藍曉紅，周永剛，鄒穎，李新立

1解放軍第八一醫(yī)院藥學科，南京 210002；2江蘇省人民醫(yī)院藥劑科，南京 210029；3江蘇省人民醫(yī)院心內(nèi)科，南京 2100029

臨床藥師對1例限制性心肌病的用藥分析

藍曉紅1，周永剛1，鄒穎2，李新立3

1解放軍第八一醫(yī)院藥學科，南京 210002；2江蘇省人民醫(yī)院藥劑科，南京 210029；3江蘇省人民醫(yī)院心內(nèi)科，南京 2100029

通過臨床藥師參與心內(nèi)科1例限制性心肌病的藥物治療：針對重度水腫合并低鈉、低鉀、低蛋白，選用利尿劑托伐普坦。針對患者白蛋白低，改用白蛋白結(jié)合率低的普伐他汀替代阿托伐他?。ǖ鞍捉Y(jié)合率＞98%），降低藥物的肝腎毒性。

臨床藥師；限制性心肌病；利尿劑；阿托伐他汀

限制性心肌?。╮estrictive cardiomyopathy，RCM）是以單側(cè)或雙側(cè)心室充盈受限和舒張容量下降為特征[1]。老年限制性心肌病患者常伴有多種疾病，如重度水腫、冠心病、高血壓、糖尿病，對于這類患者的個體化治療和用藥教育顯得尤為重要。臨床藥師通過參與1例老年限制性心肌病合并右心衰竭、低鈉低鉀血癥、重度水腫患者的藥物治療，協(xié)助醫(yī)師制定了藥物治療方案，為臨床治療提供借鑒。

1 病例資料

主訴及病史患者，男性，66歲，因“反復(fù)胸悶，氣短8年加重，伴雙下肢浮腫10月余”于2013年7月18日入院?；颊叻磸?fù)胸悶伴氣短，每次發(fā)作持續(xù)數(shù)分鐘，服用“速效救心丸”可緩解。2012年8月6日于當?shù)蒯t(yī)院行PCI術(shù)，術(shù)后癥狀明顯好轉(zhuǎn)，當年9月無誘因下再次出現(xiàn)胸悶、氣短伴全身乏力、雙下肢浮腫，為求進一步診治轉(zhuǎn)入我院，門診擬“右心衰、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病”收治住院。患者既往有“高血壓”病史7年，近一年來口服美托洛爾后血壓控制在120～110/70～80 mmHg。有吸煙飲酒史。否認食物藥物過敏史。

體格檢查T 37℃，P 84次/分，R 18次/分，BP 109/75 mmHg。雙側(cè)頸靜脈充盈，雙側(cè)甲狀腺未及腫大。雙肺聽診呼吸音粗，右側(cè)肺可聞及哮鳴音，左下肺可聞及濕羅音。腹膨隆，移動性濁音陽性。雙下肢重度浮腫。

輔助檢查心電圖示：竇性心律，肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓，房早伴非持續(xù)性室速。心臟彩超示：中度二尖瓣關(guān)閉不全，中度三尖瓣關(guān)閉不全，少量心包積液，EF57.9%。血常規(guī)：紅細胞計數(shù)3.15×1012/L，血紅蛋白96 g·L-1；血生化指標：鉀3.2 mmol·L-1，鈉134.9 mmol·L-1，氯96.3 mmol·L-1，白蛋白33.20 g·L-1；腦鈉肽2502.00 ng·L-1；甲狀腺功能：促甲狀腺激素（TSH）4.54 mIU·L-1。

診斷冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。?）、心功能Ⅲ級（2）、PCI術(shù)后。

2 主要治療過程

入院后患者初始治療方案給予呋塞米20 mg iv p、螺內(nèi)酯20 mg po qd利尿；氯化鉀緩釋片0.5 g po tid糾正電解質(zhì)；阿托伐他汀鈣20 mg po qn調(diào)脂穩(wěn)定斑塊；氯吡格雷50 mg po qd抗血小板；美托洛爾片6.25 mg po bid、培哚普利2 mg po qd降壓改善心功能；奧美拉唑腸溶膠囊20 mg po qn保護胃粘膜。7月21日呋塞米加至40 mg iv p，患者以右心衰竭癥狀為主，雙下肢仍重度水腫。改用托拉塞米靜脈推注8天，劑量由10 mg、20 mg、30 mg逐漸加大，重度水腫癥狀未緩解。7月24日考慮到患者心衰癥狀嚴重、頑固性低鈉血癥、雙下肢重度水腫，給予托伐普坦15 mg po tid。7月31日雙下肢水腫癥狀明顯緩解，改為托伐普坦15 mg po qd。8月5日生化指標示：K+3.7 mmol·L-1，Na+134.6 mmol·L-1。

3 用藥分析

該患者本次入院以右心衰竭癥狀為主，雙下肢重度水腫，入院后查有低鈉、低鉀血癥，利尿效果差。加強利尿改善右心功能，糾正血鈉、血鉀水平是該患者此次入院較為棘手的藥物治療問題。同時，低鉀血癥重復(fù)用藥及低蛋白血癥他汀類藥物的選擇也是臨床藥師在治療團隊中關(guān)注的問題。

3.1 重度水腫、低鈉、低鉀血癥患者利尿劑的選擇

該患者為重度心衰和頑固性水腫，袢利尿為首選。入院后使用呋塞米靜脈推注5天，劑量由20 mg· d-1增加至60 mg·d-1效果不佳，改用托拉塞米靜脈推注8天，劑量由10 mg、20 mg、增加至30 mg，患者仍存在雙下肢水腫、腹脹癥狀緩解不明顯?？紤]由充血性心力衰竭所致的水腫，托拉塞米每日最大劑量不超過40 mg·d-1，療程不應(yīng)超過一周。患者對如此大劑量利尿劑也無反應(yīng)，則可能出現(xiàn)了“利尿劑抵抗”。對于該重度心衰伴頑固性水腫、低鈉低鉀血癥的患者在利尿劑抵抗的情況下，如何選擇有效的利尿劑，減輕心臟負荷是臨床藥物決策的主要問題。

托伐普坦片于2009年5月19日被美國FDA批準上市，主要用于治療高容或等容性低鈉血癥伴心力衰竭、肝硬化、抗利尿激素分泌異常綜合征[2]。托伐普坦是高選擇性血管精氨酸加壓素V2受體拮抗劑。正常狀態(tài)下，腎小管集合管對自由水是不通透的；病理狀態(tài)下，抗利尿激素（ADH）增高，作用于腎小管集合管上的V2受體，打開水通道，讓集合管中的自由水重新回到血管中，增加了血管容量，導(dǎo)致低鈉血癥。服用托伐普坦后，與腎臟集合管的V2受體的結(jié)合，阻止了抗利尿激素的作用；將病理狀態(tài)下出現(xiàn)的水通道重新封住[3]。托伐普坦增加尿液中水的排泄，且是不含電解質(zhì)的游離水的排泄，這樣就減少水潴留，從而降低血容量并使血鈉離子恢復(fù)到正常水平。臨床大量循證醫(yī)學研究顯示，托伐普坦與安慰劑相比具有提高血清鈉濃度的作用，多數(shù)治療組病例血清鈉回復(fù)到正常值范圍，因此托伐普坦對低鈉血癥患者有明顯療效[4]。因此，藥師建議給予托伐普坦口服治療。

患者7月24日始服用托伐普坦，三天后尿量明顯增加，每天3400 mL左右，水腫癥狀明顯緩解，血鈉水平由服藥前128.4 mmol·L-1上升至132.9 mmol·L-1。隨后停用該藥4天，患者雙下肢水腫癥狀加重，尿量明顯減少。患者7月31日加用托伐普坦15 mg po qd，尿量增加，體重減輕，雙下肢中度水腫。當給予高選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑托伐普坦后，不僅可快速糾正左心室功能不全的發(fā)展，還可糾正右心衰竭、體循環(huán)淤血和血鈉過低的癥狀。該患者托伐普坦聯(lián)合托拉塞米治療心力衰竭合并低鈉血癥患者，效果顯著。水腫癥狀減輕的指標包括呼吸困難減輕，水腫減輕，肺部羅音減少，肝臟回縮，體重下降，頸靜脈怒張減輕，奔馬律消失等。利尿劑是唯一最充分控制心衰液體潴留的藥物。合理使用利尿劑是其它藥物治療心衰的基礎(chǔ)。適當應(yīng)用利尿劑，切忌長期應(yīng)用，以間歇用藥為宜；應(yīng)根據(jù)血生化結(jié)果以確定是限鈉還是補鈉；ACEI對心衰伴低鈉血癥治療效果良好；托伐普坦對水腫合并低鈉血癥的患者療效較好。

3.2 低鉀血癥重復(fù)用藥

該患者入院時血鉀3.2 mmol·L-1，水腫嚴重給予排鉀利尿劑，入院期間全程給予氯化鉀緩釋片1 g，po tid，8月14日至15日給予枸櫞酸鉀2.9 g po qd，存在重復(fù)用藥的現(xiàn)象，經(jīng)過與醫(yī)師溝通后，8月16日停用枸櫞酸鉀。

3.3 低蛋白血癥時他汀類藥物的選擇

該患者為限制性心肌病、右心衰合并低蛋白血癥，入院后7月18日、7月28日、8月5日監(jiān)測白蛋白分別為33.2、34.8、33.6 g·L-1。正常人體內(nèi)血漿蛋白的多少，不會影響藥物的濃度，但對于低蛋白血癥的病人，使用阿托伐他汀這類蛋白結(jié)合率較高的藥物，易增加藥物毒性[5]。阿托伐他汀的蛋白結(jié)合率＞98%，經(jīng)CYP3A4代謝，會增加肝臟毒性、橫紋肌溶解及相互作用的發(fā)生率。

他汀類藥物的選擇冠狀動脈粥樣硬化PCI術(shù)后患者，他汀對于穩(wěn)定斑塊是必不可少，2013年《他汀類藥物防治缺血性卒中/TIA專家共識》將他汀類藥物為卒中二級預(yù)防推薦。該患者白蛋白較低，應(yīng)選擇低蛋白結(jié)合率、不經(jīng)CYP3A4代謝的他汀類藥物。在目前使用的他汀類藥物中普伐他汀為水溶性，橫紋肌溶解發(fā)生率較低，蛋白結(jié)合率低，僅為53.1%，減少藥物毒性的發(fā)生；且不經(jīng)過CYP3A4代謝，減少藥物的相互作用。而阿托伐他汀為脂溶性，在目前上市的他汀類藥物中橫紋肌溶解發(fā)生率最高；蛋白結(jié)合率為98%，經(jīng)CYP3A4代謝，增加肝臟毒性、橫紋肌溶解、相互作用的發(fā)生。藥師建議選用普伐他汀20 mg，po qd，以避免增加藥物的毒性。

他汀類的藥學監(jiān)護[6]①肝酶的監(jiān)測。FDA于2012年對所有他汀類說明書進行修改，修改后的說明書推薦在開始他汀類藥物治療之前及之后根據(jù)臨床情況適當進行肝酶檢測。藥師建議患者在開始他汀類治療后1個月左右復(fù)查肝功能，如出現(xiàn)下列情況，應(yīng)調(diào)整治療方案：肝酶升高不超過3倍ULN時，無需調(diào)整藥物劑量；肝酶升高大于3倍ULN時，隨訪，重復(fù)檢測；停半月內(nèi)連續(xù)兩次＞3倍，停藥；停藥待肝酶下降后，可換用水溶性他汀。②肌酸激酶（CK）的監(jiān)測。服用他汀類藥物大多有一過性CK升高，但如果患者有肌肉觸痛、壓痛或疼痛等肌肉癥狀時，先排除常見的原因，如甲狀腺機能低下，再密切關(guān)注CK的變化，每周監(jiān)測CK，若癥狀可以耐受，CK正?；蜉p度升高（＜10 ULN，ULN指10倍高限），可繼續(xù)他汀類治療（維持原劑量或減量）。如CK中度或明顯升高（＞10 ULN），則停用他汀類，直到癥狀消失后再重新啟用。③藥物相互作用的避免。他汀類所致肌病除CK異常升高、發(fā)熱、肌肉疼痛、無力等藥效學指標外，還可測得增高的他汀血藥濃度。在與他汀類有藥動學相互作用的藥物中，為避免阿托伐他汀血藥濃度的升高，應(yīng)選用水溶性大的普伐他汀和氟伐他汀，且服藥期間盡量避免大量飲用柚子汁＞1.2 L·d-1、增加毒性反應(yīng)的風險。

4 討論

病人在院治療期間合并低鈉、低鉀血癥，托伐普坦在限制性心肌病右心衰合并頑固性水腫的治療中發(fā)揮了重要作用；口服補鉀藥物不應(yīng)重復(fù)用藥；該患者低蛋白血癥，應(yīng)選擇水溶性、蛋白結(jié)合率低、避免經(jīng)CYP450代謝增加相互作用的他汀類藥物—普伐他汀。臨床藥師協(xié)助醫(yī)生制定用藥方案，并提出以下藥學監(jiān)護計劃：（1）提醒醫(yī)師應(yīng)用托伐普坦期間定期檢測電解質(zhì)，補鉀期間密切監(jiān)測血鉀。（2）他汀類藥物使用應(yīng)定期監(jiān)測肝腎功能，避免相互作用，注意停藥指征。（3）他汀類藥物服用時避免服用柚子汁。

該患者在藥師參與給藥方案的制定下，患者雙下肢水腫癥狀明顯減輕。利尿劑抵抗療效不佳時，臨床藥師積極參與病例討論，運用所學的藥效學、藥動學知識，分析、查找原因，并協(xié)助醫(yī)師及時調(diào)整治療方案；在病情好轉(zhuǎn)時考慮患者低蛋白血癥，加強藥學監(jiān)護，避免毒性獲得了較好的臨床療效。此案例充分體現(xiàn)了臨床藥師對臨床治療的價值。

[1] 齊建光，杜軍保.限制性心肌病的診斷和鑒別診斷[J].中國醫(yī)刊，2009，44(10）：12-15.

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[5] Vasilios G,Athyros MD,Konstantinos Tziomalos MD. Safety and efficacy long-term statin treatment for cardiovascular events in patients with coronary heart disease and abnormal liver tests in the Greek Atorvastatin andCoronaryHeartDiseaseEvaluation(GREACE) Study:apost-hocanalysis[J].Lancet,2010,376: 1916-22.

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Pharmaceutical Care for One Case of Restrictive Cardiomyopathy by Clinical Pharmacist

LAN Xiao-hong1,ZHOU Yong-gang1,ZOU Ying2,LI Xin-li3
1Department of Pharmacy,Hospital 81th of PLA,Nanjing,Jiangsu 210002,China;2Department of Pharmacy,3Department of Cardiology,The First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University,Nanjing Jiangsu 210029,China

Clinical pharmacists implementing pharmaceutical care in drug treatment of a patient with restrictive cardiomyopathy combined right heart failure,severe edema,hyponatremia,hypokalemia,hypoproteinemia is reviewed in this article.Instead of furosemide,tolvaptan was recommended for its little effect on serum potassium and better security role on serum sodium.Potassium-sparing drugs should not be reused.Besides, atorvastatin was replaced with pravastatin which has lower albumin binding rate to reduce the toxicity of liver and kidney.

Clinical pharmacist;Restrictive cardiomyopathy;Diuretics;Atorvastatin;Analysis and intervention

R969.3

A

1673-7806（2014）02-177-03

藍曉紅，女，主管藥師

E-mail:xiaohonglan6@hotmail.com

2013-11-16

2013-12-06