謝誠(chéng)，丁肖梁，繆麗燕

蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，蘇州 215006

急性冠狀動(dòng)脈綜合癥患者抗血小板治療策略研究進(jìn)展

謝誠(chéng)，丁肖梁，繆麗燕*

蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，蘇州 215006

血小板的激活在急性冠脈綜合癥的發(fā)生中起著重要的作用，阿司匹林聯(lián)合二磷酸腺苷受體拮抗劑是目前抗血小板治療的金標(biāo)準(zhǔn)，但臨床發(fā)現(xiàn)不同患者對(duì)抗血小板藥物的反應(yīng)性存在顯著的個(gè)體差異。本文主要從氯吡格雷的體內(nèi)藥動(dòng)藥效學(xué)過(guò)程出發(fā)分析其產(chǎn)生個(gè)體差異的影響因素，同時(shí)對(duì)目前的抗血小板治療策略進(jìn)行綜述，以為臨床制定安全有效的抗血小板方案提供參考。

急性冠脈綜合癥；抗血小板；二磷酸腺苷受體拮抗劑

阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙藥抗血小板是目前急性冠狀動(dòng)脈綜合癥（ACS）和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（PCI）后患者標(biāo)準(zhǔn)的抗血小板治療方案，可減少主要不良心血管事件（MACE）的發(fā)生，包括心血管死亡、支架內(nèi)血栓、心肌梗死和中風(fēng)等[1]。然而，不同患者對(duì)抗血小板藥物的反應(yīng)性存在顯著的個(gè)體差異[2]。臨床發(fā)現(xiàn)，部分患者盡管服用常規(guī)劑量的氯吡格雷，但因其血小板聚集能力不能被有效地抑制，從而導(dǎo)致臨床再發(fā)血栓等MACE的發(fā)生，這種現(xiàn)象稱之為氯吡格雷低反應(yīng)、無(wú)應(yīng)答或抵抗。為了更多地了解氯吡格雷抵抗的機(jī)制以及臨床應(yīng)對(duì)策略，降低心血管不良事件的發(fā)生率，本文就氯吡格雷療效個(gè)體差異的影響因素及目前臨床如何進(jìn)行個(gè)體化抗血小板治療作一綜述，擬為臨床用藥提供一定的參考依據(jù)。

1 氯吡格雷的體內(nèi)藥動(dòng)藥效過(guò)程

氯吡格雷是一種抑制二磷酸腺苷（ADP）受體的噻吩并吡啶類抗血小板藥物，原藥無(wú)活性，經(jīng)胃腸道吸收后在肝臟內(nèi)迅速代謝生成活性代謝產(chǎn)物，其活性代謝產(chǎn)物可選擇性不可逆地與血小板膜表面的ADP受體（P2Y12）結(jié)合，阻斷ADP對(duì)腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用，從而促進(jìn)環(huán)磷腺苷（cAMP）依賴的、前列腺素E1（PGE1）刺激的舒血管物質(zhì)刺激磷酸蛋白（VASP）磷酸化，抑制纖維蛋白原受體（GPⅡb/Ⅲa）活化，進(jìn)而抑制血小板聚集。

氯吡格雷主要經(jīng)肝臟代謝，原藥大部分（～90%）被代謝為無(wú)活性的羧酸代謝物[3]，其余經(jīng)過(guò)P450酶系（1A2、2B6、2C19）代謝生成2-氧-氯吡格雷。2-氧-氯吡格雷被進(jìn)一步代謝生成活性代謝產(chǎn)物，參與的酶有2C19、2C9、2B6、3A[4]。最新研究展示氯吡格雷代謝的另外一種認(rèn)識(shí)，同樣是經(jīng)過(guò)2-氧-氯吡格雷之后生成活性代謝物，但是參與兩步代謝的酶分別為CYP3A、2B6、1A2和對(duì)氧磷酯酶1（PON1）[5]。新認(rèn)識(shí)否認(rèn)了CYP2C19參與氯吡格雷的代謝過(guò)程，同時(shí)只有PON1酶參與了氯吡格雷生成活性產(chǎn)物的關(guān)鍵步驟。目前對(duì)氯吡格雷療效個(gè)體差異的認(rèn)識(shí)主要是因?yàn)槁冗粮窭左w內(nèi)活性物質(zhì)的代謝障礙導(dǎo)致的[6]。為了深入闡述氯吡格雷個(gè)體差異的遺傳因素，其體內(nèi)代謝途徑仍值得進(jìn)一步探討。

2 氯吡格雷療效個(gè)體差異的影響因素

藥物反應(yīng)的個(gè)體差異是臨床用藥中的普遍現(xiàn)象，其中遺傳變異是導(dǎo)致個(gè)體差異的主要因素，而轉(zhuǎn)運(yùn)體、藥物代謝酶和藥物作用受體的遺傳變異是產(chǎn)生藥物反應(yīng)個(gè)體差異遺傳因素的三個(gè)主要方面。目前，針對(duì)氯吡格雷體內(nèi)藥動(dòng)藥效過(guò)程參與酶的基因多態(tài)性及影響其代謝的合并用藥已進(jìn)行了廣泛研究，主要有以下幾個(gè)方面：

2.1 CYP450 2C19基因多態(tài)性

在氯吡格雷活性代謝途徑研究中，最引人關(guān)注的是P450氧化酶。各項(xiàng)研究結(jié)果一致表明，CYP2C19突變與氯吡格雷的反應(yīng)性相關(guān)性最大，是氯吡格雷抵抗的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[7-11]。Shuldiner[11]采用全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS），統(tǒng)計(jì)分析了遺傳因素及臨床因素對(duì)氯吡格雷抵抗的影響；結(jié)果顯示遺傳因素是其主要原因，CYP2C19*2基因多態(tài)性可以解釋12%的個(gè)體差異，并未發(fā)現(xiàn)其他遺傳突變的影響；臨床因素可以解釋不到10%的個(gè)體差異，其中年齡占3.8%、體重指數(shù)占2.3%、甘油三酯水平占1.3%、高密度脂蛋白膽固醇占1%。FDA于2010年3月發(fā)出警告，稱氯吡格雷（波立維）對(duì)代謝不佳人群效果有限，因此必須在藥品標(biāo)簽上添加黑框警告，著重強(qiáng)調(diào)CYP2C19基因型對(duì)氯吡格雷藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)以及臨床反應(yīng)的影響[12]。

2.2 PON1基因多態(tài)性

Bouman[5]等研究發(fā)現(xiàn)PON1酶是氯吡格雷代謝過(guò)程中的關(guān)鍵酶，控制著2-氧-氯吡格雷生成活性產(chǎn)物，其活性改變勢(shì)必會(huì)造成氯吡格雷藥效差異。進(jìn)一步試驗(yàn)證實(shí)，其Q192R基因多態(tài)性是造成氯吡格雷活性產(chǎn)物代謝差異的主要因素，同時(shí)該基因多態(tài)性與患者再發(fā)MACE相關(guān)，可以解釋72.5%的氯吡格雷反應(yīng)性差異。而隨后Sibbing[13]等研究結(jié)果顯示，PON1 Q192R基因多態(tài)性并不影響PCI術(shù)后患者血小板ADP聚集率，并未發(fā)現(xiàn)PON1 Q192R與患者再發(fā)支架內(nèi)血栓事件相關(guān)。至此，對(duì)于PON1的作用仍需進(jìn)一步的闡述。

2.3 氯吡格雷-質(zhì)子泵抑制劑相互作用

抗血小板治療藥物常引起患者胃腸道不適，增加消化道出血風(fēng)險(xiǎn)，為了預(yù)防由此引起的胃腸道損傷，臨床常合并用質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）。研究發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷合并用PPIs可能會(huì)增加患者M(jìn)ACE的風(fēng)險(xiǎn)。FDA于2009年11月發(fā)出警告，關(guān)于氯吡格雷和奧美拉唑之間相互作用的安全信息，避免合并用氯吡格雷和奧美拉唑。最新的COGENT[14]試驗(yàn)顯示，氯吡格雷合并用奧美拉唑并未增加患者M(jìn)ACE的發(fā)生率。但Meta分析顯示，PPIs顯著增加了MACE的發(fā)生率[15]。因此，直到目前為止仍無(wú)定論，還需更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來(lái)分析氯吡格雷和PPIs聯(lián)用與MACE風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性，以闡明不同PPIs對(duì)氯吡格雷抗血小板效果影響的物質(zhì)基礎(chǔ)和遺傳機(jī)制，為臨床合理使用氯吡格雷和PPIs提供更為廣泛的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

3 抗血小板治療策略

針對(duì)目前部分患者出現(xiàn)氯吡格雷抵抗的現(xiàn)象，臨床進(jìn)行了諸多相關(guān)研究，希望通過(guò)各種手段來(lái)改善患者預(yù)后，主要包括治療方案的調(diào)整及新型抗血小板藥物的研發(fā)應(yīng)用。

3.1 治療方案調(diào)整

藥效學(xué)和藥代學(xué)研究顯示，高于標(biāo)準(zhǔn)劑量的氯吡格雷方案可以提高其活性產(chǎn)物血藥濃度并產(chǎn)生更強(qiáng)更快速的抗血小板作用，但同時(shí)也增加了出血的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于ACS和PCI術(shù)后患者來(lái)說(shuō)，早期有效的抗血小板治療對(duì)其近期和遠(yuǎn)期的臨床預(yù)后有著決定性的作用。

3.1.1 增加氯吡格雷的負(fù)荷劑量或維持劑量高劑量的氯吡格雷對(duì)血小板聚集的抑制效應(yīng)更為顯著。多項(xiàng)研究及薈萃分析顯示，高劑量氯吡格雷（600 mg負(fù)荷量，150 mg維持量）使氯吡格雷抵抗的發(fā)生率降低，明顯減少M(fèi)ACE發(fā)生率。CURRENT OASIS-7[16]研究發(fā)現(xiàn)，在行PCI的ACS患者中，高劑量組與標(biāo)準(zhǔn)劑量組相比，其發(fā)生聯(lián)合終點(diǎn)事件（死亡、心肌梗死或卒中）的相對(duì)危險(xiǎn)性明顯降低，同時(shí)也減少了支架內(nèi)血栓形成的發(fā)生率，而對(duì)于未行介入治療的患者，兩組無(wú)顯著差異。研究同時(shí)顯示，高劑量組并未增加出血風(fēng)險(xiǎn)。CLOVIS-2[17]和ACCELDOUBLE[18]研究發(fā)現(xiàn)，高負(fù)荷劑量或是高維持劑量的氯吡格雷可以有效降低CYP2C19突變患者的血小板活性，但未對(duì)患者的預(yù)后進(jìn)行評(píng)價(jià)。GRAVITAS[19]研究的主要目的是確定PCI術(shù)后有高殘余血小板反應(yīng)性的患者，高劑量的氯吡格雷是否比標(biāo)準(zhǔn)劑量的氯吡格雷在預(yù)防心血管事件方面更為有效。結(jié)果顯示，高劑量組（600 mg負(fù)荷量，150 mg維持量6個(gè)月）和標(biāo)準(zhǔn)劑量組（300 mg負(fù)荷量，75 mg維持量6個(gè)月）在6個(gè)月時(shí)聯(lián)合終點(diǎn)事件（心血管死亡、非致死性心梗和支架血栓）的發(fā)生率無(wú)顯著性差異。該研究結(jié)果表明，PCI術(shù)后患者通過(guò)單一血小板功能檢測(cè)，對(duì)高殘余血小板反應(yīng)性的患者不應(yīng)使用高劑量的氯吡格雷治療。

臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)提示，增加氯吡格雷劑量可以有效地控制患者血小板聚集，但對(duì)于長(zhǎng)期抗血小板治療的患者，不能盲目增加劑量，需要對(duì)患者氯吡格雷的反應(yīng)性進(jìn)行評(píng)估之后，采取個(gè)體化劑量治療，以達(dá)到臨床最佳療效。

3.1.2 通過(guò)血小板功能檢測(cè)指導(dǎo)氯吡格雷用量通過(guò)體外血小板功能測(cè)定有30%-50%的患者顯示出氯吡格雷抵抗，由此可以認(rèn)為，應(yīng)用體外血小板功能檢測(cè)給予個(gè)體化劑量的氯吡格雷是減少M(fèi)ACE發(fā)生率的有效方法。一項(xiàng)有關(guān)血小板反應(yīng)性檢測(cè)的新建議已經(jīng)補(bǔ)充到2011 ACCF/AHA指南更新中用于UA/NSTEMI患者的管理，指南建議評(píng)估血小板反應(yīng)性結(jié)合其他流程和患者特征或可用于幫助做出患者管理決策Ⅱb（B）[20]。

Bonello[21-22]等嘗試通過(guò)流式檢測(cè)VASP磷酸化水平（PRI）指導(dǎo)擇期行PCI患者氯吡格雷的負(fù)荷劑量。本研究以給予600 mg負(fù)荷劑量氯吡格雷后PRI≥50%為治療血小板高反應(yīng)性（HTPR）判斷指標(biāo)。HTPR患者首次600 mg負(fù)荷劑量后在第二天再次予以600 mg的負(fù)荷劑量，然后對(duì)其進(jìn)行血小板活性評(píng)估，期望將PRI降至50%以下，最高允許接受4次600 mg的負(fù)荷劑量。結(jié)果顯示，根據(jù)該方法指導(dǎo)擇期PCI患者氯吡格雷的負(fù)荷劑量可以顯著減少術(shù)后30天不良心血管事件的發(fā)生，包括減少支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)沒(méi)有增加主要出血事件的發(fā)生。更為重要的是，研究發(fā)現(xiàn)CYP2C19遺傳變異患者也可以從中獲益[23]。

DOSER[24]研究結(jié)果顯示，根據(jù)光導(dǎo)血小板聚集度，測(cè)定接受PCI的穩(wěn)定性心絞痛患者的血小板功能，HTPR給予兩倍維持劑量的氯吡格雷治療后，可明顯減少28天心血管死亡、心肌梗死等MACE和1年內(nèi)靶血管血運(yùn)重建的發(fā)生率，同時(shí)沒(méi)有明顯增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。

GRAVITAS[19]研究中采用VerifyNow P2Y12檢測(cè)血小板活性，對(duì)HTPR給予強(qiáng)化血小板治療，結(jié)果顯示，強(qiáng)化治療和標(biāo)準(zhǔn)治療相比，其在6個(gè)月時(shí)心血管死亡、心肌梗死和支架內(nèi)血栓形成的發(fā)生率并沒(méi)有顯著減少，同樣未增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

3.1.3 加用西洛他唑的三聯(lián)抗血小板治療三聯(lián)抗血小板治療指的是在阿司匹林和氯吡格雷雙抗血小板的基礎(chǔ)上加用另外一種抗血小板藥物，目前研究較多的是西洛他唑。西洛他唑?yàn)檫x擇性的磷酸二酯酶抑制劑，除有抗血小板聚集和舒張周圍血管的作用，還具有抗平滑肌細(xì)胞增生、改善內(nèi)皮功能等作用?，F(xiàn)有研究顯示，西洛他唑可降低PCI術(shù)后支架內(nèi)血栓的形成和再狹窄。DECLARE-LONG[25]和DECLARE-DIABETES[26]結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)的雙抗血小板治療相比，聯(lián)合西洛他唑的三聯(lián)抗血小板治療可顯著降低支架血栓等MACE的發(fā)生率，但未顯著增加出血風(fēng)險(xiǎn)。ACCEL[27]研究結(jié)果顯示，三聯(lián)抗血小板治療較雙倍劑量氯吡格雷抗血小板作用更為有效，并且對(duì)氯吡格雷抵抗患者也同樣有效。但是CILON-T[28]結(jié)果顯示，三聯(lián)抗血小板治療組在出院時(shí)和6個(gè)月時(shí)均達(dá)到了較低的P2Y12反應(yīng)單位（PRU）水平，然而主要終點(diǎn)（由心源性死亡、非致死性心肌梗死、缺血性卒中和靶病變血運(yùn)重建組成的復(fù)合終點(diǎn)）事件的發(fā)生率無(wú)顯著性差異?？梢哉f(shuō)，西洛他唑的應(yīng)用為抗血小板治療提供了更廣泛的選擇，但其預(yù)防PCI術(shù)后不良事件的臨床證據(jù)尚不充分，有待于進(jìn)一步研究。

3.1.4 維持劑量后PCI術(shù)前再次給予負(fù)荷劑量研究顯示，對(duì)于之前已經(jīng)在服用維持劑量氯吡格雷的患者于PCI術(shù)前再次給予負(fù)荷劑量的氯吡格雷可進(jìn)一步減少血小板的聚集。RELOAD[29]研究入組的是在準(zhǔn)備行PCI前已經(jīng)服用75 mg氯吡格雷大于7天的患者，在術(shù)前再次給予300 mg、600 mg或900 mg負(fù)荷劑量的氯吡格雷，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其抗血小板聚集的作用是與氯吡格雷的負(fù)荷劑量是呈明顯劑量相關(guān)性，但該試驗(yàn)沒(méi)有關(guān)注患者預(yù)后。ARMYDA-4[30]研究將503例接受PCI的患者分為兩組，一組是服用維持劑量的氯吡格雷大于10天，另一組是服用維持劑量的氯吡格雷大于10天后于術(shù)前4～8 h再給予600 mg負(fù)荷劑量的氯吡格雷。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者在30天時(shí)的MACE沒(méi)有顯著性差異，但在二次ACS的發(fā)生率上有顯著性差異，提示高劑量的氯吡格雷能加強(qiáng)抗血小板聚集，對(duì)于高?；颊吒幸妗Ｒ虼?，對(duì)于PCI術(shù)前再次給予負(fù)荷劑量的氯吡格雷是否對(duì)患者預(yù)后有益，將期待新的臨床試驗(yàn)結(jié)果。

綜合上述各種抗血小板治療方案的研究結(jié)果可見(jiàn)，雖然增加氯吡格雷的劑量能更快更顯著地起到抗血小板作用，但通過(guò)增加劑量并不能完全避免臨床氯吡格雷抵抗，同時(shí)還有可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)，因此并不是長(zhǎng)期抗血小板治療的有效策略。通過(guò)血小板功能檢測(cè)指導(dǎo)氯吡格雷劑量似乎是可行的方案，但目前尚缺乏可以有效評(píng)估患者預(yù)后的血小板功能檢測(cè)方法。為了避免部分患者因氯吡格雷代謝不佳而導(dǎo)致MACE，合并用其他途徑抗血小板聚集藥物的三聯(lián)抗血小板方案可以有效降低血小板活性，至于選擇哪種藥物、使用劑量和用藥持續(xù)時(shí)間可以使患者獲益最大還需臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證。

3.2 新型抗血小板藥物

基于氯吡格雷的代謝特點(diǎn)及臨床個(gè)體差異，在進(jìn)行以氯吡格雷為主的抗血小板治療方案調(diào)整的同時(shí)，新型ADP受體拮抗劑的研發(fā)也應(yīng)運(yùn)而生，其在目前開(kāi)展的臨床試驗(yàn)中已顯示出一定的優(yōu)越性。

3.2.1 普拉格雷（Prasugrel）普拉格雷是另一噻吩并吡啶類抗血小板藥物，與氯吡格雷一樣也是前體藥物，需經(jīng)肝臟代謝成活性產(chǎn)物后才能與血小板P2Y12受體不可逆結(jié)合發(fā)揮抗血小板作用。根據(jù)TCT 2008的報(bào)道，普拉格雷對(duì)血小板聚集的抑制作用要比氯吡格雷更快、更強(qiáng)、更持久，同時(shí)更少出現(xiàn)抵抗，基因多態(tài)性的影響也更小。

TRITON-TIMI 38[31]研究將13，608例接受PCI治療的中至高危ACS患者隨機(jī)分為普拉格雷組（首劑60 mg負(fù)荷劑量，隨后每天10 mg維持劑量）和氯吡格雷組（首劑300 mg負(fù)荷劑量、隨后每天75 mg維持劑量），平均隨訪14.5個(gè)月。結(jié)果顯示，普拉格雷組患者首要心血管終點(diǎn)事件（心血管死亡、非致死性MI或非致死性卒中）的發(fā)生率明顯低于氯吡格雷組，但普拉格雷組患者大出血的發(fā)生率較高，這與普拉格雷具有較強(qiáng)的血小板聚集抑制作用是平行的。盡管如此，與氯吡格雷相比，普拉格雷在臨床總的效益上還是有顯著優(yōu)勢(shì)的。通過(guò)進(jìn)一步的風(fēng)險(xiǎn)獲益評(píng)估發(fā)現(xiàn)，合并有糖尿病的患者能從普拉格雷中獲益更多。但與此同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，普拉格雷不適用于那些既往有中風(fēng)病史、短暫性腦缺血發(fā)作病史、年齡≥75歲或體重＜60 kg的患者。此外，研究還顯示，與普拉格雷相比，CYP2C19的基因多態(tài)性對(duì)氯吡格雷的臨床療效影響更大。但到目前為止，還沒(méi)有大規(guī)模的首劑60 mg負(fù)荷劑量、隨后每天10 mg維持劑量的普拉格雷與首劑600 mg負(fù)荷劑量、隨后每天150 mg維持劑量的氯吡格雷療效比較的臨床試驗(yàn)。

3.2.2 替卡格雷（Ticagrelor）替卡格雷是一種新型的、具有選擇性的小分子抗血小板藥物，也是第一個(gè)可逆的結(jié)合型口服P2Y12腺苷二磷酸受體拮抗劑，對(duì)ADP引起的血小板聚集有明顯的抑制作用。因?yàn)樘婵ǜ窭椎目赡嫘钥寡“遄饔茫葹檫m用于那些需在先期進(jìn)行抗凝治療后再行PCI的患者。

PLATO[32-33]研究將8，430例因STEMI行直接PCI的患者隨機(jī)分為替卡格雷組（首劑180 mg，隨后90 mg，2次/日，維持6～12個(gè)月）和氯吡格雷組（首劑300 mg，隨后75 mg/日，維持12個(gè)月），所有患者都常規(guī)服用阿司匹林。結(jié)果顯示，替卡格雷組患者首要心血管終點(diǎn)事件（心肌梗死、卒中或心血管死亡）的發(fā)生率明顯低于氯吡格雷組，而嚴(yán)重出血并發(fā)癥并沒(méi)有增加，且在長(zhǎng)達(dá)1年的隨訪中，堅(jiān)持服藥者能夠持續(xù)受益。然而，由于替卡格雷具有一定的脫靶效應(yīng)，因此替卡格雷組不良事件的發(fā)生較氯吡格雷組更常見(jiàn)，這些不良事件包括呼吸困難或氣短。

3.2.3 坎格雷洛（Cangrelor）坎格雷拉是一新型靜脈抗血小板藥物，直接作用于P2Y12血小板受體，可快速、可逆地抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集。與氯吡格雷和普拉格雷不同，坎格雷拉不是噻吩并吡啶類化合物。

CHAMPION PCI[34]研究將8877名擬行PCI治療的穩(wěn)定性心絞痛或ACS患者隨機(jī)分為坎格雷洛組（首劑30 μg·kg-1，隨后4 μg·kg-1·min-1維持至PCI結(jié)束）和氯吡格雷組，兩組患者均于術(shù)后給予氯吡格雷600 mg。結(jié)果顯示，兩組患者的主要終點(diǎn)事件（PCI后48 h內(nèi)死亡、再次心肌梗死、緊急血運(yùn)重建）的發(fā)生率及次要終點(diǎn)事件（PCI后48 h后再次心肌梗死、緊急血運(yùn)重建、支架內(nèi)血栓）的發(fā)生率均沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在安全性的比較上，兩組患者出血事件的發(fā)生率亦沒(méi)有顯著性差異。盡管該研究并未達(dá)到其預(yù)期的結(jié)果，或許應(yīng)延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，注重遠(yuǎn)期效果，并對(duì)入選患者進(jìn)行亞組分析，有可能達(dá)到預(yù)期結(jié)果。

3.2.4 依諾格雷（Elinogrel）依諾格雷是另一新型的、可逆的血小板受體拮抗劑，靜脈和口服給藥均可。INNOVATE PCI[35]將652例接受非急診PCI治療的患者分為依諾格雷組（術(shù)前80 mg靜脈注射，隨后50 mg，100 mg或150 mg，每日兩次口服）和氯吡格雷組（術(shù)前300mg或600mg，隨后75mg維持）。結(jié)果顯示，靜脈注射和口服依諾格雷均能達(dá)到較為有效的血小板抑制作用，但該研究未對(duì)依諾格雷的有效性進(jìn)行觀察，尚需大規(guī)模臨床試驗(yàn)對(duì)此進(jìn)行研究。

4 總結(jié)

綜上所述，目前臨床醫(yī)生已越來(lái)越關(guān)注氯吡格雷療效的個(gè)體差異對(duì)ACS患者和PCI患者長(zhǎng)期抗血小板治療的影響，急切需求個(gè)體化的抗血小板治療方案，以更好地改善患者的預(yù)后。

新型抗血小板藥物的臨床試驗(yàn)結(jié)果可見(jiàn)：普拉格雷能更有效地抑制血小板聚集，初步研究顯示臨床療效優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)劑量的氯吡格雷，但對(duì)于既往有中風(fēng)史或先前因有出血風(fēng)險(xiǎn)而需要行冠脈搭橋的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用。當(dāng)然，替卡格雷也是抗血小板治療的另一種可選擇藥物。至于坎格雷拉和依諾格雷還需進(jìn)行進(jìn)一步的研究。

循證醫(yī)學(xué)證據(jù)經(jīng)大量病例得出的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論固然非常重要，但具體到某個(gè)患者采用哪一種治療方案或某一種藥物受益更多，則更為重要。未來(lái)的抗血小板治療應(yīng)更加關(guān)注氯吡格雷療效個(gè)體差異影響因素的研究，特別是遺傳因素，并通過(guò)大型臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證，探索為每一個(gè)患者作出量體裁衣式的抗血小板治療方案。

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Research Progress of Antiplatelet Treatment Strategy for Patients with Acute Coronary Syndrome

XIE Cheng,DING Xiao-liang,MIAO Li-yan*
Dept of Pharmacology,The First Affiliated Hospital of Suzhou University,SuZhou Province,215006

Platelet activation plays an important role in the occurrence of acute coronary syndrome. Although treatment of aspirin plus adenosine diphosphate receptor antagonists is the gold standard of antiplatelet therapy,there are significant individual differences with different patients respond to antiplatelet drugs.This article mainly analyzed the influence factors of individual differences from the process of clopidogrel's pharmacokinetics and pharmacodynamics,and reviewed the research progress of antiplatelet treatment strategy,as to provide reference for clinic to formulate a safe and effective therapeutic regimen of antiplatelet treatment.

Acute coronary syndrome;Antiplatelet;Aadenosine diphosphate receptor antagonists

R973+.2

A

1673-7806（2014）02-149-06

謝誠(chéng)，主管藥師，研究方向：臨床藥學(xué)

E-mail:xiecheng_1999@163.com

*通訊作者 繆麗燕，主任藥師，教授，博士生導(dǎo)師，博士后，研究方向：臨床藥學(xué) E-mail:miaolysuzhou@163.com

2013-12-19

2014-03-15