何 娟，楊婉花

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院藥劑科，上海 200025)

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院是一所大型綜合性三甲醫(yī)院。多年來(lái)，本院重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)堅(jiān)持臨床藥師查房制度，臨床藥師以其豐富的現(xiàn)代藥學(xué)知識(shí)與醫(yī)師一起為病人提供和設(shè)計(jì)最安全、最合理的用藥方案，及時(shí)對(duì)不合理用藥提出更改建議, 參與疑難病例用藥方案的制訂，并對(duì)藥物治療過(guò)程中出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)(ADRs)進(jìn)行及時(shí)有效的治療和干預(yù)，使本院臨床用藥更加合理化，增加了醫(yī)藥雙方的溝通和互動(dòng)，確保臨床用藥安全、有效和經(jīng)濟(jì)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 針對(duì)病人

1.1 了解與掌握病人的既往病史和用藥史 例如，女性病人趙某，68歲，體重65 kg，因重癥急性胰腺炎(膽源性)收治入院。用頭孢哌酮聯(lián)合甲硝唑抗感染，3 d后體溫控制不佳，改為亞胺培南/西司他汀鈉抗感染，體溫控制可。11 d后體溫再次升高，白細(xì)胞(WBC)升至19.6×109/L，痰培養(yǎng)和中段尿培養(yǎng)檢出屎腸球菌。考慮到病人腎功能不全，給予唑酮類抗菌藥利奈唑胺0.6 g，ivgtt，q12 h。該病人因腦梗服用阿司匹林腸溶片導(dǎo)致十二指腸潰瘍史，因此密切監(jiān)測(cè)該病人的血常規(guī)及皮膚瘀點(diǎn)、瘀斑等癥狀。10 d后，該病人的血小板從入院時(shí)的156×109/L下降到59×109/L。因在利奈唑胺治療期間，未使用其他有骨髓抑制作用的藥物，故考慮血小板下降為使用利奈唑胺所致。文獻(xiàn)報(bào)道利奈唑胺治療期間，不僅可出現(xiàn)血小板明顯減少，還可同時(shí)出現(xiàn)紅細(xì)胞下降，甚至三系減少[1]。利奈唑胺導(dǎo)致的血小板減少一般為可逆的，停藥后即可恢復(fù)。針對(duì)這些ADRs，藥師應(yīng)重點(diǎn)觀察病人的皮膚黏膜出血情況和血常規(guī)監(jiān)測(cè)結(jié)果，特別是血小板計(jì)數(shù)，隨時(shí)報(bào)告醫(yī)師采取相應(yīng)措施。

1.2 關(guān)注特殊病人 藥師應(yīng)特別關(guān)注心衰、腎衰、肝功能不全、糖尿病、高血壓等各種疾病狀態(tài)下用藥的病人。仍以上述病人為例，該病人因血小板繼續(xù)減少最終停用利奈唑胺，改用萬(wàn)古霉素抗感染。根據(jù)2011版《萬(wàn)古霉素臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》，萬(wàn)古霉素臨床常規(guī)給藥劑量為15～20 mg/kg，q12 h～q8 h，或者成人經(jīng)驗(yàn)性給予1 g，q12 h，并定期監(jiān)測(cè)病人的腎功能?；谌f(wàn)古霉素在組織、體液中穿透性不高，對(duì)于嚴(yán)重感染，為使感染灶內(nèi)藥物濃度達(dá)到有效殺菌濃度，建議將萬(wàn)古霉素血藥谷濃度維持在15～20 mg/L[2]。該病人使用1 g，q12 h，在用第四劑前查萬(wàn)古霉素的谷濃度為27.5 mg/L。調(diào)整給藥劑量為0.5 g，q12 h，2 d后監(jiān)測(cè)其血藥谷濃度為15.2 mg/L，符合目標(biāo)谷濃度。由于病情需要，臨床予以持續(xù)靜脈-靜脈血液透析濾過(guò)(continuous vein-vein hemodialysis filtration, CVVHDF)治療。臨床于CVVHDF后即刻抽血測(cè)定濃度，但由于CVVHDF可導(dǎo)致嚴(yán)重的血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，因此建議CVVHDF后6 h，病人血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后，再行萬(wàn)古霉素濃度測(cè)定，結(jié)果顯示谷濃度為14.9 mg/L，基本符合目標(biāo)谷濃度。藥師對(duì)此案例的介入，很好地體現(xiàn)了藥師參與臨床藥物治療，減少或避免ADRs的價(jià)值和作用。

1.3 重視病人用藥教育 在病房常遇到應(yīng)用華法林進(jìn)行抗凝治療的血栓病人，需告訴病人并使病人牢記華法林與很多藥物存在相互作用。可增強(qiáng)華法林作用的藥物有阿司匹林、別嘌醇、阿奇霉素、克拉霉素等；而能降低華法林作用的藥物有硫唑嘌呤、巴比妥類、卡馬西平、環(huán)孢素等。中草藥及某些食物也可改變?nèi)A法林的作用效果，應(yīng)注意對(duì)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，避免不必要的出血或血栓形成。

2 針對(duì)藥物

2.1 特殊藥品給藥方案的選擇 例如，阿昔洛韋大部分以原形隨尿排出，腎組織濃度約為血藥濃度的10倍，且在尿中溶解度很低，易在腎小管析出結(jié)晶而導(dǎo)致藥物阻塞性急性腎衰。根據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)顯示，因阿昔洛韋不合理應(yīng)用而引起的急性腎功能損害的問(wèn)題非常突出，表現(xiàn)為血尿、尿量減少甚至急性腎功能衰竭。因此，對(duì)阿昔洛韋等這類藥品的ADRs與給藥劑量、濃度、給藥速度密切相關(guān)的藥物來(lái)說(shuō)，在嚴(yán)格選取藥物的用法、用量(包括用藥次數(shù)和給藥途徑)的同時(shí)，一定要避免劑量過(guò)大、滴注速度過(guò)快、濃度過(guò)高，避免與其他腎毒性藥物配伍使用。

2.2 針對(duì)藥物相互作用 例如，腎移植術(shù)后病人需終生服用免疫抑制劑，而常用的環(huán)孢素、潑尼松等均會(huì)導(dǎo)致高脂血癥，常需合用降脂藥物，如辛伐他汀等。辛伐他汀的常規(guī)口服劑量為5～40 mg。辛伐他汀通過(guò)CYP3A4代謝，環(huán)孢素、伊曲康唑、胺碘酮和維拉帕米等通過(guò)抑制CYP3A4活性，減少辛伐他汀的消除而增加肌病的危險(xiǎn)，表現(xiàn)為肌肉痛、乏力，并伴隨肌酸激酶升高，有時(shí)形成橫紋肌溶解，伴或不伴繼發(fā)于肌紅蛋白尿的急性腎衰。因此，辛伐他汀與環(huán)孢素同時(shí)服用時(shí)，治療的起始劑量為5 mg/d，不應(yīng)>10 mg/d。對(duì)于嚴(yán)重腎功能不全病人(肌酐清除率<30 ml/min)的起始劑量應(yīng)為5 mg/d，并密切監(jiān)測(cè)。

3 針對(duì)ADRs防范

3.1 關(guān)注ADRs發(fā)生的原因 例如，作者在ICU查房時(shí)發(fā)現(xiàn)有些重癥胰腺炎病人經(jīng)鼻空腸管滴注腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)液(EN)時(shí)出現(xiàn)腹痛、腹瀉，而EN的這些ADRs常與滴注速度和藥液濃度、溫度等有關(guān)。在減慢滴速，稀釋藥液濃度或?qū)⑺幰哼m當(dāng)加溫后，未再出現(xiàn)類似的ADRs。此外，重癥病人在選擇EN進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)支持時(shí)也非常有講究，當(dāng)病人胃腸功能尚可時(shí)，選擇接近生理滲透壓的整蛋白型EN，就比短肽型EN更能減少ADRs的發(fā)生；而當(dāng)胃腸功能欠佳時(shí)，則需選擇預(yù)消化型的EN，減輕病人的腸道負(fù)擔(dān)；當(dāng)病人心、腎功能不全需限制液體入量時(shí)，則應(yīng)選擇高能量密度的EN，以減輕病人的心、腎負(fù)擔(dān)；而當(dāng)病人患有肺部疾病時(shí)，則需選擇高脂、低碳水化合物的EN，使二氧化碳的滯留達(dá)到最小。

3.2 關(guān)注ADRs的早期癥狀 關(guān)注ADRs的早期癥狀，及早干預(yù)，以防止病情進(jìn)一步發(fā)展。以一例泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌(extensively drug resistantA.baumannii,XDRAB)感染的病人為例，該病人應(yīng)用美羅培南聯(lián)合替加環(huán)素治療。用藥第8天，病人γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)、總膽紅素和直接膽紅素升高至72 U/L、17.4 μmol/L和7.9 μmol/L，考慮肝功能受損。第9天上述3項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)一步升高，分別為104 U/L、31.5 μmol/L和13.5 μmol/L，鞏膜黃染，考慮膽汁瘀積性肝功能損害為主。予以查床邊B超，排除肝膽疾病。在病人應(yīng)用的藥物中，替加環(huán)素有引起膽汁瘀積性肝損害的報(bào)道。考慮病人目前鮑曼不動(dòng)桿菌感染明確，且替加環(huán)素治療有效，暫不停用替加環(huán)素。加用腺苷蛋氨酸、苦黃、聯(lián)苯雙酯保肝利膽，繼續(xù)觀察病人肝功能情況，必要時(shí)停用替加環(huán)素，調(diào)整抗菌藥物治療方案。第11天病人肝功能指標(biāo)持續(xù)升高，總膽紅素和直接膽紅素升高到38.5 μmol/L和16.8 μmol/L，立即停用替加環(huán)素，并改用米諾環(huán)素治療。第16天，病人肝功能恢復(fù)正常，感染控制良好。

3.3 注意遲發(fā)性ADRs 以一例活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人為例，該病人使用英利西單抗治療。11個(gè)月后病人因發(fā)熱、乏力、消瘦、咳嗽、咳痰、胸痛再次入院，入院診斷為結(jié)核性胸膜炎。考慮病人未接受其他藥物治療，為英利西單抗所致。根據(jù)藥品說(shuō)明書，該藥導(dǎo)致的遲發(fā)性ADRs較多，最嚴(yán)重和最常見(jiàn)的ADRs是感染。因此，藥師在融入臨床時(shí)應(yīng)注意觀察，廣泛收集信息，在長(zhǎng)期用藥實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)新的規(guī)律性的ADRs。

3.4 重視中藥的ADRs 藥師發(fā)現(xiàn)短期內(nèi)連續(xù)有5例病人服用痔血膠囊后出現(xiàn)谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高(>正常值10倍)、總膽紅素顯著升高，而痔血膠囊說(shuō)明書中ADRs一欄僅說(shuō)明：偶有腹痛。查閱文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)痔血膠囊導(dǎo)致肝損的ADRs較為常見(jiàn)。因此，判定這5例病人的肝功能損害很可能由痔血膠囊引起。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，中藥所致的肝損傷在臨床上較為常見(jiàn)，應(yīng)引起臨床醫(yī)師的關(guān)注[3]。

4 針對(duì)醫(yī)務(wù)人員

臨床藥師需對(duì)醫(yī)務(wù)人員提供及時(shí)準(zhǔn)確的用藥信息，優(yōu)化藥物治療方案。例如，根據(jù)《中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)》，對(duì)于XDRAB，可選擇舒巴坦制劑聯(lián)合碳青霉烯類藥物治療。PK/PD研究顯示，β-內(nèi)酰胺類等時(shí)間依賴性抗菌藥物的給藥關(guān)鍵是充分優(yōu)化細(xì)菌暴露于藥物的時(shí)間，血藥濃度高于藥物最低抑菌濃度(MIC)的時(shí)間(T>MIC)應(yīng)大于給藥間隔的40%～50%，一般采取增加給藥次數(shù)來(lái)達(dá)到這一目的。對(duì)于高M(jìn)IC的時(shí)間依賴性抗菌藥物，應(yīng)采取持續(xù)靜脈給藥的方法，每天給藥一次只能使細(xì)菌處于一種亞致死狀態(tài)，不但影響療效，而且易導(dǎo)致細(xì)菌耐藥。而XDRAB多屬于敏感性下降的菌株，通過(guò)增加給藥次數(shù)、加大給藥劑量、延長(zhǎng)碳青霉烯類抗生素的靜脈滴注時(shí)間，如每次靜滴時(shí)間延長(zhǎng)至2～3 h，可使T>MIC延長(zhǎng)，顯著提高藥物治療效果[4]。

5 總 結(jié)

臨床藥師在個(gè)體化給藥及臨床用藥的合理性等方面是臨床醫(yī)師無(wú)法替代的，也是醫(yī)院藥學(xué)發(fā)展的方向。臨床藥師應(yīng)更多地從PK/PD角度分析病人用藥的療效及ADRs，重視特殊藥物的治療藥物監(jiān)測(cè)，特殊病人的藥物劑量調(diào)整，重視藥物使用中的注意事項(xiàng)和配伍禁忌，優(yōu)化治療方案，使臨床用藥更加安全、有效、經(jīng)濟(jì)、合理。

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