李 尤(綜述)，楊毅寧(審校)

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，烏魯木齊 830054； 2.新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院臨床研究院，烏魯木齊 830054)

煙草危害是當(dāng)今世界面臨的最嚴(yán)重危害之一。心血管疾病作為我國首要的死亡原因，其中30%～40%由吸煙引起，吸煙是心血管疾病的致病危險(xiǎn)因素[1]。吸煙引起的各種心血管疾病機(jī)制中，最重要的一個(gè)就是導(dǎo)致血小板功能異常。在某些生理或病理狀態(tài)下，血小板被過度激活，導(dǎo)致血栓形成，誘發(fā)心肌梗死等多種嚴(yán)重心血管疾病發(fā)生。

1 血小板概述

血小板是血液的主要有效成分，其在生理性止血及維持血管壁完整性及某些病理過程,如血栓形成、動(dòng)脈粥樣硬化、不穩(wěn)定型心絞痛、腫瘤轉(zhuǎn)移和炎性反應(yīng)等過程中發(fā)揮重要作用。血小板膜結(jié)構(gòu)的完整性及膜磷脂雙層的流動(dòng)性均可影響血小板的生理功能。

1.1吸煙對(duì)血小板功能的影響 吸煙引起各種心血管疾病的機(jī)制中，最重要的一個(gè)就是促進(jìn)血栓形成。最近公布的一項(xiàng)對(duì)18 954例丹麥成年人近20年的隨訪發(fā)現(xiàn)，大量吸煙與血栓性疾病有關(guān)[2]。正常生理狀態(tài)下的循環(huán)血液中，血小板處于靜止相，當(dāng)血管受損害破裂或血液中出現(xiàn)血小板活化因子時(shí)，血小板受刺激，由靜止相變?yōu)楣δ芟啵@個(gè)過程稱血小板活化。活化的血小板細(xì)胞膜含有豐富的磷脂，為凝血過程提供反應(yīng)界面；細(xì)胞膜上的糖蛋白能介導(dǎo)血小板黏附于血管破損處內(nèi)皮下組織，并吸附大量的與凝血、纖溶系統(tǒng)有關(guān)的分子，同時(shí)血小板之間還能發(fā)生相互黏附、聚集成團(tuán)，并釋放出多種參與凝血的物質(zhì)，這個(gè)過程被稱為血小板聚集和血小板釋放。煙草中的有毒物質(zhì)改變了血小板的活性及功能，是吸煙致栓的重要原因。

1.2血小板體積和膜流動(dòng)性對(duì)血小板功能的影響 血小板平均體積(mean platelet volume，MPV)主要反映骨髓巨核細(xì)胞的代謝及增生情況。膠原、凝血酶激活纖維蛋白原促進(jìn)血小板聚集的程度隨MPV的增加而增加。同時(shí)，MPV和血小板釋放致密顆粒、α顆粒內(nèi)容物及血小板體外功能之間密切相關(guān)。體積大的血小板含有較豐富的酶、蛋白、糖原及血小板顆粒等，其功能和活性也較強(qiáng)，因此血小板體積和血小板活化呈正相關(guān)[3]。血小板體積增大，活性增強(qiáng)，所以MPV是血小板活化的一個(gè)重要標(biāo)志物[4]。細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)是由液態(tài)的脂類雙分子層中鑲嵌可移動(dòng)的球形蛋白質(zhì)而形成的，膜的流動(dòng)性是細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的基本特征之一，同時(shí)也是細(xì)胞重要的生物物理學(xué)特征。細(xì)胞膜流動(dòng)性(platelet membrane fluidity，PMF)是維持細(xì)胞膜或細(xì)胞功能正常的基本條件。PMF影響血小板的黏附、聚集、釋放、止血、凝血及血栓形成等過程，它反映了血小板的活化狀態(tài)。PMF的異?？蓪?dǎo)致血小板功能異常[5]。

吸煙對(duì)血小板體積和PMF的影響具有重要的研究價(jià)值，能反映吸煙對(duì)血小板功能的影響，從而作為預(yù)測(cè)血栓性疾病的危險(xiǎn)因子。

2 吸煙對(duì)MPV的影響

Alyan等[6]選取66例吸煙者和70例非吸煙者做對(duì)比，發(fā)現(xiàn)吸煙者的平均心率、超敏C反應(yīng)蛋白、纖維蛋白原水平和平均血小板體積較不吸煙者顯著升高。MPV升高被證明是吸煙引起的低度炎癥的一部分。另一項(xiàng)研究選擇90例不吸煙的健康志愿者，研究過程中讓他們?cè)谝粋€(gè)無煙房間正常呼吸120 min，然后被平均分為A、B、C三組，A組處于低強(qiáng)度的吸煙環(huán)境中(一氧化碳<7.5×10-6)、B組處于中等強(qiáng)度的吸煙環(huán)境(一氧化碳7.5×10-6～15×10-6)、C組處于高強(qiáng)度的吸煙環(huán)境(一氧化碳>15×10-6)，分別正常呼吸120 min，證明MPV在吸煙的情況下顯著增加，并且和吸煙持續(xù)的時(shí)間與煙霧的強(qiáng)度顯著相關(guān)[7]。一項(xiàng)通過建立體外吸煙模型的研究表明，停止吸煙可導(dǎo)致MPV水平下降[8]。Yarlioglues等[9]通過研究健康人群中急性被動(dòng)吸煙對(duì)MPV的影響的研究證實(shí)，隨著一氧化碳濃度的升高及暴露在煙霧中的時(shí)間延長，MPV顯著增高。

3 吸煙對(duì)MPV的影響機(jī)制

3.1內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂 多個(gè)使用煙草提取物或類尼古丁樣物質(zhì)的研究證實(shí)了煙草導(dǎo)致一氧化氮(nitric oxide,NO)的合成減少及活性降低的同時(shí)對(duì)血管內(nèi)皮舒張功能產(chǎn)生抑制作用。Barua等[10-11]在體外建立一個(gè)接近于生理狀態(tài)的模型，證明接觸吸煙者血漿的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞和人冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的NO作用減弱，這主要與內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶的表達(dá)和活性降低有關(guān)，也與吸煙增加有活性的氧化物使NO清除增加有關(guān)。以健康的志愿者為研究對(duì)象，通過觀察NO、內(nèi)皮型一氧化氮合酶的研究發(fā)現(xiàn)，急性抑制NO的產(chǎn)生，血小板被快速激活，而外源給予NO，血小板的活性則被快速抑制[12]?？扇苄曾B酸環(huán)化酶(soluble guanylyl cyclase，sGC)存在于血小板內(nèi)，是一種異質(zhì)二聚體同時(shí)也可能是NO的最敏感靶點(diǎn)，NO能夠抑制血小板聚集、黏附。其機(jī)制可能是NO與血紅素輔基中的Fe2+結(jié)合改變sGC的構(gòu)象，從而激活該酶，促使鳥苷三磷酸環(huán)化為環(huán)鳥苷酸(guanosine 3′,5′-cyclic phosphate，cGMP)。cGMP作用于信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)下游元件，如蛋白激酶G、cGMP依賴的磷酸二酯酶及cGMP門控通道，參與血管舒縮、神經(jīng)信號(hào)傳遞、抑制血小板聚集及細(xì)胞增殖和細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)[11]。cGMP能啟動(dòng)一系列蛋白磷酸化反應(yīng)，從而抑制血小板的黏附和聚集，進(jìn)而解除血小板聚集等環(huán)節(jié)發(fā)揮抗血小板作用。使血小板處于低水平的活化狀態(tài)。因?yàn)閟GC選擇抑制劑可以抑制血小板cGMP的生成,但是不能抵抗NO供體蛋白質(zhì)巰基亞硝基半胱氨酸對(duì)血小板聚集的抑制作用，所以NO還可通過非cGMP途徑產(chǎn)生抗血小板效應(yīng)[14]。另外，煙草中含有的尼古丁、一氧化碳等物質(zhì)可興奮交感神經(jīng)，引起血管收縮，從而加重血管內(nèi)皮細(xì)胞的缺氧狀態(tài)，使血管內(nèi)皮受損。所以吸煙使血管內(nèi)皮損傷同時(shí)抑制血小板膜表面的一氧化氮合酶活性,使血小板膜表面的黏附分子表達(dá),從而使血小板活化、黏附和集聚[15]。被活化的血小板釋放出大量血栓素A2,使血小板內(nèi)游離的Ca2+增多，釋放內(nèi)源性腺苷二磷酸誘導(dǎo)血小板聚集并進(jìn)一步形成血栓。在血小板血栓形成的過程中，血小板的消耗和破壞增加，因此代償?shù)墓撬杈藓思?xì)胞增殖亢進(jìn)，從而釋放出更多的新生大血小板，使MPV增加。

3.2血液黏稠度增加 吸煙的煙霧中含有一氧化碳，其濃度可達(dá)3%～5%，經(jīng)肺吸收到血液里，和氧競爭結(jié)合血紅蛋白，碳氧血紅蛋白失去了攜帶氧的能力，從而導(dǎo)致機(jī)體處在一個(gè)相對(duì)低氧狀態(tài)。因此，紅細(xì)胞代償性增多，引起血液黏滯性增加，影響毛細(xì)血管的通透性[16]。另一方面體內(nèi)二氧化碳等酸性物質(zhì)增加也導(dǎo)致全血黏度增高，增加血小板聚集性，同時(shí)缺氧所致組織損傷,使體內(nèi)的腺苷二磷酸、腎上腺素、5羥色胺、花生四烯酸、前列腺素環(huán)內(nèi)過氧化物、血栓素A2、血小板活化因子、內(nèi)毒素等減少,這些物質(zhì)可在血小板的質(zhì)膜表面迅速的表達(dá)，促使單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞的黏附功能，使血小板發(fā)生凝集，形成血栓[17]。在這一過程中血小板被大量消耗，血小板數(shù)目減少，進(jìn)而代償性地使骨髓巨核細(xì)胞釋放更多體積較大的血小板，導(dǎo)致MPV增加。

4 吸煙對(duì)血小板膜流動(dòng)性的影響及機(jī)制

生物膜的完整性是細(xì)胞一切生命活動(dòng)的必備條件，細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)是由液態(tài)的脂類雙分子層中鑲嵌可以移動(dòng)的球形蛋白質(zhì)而形成的。膜的流動(dòng)性是維持細(xì)胞膜或細(xì)胞功能正常工作的基本條件。合適的PMF對(duì)維持細(xì)胞的正常(如物質(zhì)運(yùn)輸、能量轉(zhuǎn)換、信息傳遞、細(xì)胞識(shí)別及免疫)具有十分重要的作用。血小板生理功能與血小板膜結(jié)構(gòu)的完整性和膜磷脂雙層的流動(dòng)性有關(guān)，PMF的改變與血小板的黏附聚集釋放功能關(guān)系密切[18]。王懷禎等[19]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，家兔被動(dòng)吸煙4個(gè)月后PMF顯著降低。李建新等[20]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，血小板活性及黏附聚集能力在吸煙后增加，同時(shí)PMF降低。

4.1吸煙能通過影響血脂水平來改變血小板膜流動(dòng)性 大量研究結(jié)果提示,吸煙者PMF與血漿血脂水平相關(guān)。de Padua Mansur等[21]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，煙草中的一氧化碳和尼古丁可使體內(nèi)三酰甘油、極低密度脂蛋白膽固醇、非酯化脂肪酸增高。尼古丁能使非酯化脂肪酸增加,增加的非酯化脂肪酸涌入肝臟,刺激肝臟大量合成三酰甘油和極低密度脂蛋白膽固醇。三酰甘油可通過影響脂蛋白的交換，增加低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein，LDL-C)的生成，降低高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein，HDL-C)的水平，而極低密度脂蛋白膽固醇的增加也導(dǎo)致HDL-C水平的進(jìn)一步下降。HDL-C可將蓄積在組織內(nèi)過多的膽固醇運(yùn)送至肝臟,減少血漿HDL中游離膽固醇的水平，形成膽固醇從細(xì)胞膜流向血漿脂蛋白的水平梯度，降低組織膽固醇的沉積，因此當(dāng)血液中的HDL-C下降時(shí),血液中的膽固醇水平增加。吸煙造成高膽固醇血癥時(shí)，血小板膜脂通過與血漿中脂質(zhì)交換，獲得較多的膽固醇，使得膜中膽固醇與磷脂比值增高，鈉鉀ATP酶活性降低[22]。膽固醇與磷脂比值越高,PMF降低越顯著[23]。PMF降低，凝血活性增加，血小板黏附和聚集性增加促發(fā)血栓性疾病的發(fā)生。

4.2吸煙通過引起機(jī)體氧化炎性反應(yīng)來改變PMF 劉愛玲等[22]研究發(fā)現(xiàn)，吸煙者和非吸煙者之間的C反應(yīng)蛋白和炎性細(xì)胞因子(白細(xì)胞介素6和腫瘤壞死因子α)差異顯著。白細(xì)胞介素6和腫瘤壞死因子α是多功能炎性細(xì)胞因子，參與機(jī)體的免疫反應(yīng)和炎性反應(yīng)，吸煙者的炎性細(xì)胞誘導(dǎo)內(nèi)皮產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng),刺激產(chǎn)生大量活性氧類[25]。活性氧類使LDL表面的多不飽和脂肪酸雙鏈氧化并發(fā)生斷裂，從而使其表面結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，形成氧化型LDL[26]。氧化型LDL可直接作用于細(xì)胞膜(富含不飽和脂肪酸和活性蛋白酶)，導(dǎo)致膜上的脂質(zhì)和蛋白酶發(fā)生變性，使細(xì)胞膜的完整性遭到破壞，流動(dòng)性降低。另一方面,氧化型LDL可以活化磷脂酶A2,使血小板膜釋放花生四烯酸，進(jìn)一步活化血小板,使血小板膜發(fā)生變形，PMF減低[27]。膜流動(dòng)性降低和血小板的黏附、聚集、釋放、止血及血栓形成等過程密切相關(guān),PMF異?？梢宰鳛橐环N信號(hào)傳遞至細(xì)胞內(nèi)部,引起血小板內(nèi)幾種非受體性酪氨酸激酶的激活，最終導(dǎo)致血小板功能異常[28]。

5 小 結(jié)

影響血小板體積和膜流動(dòng)性的因素較多，仍需進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，但目前的科學(xué)研究已經(jīng)證實(shí),吸煙通過影響血小板體積和膜流動(dòng)性從而對(duì)血栓的形成有顯著的促進(jìn)作用，因此吸煙可作為預(yù)測(cè)血栓性疾病的危險(xiǎn)因子之一。所以，在人群中通過控制吸煙等危險(xiǎn)因素，可減少血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)及發(fā)生心腦血管疾病的危險(xiǎn)，降低我國心腦血管疾病的發(fā)病率。吸煙量的多少及吸煙時(shí)間長短對(duì)小板功能有顯著的影響,這些是需要進(jìn)一步觀察和研究的工作。

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