李密輝(綜述),董競(jìng)成(審校)
(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科,上海200032)
隨著單純的醫(yī)學(xué)模式到生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變,人們?cè)絹?lái)越重視社會(huì)心理因素在疾病發(fā)生、發(fā)展中的作用。近年來(lái),腫瘤發(fā)病率不斷上升,其發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜,其中不容忽視的就是現(xiàn)代社會(huì)帶來(lái)的各種壓力和不良情緒所起的重要作用。這些壓力和不良情緒作用于人體,機(jī)體表現(xiàn)為應(yīng)激狀態(tài)。超過(guò)24 h的持續(xù)或反復(fù)應(yīng)激稱為慢性應(yīng)激。慢性應(yīng)激可通過(guò)改變神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)的功能,從而引起的一系列生理改變,影響人體健康,誘發(fā)許多軀體或精神疾病,并參與機(jī)體衰老過(guò)程[1]。
慢性應(yīng)激通過(guò)作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的室旁核和室上核,繼而通過(guò)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous system,SNS)兩條信號(hào)級(jí)聯(lián)途徑啟動(dòng)應(yīng)激反應(yīng)[2]。下丘腦釋放的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素和精氨酸加壓素作用于垂體,激活垂體釋放促腎上腺皮質(zhì)激素、腦啡肽和內(nèi)啡肽。促腎上腺皮質(zhì)激素誘導(dǎo)下游的腎上腺皮質(zhì)釋放糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid,GC)等,GC在應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用[3]。自主神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)于應(yīng)激的調(diào)節(jié)主要由SNS激活,SNS和腎上腺髓質(zhì)會(huì)釋放兒茶酚胺物質(zhì)包括腎上腺素和去甲腎上腺素,當(dāng)機(jī)體處于急性或慢性應(yīng)激狀態(tài)時(shí),體內(nèi)兒茶酚胺物質(zhì)的水平將會(huì)升高,這對(duì)心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和其他組織器官都會(huì)產(chǎn)生影響[3]。
1.1GC與腫瘤 GC與其他治療相結(jié)合被廣泛應(yīng)用于腫瘤疾病的治療。但最近有研究表明,GC在某些固體腫瘤中能夠誘導(dǎo)治療抵抗,能夠使播散的腫瘤細(xì)胞抵抗凋亡并且下調(diào)機(jī)體的免疫反應(yīng),這可能有助于腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移[4]。GC的這些作用是通過(guò)糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor,GR)介導(dǎo)的激活或抑制目標(biāo)基因所實(shí)現(xiàn)的[2]。研究發(fā)現(xiàn),地塞米松能夠上調(diào)GR的表達(dá),使用GR抑制劑美服培酮后,在一定程度上可以恢復(fù)經(jīng)地塞米松治療的腫瘤細(xì)胞對(duì)凋亡的敏感性[4]。GR通過(guò)在靶基因的調(diào)控序列中與GC反應(yīng)元件相結(jié)合或通過(guò)調(diào)節(jié)其他轉(zhuǎn)錄因子,如細(xì)胞激活蛋白1、T淋巴細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子、胞內(nèi)核轉(zhuǎn)錄因子κB等的活動(dòng)來(lái)控制轉(zhuǎn)錄[5]。Gundisch等[6]通過(guò)研究證實(shí)地塞米松促進(jìn)了肺癌小鼠腫瘤細(xì)胞的增殖,進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)地塞米松誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖是通過(guò)GR和激活蛋白激酶B及絲裂原活化蛋白激酶p38的信號(hào)途徑實(shí)現(xiàn)的。Huang等[7]研究發(fā)現(xiàn),地塞米松通過(guò)上調(diào)相關(guān)蛋白絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶以及隨后降低p53蛋白激酶的活化作用抑制順鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,通過(guò)RNA干預(yù)敲除后則逆轉(zhuǎn)了地塞米松的這種作用,說(shuō)明蛋白絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶和p53蛋白激酶是地塞米松誘導(dǎo)治療抵抗的潛在作用靶點(diǎn)。Ge等[8]通過(guò)對(duì)不同的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系順鉑聯(lián)合地塞米松或單獨(dú)使用順鉑后觀察細(xì)胞衰老情況,發(fā)現(xiàn)順鉑聯(lián)合地塞米松組腫瘤細(xì)胞的活力增強(qiáng),同時(shí),聯(lián)合治療組DNA損傷信號(hào)途徑蛋白減少,p53和p21表達(dá)減少,細(xì)胞內(nèi)核因子κB及其信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)被下調(diào)。地塞米松同樣減少了腫瘤細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性。提示地塞米松在一定程度上是通過(guò)p53依賴的方式抑制細(xì)胞衰老,以此降低化學(xué)治療的敏感性。
1.2兒茶酚胺與腫瘤 許多研究表明兒茶酚胺對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移具有促進(jìn)作用,而兒茶酚胺的許多生理效應(yīng)是由β腎上腺能受體(β-adrenergic receptor,βAR)介導(dǎo)的。βAR是位于細(xì)胞膜上的G蛋白偶聯(lián)受體,其主要作用是將細(xì)胞外的信息傳遞至細(xì)胞內(nèi),從而使腺苷酸環(huán)化酶激活并使環(huán)腺苷酸(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)水平增加,最終激活蛋白激酶A,從而引發(fā)一系列生理效應(yīng)。βAR激動(dòng)劑(如間羥異丙腎上腺素)對(duì)肺部腫瘤轉(zhuǎn)移的促進(jìn)作用呈劑量依賴性[2]。Thaker等[9]通過(guò)對(duì)原位卵巢癌小鼠進(jìn)行束縛應(yīng)激實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)應(yīng)激使小鼠體內(nèi)兒茶酚胺水平升高,瘤體的重量增加并且使血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)生成增多,促進(jìn)了腫瘤血管生成,這些作用主要是由于βAR激活了腫瘤細(xì)胞的cAMP-蛋白激酶A信號(hào)途徑實(shí)現(xiàn)的。Park等[10]在研究中證實(shí)了兒茶酚胺誘導(dǎo)的VEGF的表達(dá)增加和血管生成與腎上腺能受體及低氧誘導(dǎo)因子1α相關(guān),經(jīng)普萘洛爾預(yù)處理過(guò)的腫瘤細(xì)胞能夠抑制NE誘導(dǎo)的VEFG表達(dá)及低氧誘導(dǎo)因子1α蛋白的數(shù)量。另有研究發(fā)現(xiàn),腎上腺素和去甲腎上腺素能夠促進(jìn)卵巢腫瘤細(xì)胞的體外侵襲能力,這主要是由于腎上腺素和去甲腎上腺素能夠促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶2和基質(zhì)金屬蛋白酶9表達(dá)增加,使用βAR阻滯劑普萘洛爾可完全逆轉(zhuǎn)去甲腎上腺素所引發(fā)的腫瘤細(xì)胞侵襲能力的增強(qiáng)[11]。反應(yīng)元件結(jié)合蛋白是一種能夠被多種信號(hào)途徑激活的轉(zhuǎn)錄因子,并以此回應(yīng)包括應(yīng)激激素在內(nèi)的多種外部刺激,其通過(guò)調(diào)控多種基因的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞反應(yīng)[12]。一些研究證實(shí),反應(yīng)元件結(jié)合蛋白家族蛋白在腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移、血管生成、凋亡抑制及病毒致癌基因表達(dá)方面都起到促進(jìn)作用[2,12]。環(huán)腺苷酸結(jié)合蛋白是近來(lái)發(fā)現(xiàn)的一個(gè)新的cAMP感應(yīng)蛋白家族,βAR介導(dǎo)的cAMP激活經(jīng)由環(huán)腺苷酸結(jié)合蛋白-Rap1途徑可促進(jìn)卵巢腫瘤細(xì)胞的黏附作用[13]。Misra等[14]研究發(fā)現(xiàn),環(huán)腺苷酸結(jié)合蛋白1作為cAMP下游的效應(yīng)器在前列腺癌中發(fā)揮著促炎因子的作用,并且通過(guò)上調(diào)有絲分裂原蛋白激酶和磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B-哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白信號(hào)途徑可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖與存活。Stefanski等[15]研究社交失敗應(yīng)激對(duì)大鼠腫瘤轉(zhuǎn)移的影響,社交失敗的大鼠肺部腫瘤細(xì)胞的滯留顯著高于對(duì)照組,而經(jīng)β腎上腺素能拮抗劑布托沙明預(yù)處理的大鼠,社交失敗的影響相對(duì)于未預(yù)處理的大鼠近50%,社交失敗的大鼠更容易發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移,而其中的機(jī)制之一可能為腎上腺能系統(tǒng)介導(dǎo),其作用于自然殺傷(natural killer,NK)細(xì)胞的功能和分布,從而對(duì)腫瘤發(fā)展產(chǎn)生影響。Wang等[16]通過(guò)預(yù)試驗(yàn)證明腎上腺素能夠直接刺激腫瘤細(xì)胞的遷移,隨后其對(duì)722例非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行了隊(duì)列研究,所有患者都接受了放射治療,Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型用于分析β受體阻滯劑和局部區(qū)域無(wú)進(jìn)展生存、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存、無(wú)病生存和總存活數(shù)的關(guān)系,結(jié)果表明,βAR阻滯劑能夠改善非小細(xì)胞肺癌患者的無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存、無(wú)病生存和總存活數(shù)。
越來(lái)越多的研究證實(shí),慢性應(yīng)激對(duì)腫瘤患者的免疫系統(tǒng)具有明確的影響[17]。慢性應(yīng)激可通過(guò)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)揮對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用[2]。盡管慢性應(yīng)激不會(huì)直接引發(fā)腫瘤的形成,但慢性應(yīng)激造成的腎上腺素和去甲腎上腺素分泌增加,這兩種交感神經(jīng)遞質(zhì)具有免疫抑制作用,這將為腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移提供有利條件[18]。
2.1對(duì)細(xì)胞免疫的影響 Th1可通過(guò)釋放白細(xì)胞介素(interleukin,IL)2、干擾素γ(interferon-γ,IFN-γ)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor,TNF-α)和溶細(xì)胞顆粒以及激活和擴(kuò)大細(xì)胞毒性T細(xì)胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL)的細(xì)胞毒效應(yīng)發(fā)揮抗腫瘤的作用。Th2細(xì)胞則相反,其通過(guò)分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13等細(xì)胞因子抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞效應(yīng)。Cook Mills等[19]研究發(fā)現(xiàn),去甲腎上腺素、腎上腺素和異丙腎上腺素都能夠抑制被刀豆球蛋白A作用的淋巴細(xì)胞的激活;去甲腎上腺素和異丙腎上腺素也能夠抑制S49淋巴瘤細(xì)胞DNA的合成。Glaser等[20]研究發(fā)現(xiàn),老年癡呆護(hù)理人員慢性應(yīng)激狀態(tài)使得IL-10陽(yáng)性淋巴細(xì)胞增加,表明細(xì)胞免疫由Th1優(yōu)勢(shì)向Th2優(yōu)勢(shì)逆轉(zhuǎn),因此慢性應(yīng)激下調(diào)了機(jī)體的細(xì)胞免疫反應(yīng)。研究者選擇性地將患有慢性阻塞性肺病CC-LR小鼠IL-6基因選擇性敲除,不僅抑制了腫瘤的發(fā)展而且在很大程度上緩解了呼吸道炎癥,提示炎癥在肺癌發(fā)展過(guò)程中有特異性作用,而Th2細(xì)胞分泌的IL-6在其中發(fā)揮關(guān)鍵作用[21]。
CTL能夠分泌細(xì)胞因子(如IFN-γ)和其他效應(yīng)分子,如穿孔素和顆粒酶,以此介導(dǎo)針對(duì)目標(biāo)細(xì)胞的溶細(xì)胞效應(yīng),發(fā)揮針對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫監(jiān)視作用[22]。腫瘤干細(xì)胞被認(rèn)為是腫瘤再生、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和治療抵抗的主要原因。在所有的免疫細(xì)胞中CTL被視為針對(duì)腫瘤干細(xì)胞治療的絕佳候選者[23]。研究發(fā)現(xiàn),去甲腎上腺素可以抑制抗MOCP-315漿細(xì)胞癌CTL細(xì)胞的活性,由于TNF-α在抗腫瘤CTL的活性增殖方面發(fā)揮著關(guān)鍵的作用,進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)去甲腎上腺素能夠減少TNF-α陽(yáng)性淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的比例,并以此來(lái)抑制CTL的增殖,降低其發(fā)揮抗腫瘤的作用[24]。在應(yīng)激小鼠體內(nèi)GC可誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)的細(xì)胞組成發(fā)生改變并引起細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)降解,從而損害CTL啟動(dòng)反應(yīng)[25]。
2.2對(duì)非特異性細(xì)胞免疫的影響 NK細(xì)胞具有免疫監(jiān)視作用,它能夠探測(cè)到轉(zhuǎn)化細(xì)胞的改變。殺傷細(xì)胞抑制性受體、天然細(xì)胞毒性受體和NKG2D分子是NK細(xì)胞識(shí)別腫瘤細(xì)胞的主要受體,相關(guān)組件激活以后,NK細(xì)胞通過(guò)釋放穿孔素、顆粒酶以及表達(dá)TNF家族配體導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的凋亡[22]。基礎(chǔ)和臨床研究都證實(shí)應(yīng)激能夠降低NK細(xì)胞的功能,Ben-Eliyahu等[26]研究應(yīng)激誘導(dǎo)的NK細(xì)胞活力的改變促進(jìn)F344大鼠腫瘤的進(jìn)展,游泳應(yīng)激增加了白血病大鼠病死率和乳腺癌大鼠癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移進(jìn)展;游泳和剖腹手術(shù)兩種應(yīng)激模式都抑制了NK細(xì)胞的活性,促進(jìn)了MADB106大鼠腫瘤轉(zhuǎn)移進(jìn)展,說(shuō)明應(yīng)激誘導(dǎo)的NK細(xì)胞的抑制促進(jìn)了腫瘤的進(jìn)展。Lutgendorf等[27]通過(guò)研究社會(huì)支持和心理應(yīng)激對(duì)卵巢癌患者NK細(xì)胞活力的影響發(fā)現(xiàn),卵巢癌患者與良性卵巢腫瘤的患者相比,外周血中NK細(xì)胞的活力要低;在外周血單個(gè)核細(xì)胞和腫瘤浸潤(rùn)相關(guān)淋巴細(xì)胞(tumor-infiltrating lymphocytes,TIL)中,社會(huì)支持與NK細(xì)胞毒性呈正相關(guān);應(yīng)激能引起TIL中NK細(xì)胞的毒力下降,因此社會(huì)心理因素(如社會(huì)支持和應(yīng)激)與細(xì)胞免疫變化相關(guān),尤其在TIL中這種表現(xiàn)更為顯著,這些發(fā)現(xiàn)證明了應(yīng)激對(duì)腫瘤微環(huán)境的影響。
應(yīng)激可以促使巨噬細(xì)胞或單核細(xì)胞系分泌IL-1、IL-6和TNF-α,而IL-2、IFN-γ和主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ分子表達(dá)減少,高濃度的TNF-α?xí)种浦饕M織相容性復(fù)合體Ⅰ分子在細(xì)胞表面的表達(dá),主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ、Ⅱ分子表達(dá)減少有利于腫瘤細(xì)胞逃逸免疫監(jiān)視[28]。Nakatani等[29]研究皮質(zhì)醇對(duì)巨噬細(xì)胞增殖和存活的影響,使用巨噬細(xì)胞小鼠巨噬細(xì)胞腫瘤細(xì)胞,在皮質(zhì)醇作用24 h后,該組巨噬細(xì)胞的增殖能力與對(duì)照組相比降低了73.6%,而皮質(zhì)醇的這種作用可被GR拮抗劑米非司酮阻滯。Palermo-Neto等[30]觀察生理和心理應(yīng)激因素對(duì)小鼠行為、免疫功能和腫瘤的影響,實(shí)驗(yàn)證實(shí)生理和心理應(yīng)激刺激使小鼠巨噬細(xì)胞的分布減少、吞噬作用減弱;歐利希氏腫瘤腹腔積液增多,這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明應(yīng)激反應(yīng)對(duì)巨噬細(xì)胞的功能具有抑制作用,并且促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。
樹(shù)突狀細(xì)胞(dendritic cell,DC)為專業(yè)的抗原呈遞細(xì)胞,它能夠識(shí)別、加工、呈遞腫瘤來(lái)源的抗原給T淋巴細(xì)胞,在抗腫瘤免疫中發(fā)揮著基礎(chǔ)的作用,DC還可促使幼稚的T淋巴細(xì)胞分化成為腫瘤特異性作用的淋巴細(xì)胞,其對(duì)NK細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫都有促進(jìn)作用。有研究發(fā)現(xiàn),DC具有針對(duì)腫瘤的直接細(xì)胞毒作用[31]。因此,基于DC的免疫治療可用于腫瘤初始治療后預(yù)防復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移,有研究將DC疫苗或DC激活的殺傷性細(xì)胞免疫治療聯(lián)合其他療法用于治療非小細(xì)胞性肺癌患者,取得一定臨床效果[32-33]。而Moser等[34]發(fā)現(xiàn),GC可以降低DC的生存能力,干擾其協(xié)同刺激因子的表達(dá),對(duì)體外培養(yǎng)的小鼠脾DC具有強(qiáng)烈的抑制作用;同時(shí)損害DC在體內(nèi)的抗原呈遞能力。
2.3對(duì)細(xì)胞因子的影響 IFN-γ有抗病毒和抗細(xì)胞分裂活性,可抑制一系列正常和轉(zhuǎn)化細(xì)胞的增殖,因此IFN-γ具有抗腫瘤作用,臨床可用于某些腫瘤的治療[35]。Andrade-Mena[36]研究發(fā)現(xiàn),加入了腎上腺素和去甲腎上腺素的培養(yǎng)液中經(jīng)有絲分裂原植物凝集素誘導(dǎo)的脾細(xì)胞合成IFN-γ的功能受到抑制;而普萘洛爾在一定程度上能夠阻止腎上腺素和去甲腎上腺素對(duì)IFN-γ合成的抑制作用。IFN-γ主要由T細(xì)胞和NK細(xì)胞被抗原、有絲分裂素或同種抗原刺激產(chǎn)生,表明應(yīng)激狀態(tài)能夠減少IFN-γ的合成與分泌。
IL-12主要由單核巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞和肥大細(xì)胞產(chǎn)生,IL-12對(duì)T細(xì)胞和NK細(xì)胞具有顯著的生物學(xué)效應(yīng),促進(jìn)NK細(xì)胞的活化增強(qiáng)其殺傷作用,促進(jìn)CD4+T細(xì)胞向輔助性T細(xì)胞分化,在細(xì)胞介導(dǎo)的免疫中是一個(gè)關(guān)鍵的誘導(dǎo)因子,而GC、腎上腺素和去甲腎上腺素都能通過(guò)抗原呈遞細(xì)胞,如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和DC抑制IL-12的產(chǎn)生[28]。Levi等[37]研究持續(xù)性應(yīng)激對(duì)IL-12治療F344大鼠MADB106肺癌的影響,應(yīng)激采用兩種模式:藥物性應(yīng)激(βAR激動(dòng)劑)和行為應(yīng)激(濕籠暴露),結(jié)果兩種應(yīng)激模式都使肺NK細(xì)胞的數(shù)量和活力有所下降;且IL-12對(duì)MADB10肺腫瘤細(xì)胞的清除能力下降,表明持續(xù)的應(yīng)激刺激能夠影響免疫刺激劑的治療效果。研究還發(fā)現(xiàn),IL-12還可誘導(dǎo)Fas在腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、DC和髓系抑制性細(xì)胞表達(dá)增加,而Fas在這些細(xì)胞表面的增加對(duì)腫瘤基質(zhì)的降解有重要的作用[38]。
腫瘤患者往往伴隨IL-2產(chǎn)生能力及IL-2的反應(yīng)能力下降,細(xì)胞毒性細(xì)胞(包括NK細(xì)胞、CTL、淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞、TIL等)在機(jī)體的免疫效應(yīng)過(guò)程中起重要作用,而IL-2是這些細(xì)胞的誘導(dǎo)劑或增強(qiáng)劑,體內(nèi)給予IL-2后可使部分淋巴樣細(xì)胞大量增殖并具有溶解同體或異體腫瘤的能力。有病例報(bào)告,使用低劑量的IL-2治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者2例[39]。在應(yīng)激條件下,血液和脾臟淋巴細(xì)胞的免疫反應(yīng)受到抑制,IL-2受體表達(dá)減少,對(duì)IL-2反應(yīng)能力下降[35]。Lopes等[40]研究發(fā)現(xiàn),重度抑郁患者的與正常對(duì)照組相比,IL-2 分泌水平更低。
心理神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)十分復(fù)雜,其在人體生理病理過(guò)程中發(fā)揮著重要作用,明確其在腫瘤發(fā)病及進(jìn)展過(guò)程中的影響,進(jìn)一步研究這一網(wǎng)絡(luò)中確切的信號(hào)途徑及相互關(guān)系,可為治療、干預(yù)腫瘤提供許多新思路和新靶點(diǎn),也為開(kāi)發(fā)新的抗腫瘤藥物和制訂科學(xué)合理的抗腫瘤治療方案提供新依據(jù);重視慢性應(yīng)激在腫瘤發(fā)病、進(jìn)展及預(yù)后方面的重要作用,為慢性應(yīng)激和腫瘤患者提供合理的心理干預(yù)措施并與其他療法相配合,以期降低腫瘤發(fā)病率,提高療效,改善患者預(yù)后。
[1] Scantamburlo G,Scheen AJ.Role of psychosocial stress in complex diseases[J].Rev Med Liege,2012,67(5/6):234-242.
[2] Antoni MH,Lutgendorf SK,Cole SW,etal.The influence of bio-havioural factors on tumor biology:pathways and mechanisms[J].Nat Rev Cancer,2006,6(3):240-248.
[3] Charmandari E,Tsigos C,Chrousos GP.Endocrinology of the stress response[J].Annu Rev Physiol,2005,67(1):259-284.
[4] Herr I,Pfitzenm J.Glucocorticoid use in prostate cancer and other solid tumors implications for effectiveness of cytotoxic treatment and metastases[J].Lancet Onco J,2006,7(5):425-430.
[5] Herrlich P.Cross-talk between glucocorticoid receptor and AP-1[J].Oncogene,2001,20(19):2465-2475.
[6] Gundisch S,Boeckeler E,Behrends U,etal.Glucocorticoid augment survival and proliferation of tumor cells[J].Anticancer Res,2012,32(10):4251-4261.
[7] Huang J,Wang H,Song Z,etal.Involvement of MAPK phosphatase-in dexamethasone-induced chemoresistance in lung cancer[J].J Chemother,2011,23(4):221-226.
[8] Ge H,Ni S,Wang X,etal.Dexamethasone reduces sensitivity to cisplatin by blunting p53-dependent cellular senescence in non-small cell lung cancer[J].PLoS One,2012,7(12):e51821.
[9] Thaker PH,Han LY,Kamat AA,etal.Chronic stress promotes tumor growth and angiogenesis in mouse model of ovarian carcinoma[J].Nat Med,2006,12(8):939-944.
[10] Park SY,Kang JH,Jeong KJ,etal.Norepinephrine induces VEFG expression and angiogenesis by a hypoxia-inducible factor-1α protein-dependent mechanism[J].Int J Cancer,2011,128(10):2306-2316.
[11] Sood AK,Bhatty R,Kamat AA,etal.Stress hormone-mediated invasion of ovarian cancer cells[J].Clin Cancer Res,2006,12(2):369-375.
[12] Rinat A,Einat T,Jasmine JH,etal.A pivotal role cyclic AMP-responsive element binding protein tumor progression[J].Cancer Res,2004,64(4):1338-1346.
[13] Enserink JM,Prince LS,Methi T,etal.The Camp-Epac-Rap1 pathway regulates cell spreading and cell adhesion to laminin-5 through the alpha3beta1 integrin but not the alpha6beta4 integrin[J].J Biol Chem,2004,279(43):44889-44896.
[14] Misra UK,Pizzo SV.Evidence for a pro-proliferative feedfack loop in prostate cancer: the role of Epac1and COX-2-dependent pathways[J].PLoS One,2013,8(4):e63150.
[15] Stefanski V,Ben-Eliyahu S.Social confrontation and tumor metastasis in rats:defeat and beta-adrenergic mechanisms[J].Physiol Behav,1996,60(1):277-282.
[16] Wang HM,Liao ZX,Komaki R,etal.Improve survival outcomes with the incidental use of beta-blockers among patients with non-small-cell lung cancers treatment with definitive radiation therapy[J].Ann Oocol,2013,24(25):1312-1319.
[17] Chandrani SD,Chakroborty SB.Neurotransmitters as regulators of tumor angiogenesis and immunity:the role of catecholamines[J].J Neuroimmune Pharmacol,2013,8(1):7-14.
[18] Inbar S,Neeman E,Avraham R.Do sress responses promote leukemia progression?An animal study suggesting a role for epinephrine and prostaglandin-E2 through reduced NK activity[J].PLoS One,2011,6(4):e19246.
[19] Cook Mills JM,Cohen RL,Perlman RL,etal.Inhibition of lymphocyte activation by catecholamines:evidence for a non-classical mechanism of catecholamine activation[J].Immunology,1995,85(4):544-549.
[20] Glaser R,MacCallum RC,Lasowski BF.Evidence for a shift in the Th-1 to Th-2 cytokine response associated with chronic stress and aging[J].J Gerrontol A Biol Sci Med Sci,2001,56(11):M477- M482.
[21] Ochoa CE,Mirabolfathinejad SG,Ruiz VA,etal.Interleukin 6,but not T helper 2cytokines,promotes lung carcinogenesis[J].Cancer Prev Res,2011,4(1):51-64.
[22] Lakshmi Narendra B,Eshvendar Reddy K,Shantikumar S,etal.Immune system:a double-edged sword in cancer[J].Inflamm Res,2013,62(9):823-834.
[23] Saiajo H,Hirohashi Y,Torigoe T,etal.Cytotoxic Tlymphocytes:the future of cancer stem cell eradication?[J].Immunotherapy,2013,5(6):549-551.
[24] Kalinichenko VV,Mokyr MB,Graf LH Jr,etal.Norepinephrine-mediated inhibition of antitumor cytotoxic T lymphocyte generation involves a β-adrenergic receptor mechanism and decreased TNF-αgene expression[J].J Immunol,1999,163(5):2492-2499.
[25] Hunzeker JT,Elftman MD,Mellinger JC,etal.A marked reduction in priming of cytotoxic CD8+T cells mediated by stress-induced glucocorticoids involves multiple deficiencies in cross-presentation by dendritic cells[J].J Immunol,2011,181(1):183-194.
[26] Ben-Eliyahu S,Page GG,Yirmiya R,etal.Evidence that stress and surgical intervention promote tumor development by suppressing natural killer cell activity[J].Int J Cancer,1999,80(6):880-888.
[27] Lutgendorf SK,Sood AK,Anderson B,etal.Social support,psychological distress,and natural killer cell activity in ovarian cancer[J].J Clin Oncol,2005,23(28):7105-7103.
[28] Reiche EM,Nunes SO,Morimoto HK.Stress,depression,the immune system,and cancer[J].Lancet Oncol,2004,5(10):617-625.
[29] Nakatani Y,Amano T,Takeda H.Corticosterone suppresses the proliferation of RAW264.7 macrophage cells via glucocorticoid,but not mineralocorticoid,receptor[J].Biol Pharm Bull,2013,36(4):592-601.
[30] Palermo-Neto J,de Oliveira Massoco C,Robespierre de Souza W.Effects of physical and psychological stressors on behavior,macrophage activity,and Ehrlich tumor growth[J].Brain Behav Immue,2003,17(1):43-54.
[31] Hanke N,Alizadeh D,Katsanis E,etal.Dendritic cell tumor killing activity and its potential applications in cancer immunotherapy[J].Crit Rev Immunol,2013,33(1):1-21.
[32] Skachkova OV,Khranovska NM,Gorbach OI,etal.Immunological markers of anti-tumor dendritic cells vaccine efficiency in patients with non-small cell lung cancer[J].Exp Oncol,2013,35(2):109-113.
[33] Yuanying Y,Lizhi N,Feng M,etal.Therapeutic outcomes of combining cryotherapy,chemotherapy and DC-CIK immunotherapy in the treatment of metastatic non-small cell lung cancer[J].Cryobiology,2013,67(2):235-240.
[34] Moser M,De Smedt T,Sornasse T,etal.Glucocorticoids down-regulate dendritic cell function in vitro and in vivo[J].Eur J Immunol,1995,25(10):2818-2824.
[35] 侯云德.急性呼吸道病毒感染的病原學(xué)與防治[M].北京:中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社,2005:210-211.
[36] Andrade-Mena CE.Inhibition of gamma interferon synthesis by catecholamines[J].J Neuroimmunol,1997,76(1/2):10-14.
[37] Levi B,Benish M,Goldfarb Y,etal.Continuous stress disrupt immunostimulatory effects of IL-12[J].Brain Behav Immun,2011,25(4):727-735.
[38] Kerkar SP,Leonardi AJ,van Panhuys N,etal.Collapse of the tumor stroma is triggered by IL-12 induction of Fas[J].Mol Ther,2013,21(7):1369-1377.
[39] Harada K,Miyake H,Kurahashi T,etal.Long-term complete response to very-low-dose interleukin-2 therapy in patient with metastatic renal cell carcinoma:report of two cases[J].Cli Exp Nephrol,2011,15(6):966-969.
[40] Lopes RP,Grassi OR,de Almeida LR,etal.Neuroimmunoendocrine interactions in patients with recurrent major depression,increased early life stess and long-standing posttraumatic stress disorder symptoms[J].Neuroimmunomodulation,2012,19(1):33-42.