異（P＜0.05）；發(fā)生中毒反應(yīng)3例（發(fā)生率7.7%）。血藥濃度＞20 μg·mL-1的10例患者中有效3例，占30%，其中有7例患者出現(xiàn)多種中毒表現(xiàn)，如惡心、嘔吐、胸悶、心動(dòng)過速、頭暈、頭痛等；中毒率與另外兩組相比有極顯著性差異（P＜0.01）。

2.3 合并用藥對(duì)血藥濃度的影響

合并用藥時(shí)，有些藥物能夠引起氨茶堿清除率的變化，從而引起血藥濃度的波動(dòng)。聯(lián)合使用西咪替丁時(shí)，絕大部分患者氨茶堿血藥濃度分布于較高濃度組，其中7例血藥濃度高于20 μg·mL-1。而合用多潘立酮?jiǎng)t作用相反，所有患者血藥濃度低于20 μg·mL-1，其中64.3%（9/14）的患者血藥濃度低于5 μg·mL-1。使用的抗菌藥物主要為環(huán)丙沙星與左氧氟沙星，合用環(huán)丙沙星只有3例，血藥濃度值均分布于較高濃度組，有1例高于20 μg·mL-1。合用左氧氟沙星例數(shù)較多，氨茶堿血藥濃度分布較均勻。合用硝苯地平、特布他林的腫瘤患者的氨茶堿血藥濃度均在20 μg·mL-1以下，其中10 μg·mL-1以下的患者分別為5例（5/6）、4例（4/5）。

3 討論

氨茶堿的療效及不良反應(yīng)與其血藥濃度密切相關(guān)，既往認(rèn)為氨茶堿的有效血藥濃度為10～20 μg·mL-1，大于20 μg·mL-1易發(fā)生不良反應(yīng)；近來的研究結(jié)果提示，5～10 μg·mL-1的低血藥濃度也可收到較好療效，故用量有減少趨勢。氨茶堿安全范圍窄，生物利用度與消除速率的個(gè)體差異較大，因而對(duì)氨茶堿進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測是預(yù)防氨茶堿中毒和保證療效的重要手段。

本研究對(duì)45例應(yīng)用氨茶堿治療的合并有哮喘、阻塞性肺病的腫瘤患者血藥濃度監(jiān)測共68例次，總有效例次37例。39例次氨茶堿血藥濃度在治療范圍內(nèi)（5～20 μg·mL-1），僅占總數(shù)的57.4%（39/ 68），其中28例顯示臨床有效，有效率為71.8%（28/ 39），與其他兩組臨床有效率有顯著性差異（P＜0.05），可見選取5～20 μg·mL-1為氨茶堿血藥濃度治療窗合理可行。在該39例次中，3例出現(xiàn)多種中毒癥狀，表現(xiàn)為心動(dòng)過速、頭痛、惡心、嘔吐等；8例氨茶堿血藥濃度監(jiān)測結(jié)果盡管在治療窗內(nèi)，但臨床顯示無效，哮喘癥狀沒有改善或惡化。另外，氨茶堿血藥濃度＜5 μg·mL-1的有19例次，占27.9%，由臨床醫(yī)師判斷用藥療效不佳的有13例，占氨茶堿血藥濃度＜5 μg·mL-1的68.4%。其可能的原因主要有合并用藥、長期吸煙史[1]和個(gè)體差異等，而用藥過于謹(jǐn)慎也占一定的比例。在氨茶堿血藥濃度＜5 μg· mL-1的19例次監(jiān)測結(jié)果中，有效的尚有6例，占31.6%，可能是少部分患者對(duì)氨茶堿比較敏感所致，即患者的個(gè)體差異較大，對(duì)氨茶堿的耐受性不同，導(dǎo)致生物利用度不同。這種個(gè)體差異也許能夠解釋血藥濃度＞20 μg·mL-1的10例次結(jié)果中，尚有3例顯示臨床有效，且未出現(xiàn)中毒癥狀的原因。

很多因素均可改變機(jī)體對(duì)藥物的敏感性，影響氨茶堿血藥濃度的變化。老年人腎血流量減少，腎小球?yàn)V過率下降，腎排泄能力降低，而氨茶堿大部分以代謝產(chǎn)物的形式經(jīng)腎排出，因而老年人對(duì)氨茶堿的清除率下降，半衰期延長，血藥濃度增高。本組資料中年齡60歲以上的患者共35例（未在結(jié)果中顯示），占總監(jiān)測人數(shù)的77.8%，說明氨茶堿的應(yīng)用以老年人為主，但因老年患者的特殊生理功能更易導(dǎo)致藥物蓄積中毒。在血藥濃度＞20 μg·mL-1的10例患者中有7例出現(xiàn)中毒癥狀，而該7例患者中有6例年齡為60歲以上。故對(duì)老年患者用藥應(yīng)酌情降低劑量，并及時(shí)進(jìn)行氨茶堿血藥濃度監(jiān)測，依據(jù)病情和血藥濃度變化而調(diào)整劑量。

本組資料中使用氨茶堿治療的患者原發(fā)病種為各種腫瘤疾病，因病情復(fù)雜，通常需要合并多種藥物治療。這些藥物可能會(huì)影響氨茶堿血藥濃度，使之過低或過高，導(dǎo)致治療失敗或產(chǎn)生毒副作用。腫瘤化療病人常需應(yīng)用西咪替丁、多潘立酮等藥物以預(yù)防惡心、嘔吐等胃腸道不良反應(yīng)，聯(lián)合使用西咪替丁時(shí)，絕大部分患者氨茶堿血藥濃度分布于較高濃度組，其中7例血藥濃度高于20 μg·mL-1。這是由于西咪替丁的結(jié)構(gòu)中含有咪唑環(huán)，咪唑環(huán)與細(xì)胞色素P450酶（CYP酶）的亞鐵配位結(jié)合，從而抑制CYP酶活性，特別是對(duì)CYP3A4的抑制作用最強(qiáng)[2]。氨茶堿主要經(jīng)由CYP酶代謝，與西咪替丁合并使用，其代謝受到抑制，結(jié)果導(dǎo)致氨茶堿血藥濃度升高，甚至出現(xiàn)中毒反應(yīng)如消化系統(tǒng)癥狀、心動(dòng)過速、痙攣等。而合用多潘立酮、硝苯地平則作用相反，兩者可以通過影響CYP酶或其他機(jī)制而影響氨茶堿的代謝，使氨茶堿的血藥濃度降低[3]，故合用多潘立酮、硝苯地平的患者血藥濃度均低于20 μg·mL-1，其中血藥濃度低于5 μg·mL-1的患者分別占64.3%（9/ 14）、50%（3/6）。另外，合并使用抗菌藥物環(huán)丙沙星的患者有3例，血藥濃度值均分布于較高濃度組，有1例高于20 μg·mL-1，這與王衍洪等[4]報(bào)道的環(huán)丙沙星能夠升高氨茶堿血藥濃度的結(jié)果一致；而合用左氧氟沙星例數(shù)較多，合用左氧氟沙星后氨茶堿血藥濃度分布較均勻，這主要?dú)w咎于左氧氟沙星大部分以原形由腎臟清除，產(chǎn)生3-氧化代謝物很少，所以對(duì)氨茶堿代謝的抑制作用很弱[5]。還有，合用特布他林的患者氨茶堿血藥濃度均在20 μg·mL-1以下，其中10 μg·mL-1以下占比為80%（4/5），這與之前報(bào)道特布他林降低氨茶堿血藥濃度的結(jié)果是一致的[4]。由此可見，合并用藥對(duì)氨茶堿血藥濃度的影響是多方面的，在與喹諾酮類抗生素、H2受體阻斷劑、抗心律失常藥物合并使用時(shí)，需注意酌情調(diào)整氨茶堿劑量，密切觀察臨床療效，及時(shí)監(jiān)測氨茶堿血藥濃度以調(diào)整治療方案，方能達(dá)到最佳療效。

[1] 周育無.氨茶堿血藥濃度監(jiān)測及個(gè)體化給藥方案設(shè)計(jì)[J].中國實(shí)用醫(yī)藥，2008，3（5）：11-2.

[2] 張明文，王海良.氨茶堿的臨床用藥實(shí)例分析[J].實(shí)用藥物與臨床，2010，3（13）：205-7.

[3] 陳瑞玲，張艷梅，趙志剛.228例氨茶堿血藥濃度監(jiān)測分析[J].中國醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2009，3（9）：214-5.

[4] 王衍洪，王成，黃永英.695例茶堿血藥濃度監(jiān)測分析[J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2002，1（19）：35-7.

[5] 鄧子煜，邢蓉，華劍，等.喹諾酮類藥物對(duì)氨茶堿藥代動(dòng)力學(xué)的影響[J].中國應(yīng)用藥學(xué)雜志，2006，23（9）：862.

Application of Plasma Aminophylline Concentration Monitoring in Tumor Patients

MEI Dan,NI Mei-xin,FENG Ping,GU Hai-juan,GU Xiang
Department of Pharmacy,Nantong Tumor Hospital of Jiangsu Province,Nantong 226361,China

Objective：To investigate the effect of various factors on plasma concentration of aminophylline in tumor patients and ensure the safety and utility of its clinical medication.Methods：Therapeutic window of aminophylline was set as 5～20 μg·mL-1.Plasma concentration of aminophylline was determined by high performance liquid chromatography(HPLC)and the results were analyzed statistically.Results：Among the 68 sampled cases,57.4%of the cases were within the effective plasma concentration range of 5 to 20 μg·mL-1,of which 28 cases showed therapeutic efficacy,accounting for 71.8%of the 39 cases;The incidence of toxic effect was 7.7%(3 cases).For the 19 cases with plasma concentration under 5 μg·mL-1,the effective rate was 31.6%(6 cases).Among the 10 cases with plasma concentration over 20 μg· mL-1,3 cases showed therapeutic efficacy and a variety of toxic manifestations were observed in the other 7 cases.Plasma concentration of aminophylline was increased when it was used in combination with cimetidine or ciprofloxacin,and was decreased with domperidone,nifedipine or terbutaline.Conclusion：Plasma concentration of aminophylline in tumor patients was affected by various factors.It's necessary to monitor its plasma concentration timely,especially when it is used in combination with other drugs,which is of great significance to reduce its toxic effect and ensure its therapeutic efficacy.

Aminophylline;Plasma Concentration Monitoring;HPLC;Rational drug use

R969.1

A

1673-7806（2014）03-271-03

梅丹，女，碩士，藥師 E-mail:mdxyfmj@126.com

*通訊作者 倪美鑫，女，主任藥師 E-mail:nmx1965@163.com

2014-03-31

2014-04-28