金 紅 孫迎燕 武 艷 陳宏娟 李榮輝

癌癥成為人類(lèi)死亡的主要疾病之一，最近幾年發(fā)生率逐年上升，并且呈年輕化趨勢(shì)，因此研究癌癥相關(guān)基因，尋找治療癌癥的藥物新靶點(diǎn)是全人類(lèi)研究的重大課題。最新研究發(fā)現(xiàn)，LMTK3 基因在多種惡性腫瘤組織中高表達(dá)，它能調(diào)節(jié)雌激素的作用，與內(nèi)分泌抵抗作用有關(guān)，現(xiàn)將LMTK3 與癌癥之間關(guān)系的研究進(jìn)展做一簡(jiǎn)要綜述。

一、LMTK3 與乳腺癌

在乳腺癌中，雌激素信號(hào)路徑是已知的最重要的致癌路徑，通過(guò)調(diào)節(jié)ERα 來(lái)治療乳腺癌，但仍沒(méi)有特異的調(diào)節(jié)靶點(diǎn)，使乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)率仍很高，因此尋找新的藥物靶點(diǎn)來(lái)治療乳腺癌已經(jīng)成為研究的熱點(diǎn)和重點(diǎn)［1，2］。2011 年，Giamas［3］通過(guò)基因沉默技術(shù)，研究了與乳腺癌發(fā)病機(jī)制中密切相關(guān)的雌激素受體(ER)，研究發(fā)現(xiàn)，最有效的調(diào)節(jié)雌激素受體α(ERα)活性的是LMTK3，LMTK3 通過(guò)減少蛋白激酶C(PKC)的活性起作用，磷酸化蛋白激酶B(PKB 或AKT)，磷脂酰肌醇3 -激酶(PI3Ks)IA 型PI3K 和其下游分子蛋白激酶B(PKB 或AKT)所組成的信號(hào)通路與人類(lèi)腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。該通路調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖和存活，其活性異常不僅能導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化，而且與腫瘤細(xì)胞的遷移、黏附、腫瘤血管生成以及細(xì)胞外基質(zhì)的降解等相關(guān)，目前以PI3K -AKT 信號(hào)通路關(guān)鍵分子為靶點(diǎn)的腫瘤治療策略正在發(fā)展中。在體外實(shí)驗(yàn)研究中，LMTK3 能磷酸化ERα，防止ERα 蛋白酶體降解。在細(xì)胞水平研究中，沉默LMTK3 基因后，使ERα 陽(yáng)性的乳腺癌細(xì)胞增殖受抑制，而對(duì)ERα 陰性的乳腺癌細(xì)胞不起作用，可見(jiàn)LMTK3 對(duì)ERα 的活性起調(diào)節(jié)作用。LMTK3 表達(dá)量及內(nèi)含子多態(tài)性與乳腺癌的無(wú)病生存率密切相關(guān)，并且能預(yù)測(cè)對(duì)內(nèi)分泌治療的反應(yīng)，這些發(fā)現(xiàn)都表明LMTK3 是乳腺癌治療的新靶點(diǎn)。為了檢測(cè)LMTK3蛋白表達(dá)水平與乳腺癌臨床結(jié)果之間的重要聯(lián)系，研究了LMTK3 甲基化作用對(duì)基因轉(zhuǎn)錄和翻譯的作用。研究結(jié)果表明甲基化作用在LMTK3 表達(dá)中不起重要作用。在對(duì)同一群體的研究中，測(cè)定了LMTK3 多態(tài)性與乳腺癌的關(guān)系，LMTK3rs8108419 GG 或AG 及LMTK3rs9989661TT 等位基因與腫瘤復(fù)發(fā)的低風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。在多變量分析研究中表明，LMTK3 多態(tài)性是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因子，與無(wú)病生存率和整體生存率相關(guān)。在體外試驗(yàn)研究中，通過(guò)免疫組化分析技術(shù)，LMTK3 蛋白表達(dá)缺失的乳腺癌細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)明顯受抑制［4，5］。

LMTK3 在乳腺癌組織中高表達(dá)，它能調(diào)節(jié)雌激素的作用，與內(nèi)分泌抵抗作用有關(guān)，有希望成為乳腺癌治療的新靶點(diǎn)，為乳腺癌治療提供了新的希望，Giamas 認(rèn)為，可以試著設(shè)計(jì)特異的對(duì)抗LMTK3 酶的抑制子，來(lái)阻止LMTK3 在乳腺癌模型中的表達(dá)，通過(guò)抑制LMTK3 表達(dá)減少腫瘤大小。

二、LMTK3 與胃癌

胃癌在世界上是僅次于肺癌而引起人類(lèi)死亡的第2 大惡性腫瘤殺手，胃癌由于飲食、生活習(xí)慣不同等發(fā)病呈現(xiàn)地域性差異，由于人類(lèi)生活節(jié)奏的不斷加快，飲食中各種添加劑等化學(xué)物質(zhì)的大量應(yīng)用，使胃癌的發(fā)生率呈上升趨勢(shì)，因此研究胃癌的發(fā)病機(jī)制已成為研究熱點(diǎn)［6，7］。

Wakatsuki 等［8］通過(guò)測(cè)定LMTK3 基因多態(tài)性，研究其與日本人和美國(guó)人胃癌患者臨床結(jié)果的關(guān)系，研究發(fā)現(xiàn)，LMTK3 基因多態(tài)性對(duì)預(yù)后起作用，研究群體為169 名日本人和137 名美國(guó)人，具有局限性胃腺癌，通過(guò)PCR 為基礎(chǔ)的DNA 測(cè)序技術(shù)來(lái)分析血液或組織樣本，從整體上分析，LMTK3 多態(tài)性與兩組群體的存活率無(wú)關(guān)，但當(dāng)考慮到性別時(shí)，LMTK3rs9989661T/T 基因型與日本男性胃癌患者無(wú)病生存率及總體生存率相關(guān)，與美國(guó)女性胃癌患者復(fù)發(fā)時(shí)間有關(guān)。LMTK3 rs810849G/G 基因型與日本女性及美國(guó)男性胃癌患者的總生存率有關(guān)，研究表明，雌激素路徑可能對(duì)胃癌患者預(yù)后起作用，但這可能是來(lái)自于地區(qū)之間的差別，包括胃癌的生理和遺傳改變。

LMTK3 多態(tài)性首次在胃腸道癌癥中研究，LMTK3 多態(tài)性可能作為胃癌的一個(gè)預(yù)后因子，可以幫助指導(dǎo)患者進(jìn)行有效的治療，對(duì)于胃癌患者來(lái)說(shuō)，雌激素路徑可能是一個(gè)神奇的治療靶點(diǎn)，這需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)證實(shí)。

三、LMTK3 與肺癌

尋找非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的早期的具有意義的生物標(biāo)志物，對(duì)NSCLC 的診斷幫助很大，并且能提高臨床的治療效果，但是目前對(duì)于NSCLC 的早期生物標(biāo)志物都缺乏特異性和敏感度，癌胚抗原(CEA)作為廣譜腫瘤標(biāo)志物，在NSCLC 的診斷中，CEA 的總的敏感度為40%，但是CEA 作為肺癌的診斷及預(yù)后標(biāo)志物一直備受爭(zhēng)議，也有一些新的標(biāo)志物出現(xiàn)，但是很少有獨(dú)立的診斷及臨床評(píng)價(jià)作用［9，10］。Xu等［11］應(yīng)用ELISA 方法，通過(guò)檢測(cè)手術(shù)前NSCLC 患者血清中LMTK3 水平，試圖通過(guò)非侵襲性，易檢測(cè)的方法，研究血清中的LMTK3 水平與NSCLC 患者預(yù)后的關(guān)系，該項(xiàng)研究納入了524 位NSCLC 患者，以良性肺疾病及健康人作對(duì)照，搜集患者手術(shù)前血清，研究結(jié)果表明，血清LMTK3 水平在NSCLC 組明顯高于對(duì)照組，ROC 曲線(xiàn)表明血清LMTK3 水平具有很好的診斷及鑒別意義，LMTK3 水平≥6. 85ng/ml 的NSCLC 患者比LMTK3 水平＜6.85ng/ml 患者生存率下降，在多變量分析表明，LMTK3 水平≥6.85ng/ml 是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后不良的因素，手術(shù)前血清中LMTK3 水平可以作為NSCLC 患者的獨(dú)立的預(yù)后的生物標(biāo)志物。血清中LMTK3 水平在NSCLC 患者中增高，并且高水平的LMTK3 與不良生存率相關(guān)，LMTK3 可以作為NSCLC 患者的預(yù)后標(biāo)志物及獨(dú)立的預(yù)后因子，可以為NSCLC 患者提供預(yù)后指導(dǎo)。但是目前缺乏LMTK3 在NSCLC 中的作用機(jī)制研究及對(duì)肺癌其他種類(lèi)癌癥的研究，這需要臨床試驗(yàn)進(jìn)一步研究。

四、LMYK3 與結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌(CRC)是常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一，每年新增病例不斷上升，結(jié)腸癌包括幾個(gè)治療階段:手術(shù)﹑手術(shù)后化療﹑放射治療﹑定向治療［12，13］。在西方國(guó)家，CRC 仍是位于第2 位的癌癥相關(guān)死亡原因的腫瘤。在中國(guó)，CRC 的發(fā)生率也呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，因此尋找新的與癌癥相關(guān)基因來(lái)預(yù)測(cè)CRC 的進(jìn)展，幫助診斷CRC 并建立新CRC 治療策略已經(jīng)成為結(jié)腸癌研究的熱點(diǎn)。2013 年，Shi 等［14］研究了CRC患者血清中可溶性的LMTK3 水平是否能預(yù)知癌癥進(jìn)展及判斷預(yù)后，通過(guò)ELISA 方法檢測(cè)了60 個(gè)CRC 患者及53 個(gè)健康人，研究結(jié)果表明，CRC 患者可溶性的LMTK3(SLMTK3)水平明顯高于健康對(duì)照組，SLMTK3 水平與CRC 病理亞型﹑腫瘤侵襲深度﹑腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，但與患者性別﹑年齡﹑腫瘤位置﹑腫瘤大小﹑淋巴侵襲無(wú)關(guān)，SLMTK3 水平高的患者總生存率低，在多變量分析研究中，CRC 患者SLMTK3 表達(dá)水平與TNM 分期都是獨(dú)立的預(yù)后因素，血清LMTK3水平可能是CRC 患者評(píng)價(jià)進(jìn)展及預(yù)后的有價(jià)值的生物標(biāo)志物。LMTK3 水平在CRC 患者的外周血中增加，LMTK3 的高水平與CRC 的惡性度及低存活率有關(guān);同時(shí)，有研究表明LMTK3 表達(dá)于β-連環(huán)蛋白誘導(dǎo)的人類(lèi)結(jié)腸癌細(xì)胞中，β-連環(huán)蛋白路徑控制著人類(lèi)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和分化，在人類(lèi)致癌機(jī)制中起重要作用，LMTK3 與β-連環(huán)蛋白路徑關(guān)系尚不清楚，LMTK3 在CRC 中的作用機(jī)制尚有待于進(jìn)一步研究。

綜上所述，LMTK3 在癌癥中具有一定的評(píng)價(jià)進(jìn)展及預(yù)后的作用，無(wú)論是腫瘤中的蛋白表達(dá)水平還是血清中的水平，其在乳腺癌中調(diào)節(jié)ERα 的活性作用是肯定的，LMTK3 可以作為乳腺癌治療的新藥物靶點(diǎn)，但是其在肺癌、結(jié)直腸癌中高表達(dá)，作用機(jī)制尚不清楚，是否與雌激素路徑有關(guān)，還是LMTK3 還有其他作用路徑有待于進(jìn)一步研究。以上研究結(jié)果將提示我們尋找與LMTK3 相關(guān)的蛋白質(zhì)，來(lái)進(jìn)一步闡述LMTK3 在內(nèi)分泌抵抗中的作用機(jī)制。

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