雒芳綜述，劉純倫審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化科，重慶400016）

功能性消化不良發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

雒芳綜述，劉純倫審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化科，重慶400016）

胃排空；消化不良/病理生理學(xué)；消化不良/病因?qū)W；胃容受性；綜述

功能性消化不良（functional dyspepsia，F(xiàn)D）是一種臨床上常見的功能性胃腸疾病。根據(jù)2006年羅馬委員會制定的羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)D定義為來源于胃及十二指腸區(qū)域的癥狀（包括餐后上腹飽脹不適、早飽、上腹疼痛及燒灼感等），同時(shí)排除可以引起以上癥狀的器質(zhì)性及代謝性疾病，在診斷前上述癥狀出現(xiàn)至少6個月，近3個月有上述癥狀反復(fù)發(fā)作。依據(jù)羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)D分為餐后不適綜合征（postprandial distresssyndrome，PDS）和上腹疼痛綜合征（epigastric pain syndrome，EPS），具有發(fā)病率高、慢性及復(fù)發(fā)性等特點(diǎn)?；颊卟粩嗲筢t(yī)，導(dǎo)致其生活質(zhì)量下降及醫(yī)療費(fèi)用增加。目前，F(xiàn)D發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但近年來有關(guān)FD發(fā)病機(jī)制的報(bào)道越來越多，取得了重大進(jìn)展。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，F(xiàn)D是一種異質(zhì)性疾病，不同患者的發(fā)病機(jī)制存在一定差異，但主要與胃腸運(yùn)動異常、胃感覺異常、胃酸分泌、幽門螺桿菌（helicobacter pylori，Hp）感染、社會心理因素等有關(guān)。胃腸運(yùn)動及感覺異常可直接導(dǎo)致FD患者出現(xiàn)癥狀，而其他各種因素可通過調(diào)節(jié)胃腸道運(yùn)動及感覺而起作用，這些因素可以獨(dú)立存在，也可相互影響而導(dǎo)致上述癥狀出現(xiàn)。

1 胃腸道動力異常

1.1 胃排空異常胃排空是食物由胃到十二指腸的過程，其基礎(chǔ)在于胃電活動及電-機(jī)械收縮耦聯(lián)。當(dāng)食物到達(dá)胃內(nèi)通過迷走-迷走反射及壁內(nèi)神經(jīng)叢反射使胃平滑肌細(xì)胞間的Cajal細(xì)胞產(chǎn)生的慢波去極化達(dá)到閾電位，產(chǎn)生動作電位，引起胃平滑肌收縮，進(jìn)而引起胃有節(jié)律地蠕動，同時(shí)，在胃竇及十二指腸的協(xié)調(diào)運(yùn)動下，胃內(nèi)容物順利通過幽門到達(dá)十二指腸。當(dāng)胃電-機(jī)械失耦聯(lián)、胃竇及十二指腸不協(xié)調(diào)運(yùn)動時(shí)，可導(dǎo)致胃排空延遲或加速。

胃排空延遲是FD重要發(fā)病機(jī)制之一。有資料顯示，30%～80%FD患者存在胃排空延遲，且固體排空延遲較液體排空延遲常見，約40%FD患者進(jìn)食固體后出現(xiàn)胃排空延遲[1]。Talley等[2]早期研究結(jié)果顯示，F(xiàn)D癥狀與胃排空延遲未見明顯相關(guān)性。隨著研究的不斷深入，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，早飽、惡心、嘔吐、上腹飽脹等癥狀與胃排空延遲有一定關(guān)系。近年來研究表明，胃超微結(jié)構(gòu)的改變、胃電活動紊亂可能是FD胃排空延遲的原因[3-4]。動物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)D大鼠胃Cajal細(xì)胞形態(tài)異常，與胃平滑肌細(xì)胞間的縫隙連接松弛、平滑肌細(xì)胞形態(tài)異常、平滑肌細(xì)胞間縫隙連接松弛有關(guān)，提示胃超微結(jié)構(gòu)的異常可能是胃動力減慢的原因[3]。雖然Koch等[5]的早期研究顯示，胃電活動與胃排空之間無明顯相關(guān)性，但隨著對胃電活動及胃運(yùn)動功能研究的深入，發(fā)現(xiàn)胃電活動異常可能導(dǎo)致胃排空延遲。徐彰等[4]研究顯示，胃排空延遲與胃慢波失耦聯(lián)呈負(fù)相關(guān)，提示胃電活動異?？赡苁荈D患者胃排空延遲的原因。劉純倫等[6]在前期小樣本研究中，采用同步觀察促動力藥對FD患者胃電及胃阻抗的影響，發(fā)現(xiàn)促動力藥可顯著改善胃電，但反映胃蠕動的胃動力參數(shù)未發(fā)生顯著變化。因此，有必要開展大樣本、符合循證醫(yī)學(xué)要求的臨床研究，從臨床癥狀與胃電、胃動力的相互關(guān)系角度深入探討FD的發(fā)病機(jī)制。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，少部分FD患者存在胃排空加速。Kusano等[7]研究發(fā)現(xiàn)，部分PDS患者在進(jìn)食后的早期階段存在胃排空加速，導(dǎo)致患者出現(xiàn)消化不良癥狀。Bharucha等[8]研究發(fā)現(xiàn)，部分有胃排空加速的FD患者存在胃收縮性增強(qiáng)。目前關(guān)于FD與胃排空加速的報(bào)道較少，少部分FD患者胃排空加速機(jī)制尚不清楚，有待進(jìn)一步深入研究。

1.2 胃容受性受損容受性舒張是指吞咽食物時(shí)食團(tuán)刺激咽和食管處的感受器，通過迷走神經(jīng)反射引起近端胃的舒張，以容納食物的過程。胃的容受性舒張通過迷走-迷走神經(jīng)反射調(diào)節(jié)，其中起介導(dǎo)作用的是血管活性腸肽或一氧化氮（nitro oxide，NO），NO是由分布于胃腸道肌間神經(jīng)叢的氮能神經(jīng)元[含一氧化氮合酶（NOS）的神經(jīng)元]產(chǎn)生，可抑制胃腸平滑肌收縮，降低近端胃的張力。迷走-迷走反射中的任一環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常均可導(dǎo)致胃容受性舒張受損。

部分FD患者存在近端胃容受性舒張受損，從而引起消化不良癥狀，尤其是早飽癥狀。Tack等[9]研究發(fā)現(xiàn)，90%胃容受性受損FD患者存在早飽癥狀，可能提示近端胃容受性受損。早期動物研究發(fā)現(xiàn)，胃腸道感染后引起的胃腸道功能障礙與氮能神經(jīng)元損害有一定關(guān)系[10]。Tack等[11]研究結(jié)果顯示，胃腸道感染后的FD患者的胃容受性受損發(fā)生率顯著高于無胃腸道感染史的FD患者，該類患者的胃容受性受損可能是氮能神經(jīng)元功能紊亂所致。Matsumoto等[12]研究表明，通過提高神經(jīng)源性NOS表達(dá)及NO生成可增強(qiáng)FD患者胃適應(yīng)性松弛。氮能神經(jīng)元受損及NO減少可能是FD患者胃容受性受損的原因。近年來有報(bào)道，老鼠胃肌間神經(jīng)叢能抑制運(yùn)動神經(jīng)元中辣椒素受體2（transient receptor potential vanilloid 2，TRPV2）表達(dá)，在胃底容受性松弛中起一定作用[13]。Mihara等[13]通過動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，TRPV2激活劑可以提高胃適應(yīng)性松弛和促進(jìn)胃排空，提示TRPV2激活劑有可能成為有胃適應(yīng)性受損FD患者的一種有效治療藥物，但TRPV2在有胃容受性受損FD患者中的作用尚不清楚，其激活劑能否作為FD患者的治療方法還有待進(jìn)一步研究。

2 胃的高敏感性

內(nèi)臟高敏感性是FD重要的發(fā)病機(jī)制之一，主要表現(xiàn)為胃腸道對化學(xué)性刺激或機(jī)械性擴(kuò)張的閾值降低。例如對溫度感覺過敏、酸高敏、近端胃對機(jī)械擴(kuò)張的敏感性增加等。內(nèi)臟高敏感性可能與餐后上腹痛、體質(zhì)量下降、噯氣癥狀有關(guān)，但具體機(jī)制仍未闡明，可能與外周感受器、傳入神經(jīng)及中樞整合異常有關(guān)。

TRPV1是廣泛分布于胃黏膜肌層、腸叢的內(nèi)臟感覺傳入和迷走神經(jīng)傳入系統(tǒng)的內(nèi)臟感覺神經(jīng)元，其在功能性胃腸疾病及與其相關(guān)的內(nèi)臟高敏感中有著重要作用。有資料顯示，F(xiàn)D患者在服用辣椒素膠囊后出現(xiàn)的上消化道癥狀評分明顯高于口服安慰劑的患者，且高于非功能性消化不良患者[14]。TPRV1通路不僅在化學(xué)感受方面起重要作用，還在機(jī)械感受中起一定作用。Bielefeldt等[15]在早期動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，TRPV1在胃食管機(jī)械感覺傳入中起重要作用。Li等[16]的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)D患者口服辣椒素膠囊后達(dá)到疼痛的劑量明顯小于健康對照組，表明TRPV1在FD患者中表達(dá)增強(qiáng)，可能與胃的高敏感性有關(guān)。抑制TRPV1表達(dá)能否改變FD患者胃的高敏感性尚不清楚，有待深入研究。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，中樞高敏感性可能在部分FD患者發(fā)病機(jī)制中起重要作用[17-19]。萬堅(jiān)等[17]采用功能性磁共振成像方法發(fā)現(xiàn)FD患者的中樞邊緣系統(tǒng)（主要為島葉、前扣帶回）以及顳葉、小腦、枕葉等腦區(qū)較健康對照者異常興奮活躍，導(dǎo)致內(nèi)臟敏感性增高，但FD亞型之間無明顯差異。最近Li等[16]報(bào)道，軀體高敏感性的FD患者存在中樞高敏感性，大多數(shù)存在軀體高敏感性的FD患者同時(shí)存在內(nèi)臟高敏感性，較強(qiáng)烈的內(nèi)臟敏感性可能引起軀體高敏感，提示身體某一部位組織損傷可引起中樞高敏感性。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，老鼠在新生期時(shí)的胃腸道損害可導(dǎo)致成年后胃敏感性增加[18]。李為光等[19]研究表明，胃腸道感染后的FD患者腸嗜鉻細(xì)胞在胃黏膜末梢神經(jīng)纖維周圍大量聚集，同時(shí)釋放5-羥色胺，其作用于傳入神經(jīng)纖維上的受體，導(dǎo)致神經(jīng)沖動發(fā)放增加，從而引起內(nèi)臟敏感性增加。

3 胃酸

臨床上抑酸治療是治療消化不良患者的重要手段，其可使部分FD患者的癥狀有所緩解，故多數(shù)學(xué)者認(rèn)為胃酸分泌異?？赡軈⑴cFD的發(fā)病[20-23]。Oshima等[20]進(jìn)行的酸灌注實(shí)驗(yàn)表明，F(xiàn)D患者出現(xiàn)消化不良癥狀的嚴(yán)重程度明顯高于健康對照組，提示對酸的高敏感性是導(dǎo)致FD患者出現(xiàn)癥狀的重要機(jī)制。然而，這些癥狀的出現(xiàn)可能并不是酸直接引起的，而是通過酸刺激到食管或者十二指腸黏膜導(dǎo)致胃腸功能異常（比如胃容受性受損、胃排空延遲、胃高敏感性等），從而出現(xiàn)各種消化不良癥狀。Lee等[21]研究發(fā)現(xiàn)，在健康志愿者中，十二指腸的酸暴露可引起進(jìn)食后胃容受性舒張減弱。Keto等[22]通過建立大鼠模型評估內(nèi)源性高胃酸分泌對胃排空及胃擴(kuò)張引起疼痛的反應(yīng)，給予五肽胃泌素的老鼠模型組與給予鹽水對照組比較，前者胃排空明顯延遲，且對胃擴(kuò)張引起的疼痛反應(yīng)程度較重，但給予抑酸治療并不能改善胃排空，甚至導(dǎo)致胃排空延遲。Kamiya等[23]研究發(fā)現(xiàn)，使用抑酸藥物治療后FD患者的胃排空參數(shù)無明顯改變。說明胃酸分泌增多導(dǎo)致出現(xiàn)消化不良癥狀的潛在機(jī)制，以及與胃運(yùn)動和感覺功能的相互關(guān)系需要更深入的研究證實(shí)。

4 Hp感染

近年來研究發(fā)現(xiàn)，部分FD患者存在Hp感染，Hp感染可能參與FD發(fā)病，是FD的發(fā)病機(jī)制之一，可能通過影響胃蠕動、胃敏感性、胃酸分泌等起作用。有研究發(fā)現(xiàn)Hp陽性FD患者的胃酸分泌明顯高于Hp陰性的患者。Mirbagheri等[24]研究顯示，存在Hp感染的FD患者胃、十二指腸組織有微觀結(jié)構(gòu)的改變，其損傷程度越重，F(xiàn)D癥狀評分越嚴(yán)重。另一方面，一些學(xué)者認(rèn)為，Hp感染相關(guān)的消化不良是一種器質(zhì)性疾病，而不是功能性疾病。在亞洲地區(qū)Hp感染的發(fā)生率明顯高于歐洲，對于Hp陽性FD患者應(yīng)進(jìn)行根除Hp治療。一項(xiàng)關(guān)于對中國人根除Hp與改善FD癥狀的關(guān)系的薈萃分析結(jié)果顯示，對FD患者進(jìn)行Hp根除治療可以改善消化不良癥狀[25]。但也有研究表明，根除Hp治療并不能使FD患者受益。Sodhi等[26]研究顯示，Hp根除治療的FD患者的癥狀緩解率較安慰劑組無明顯差異。近年來關(guān)于FD與Hp關(guān)系的研究越來越多，但相互之間潛在的作用機(jī)制仍不明確，是否需要進(jìn)行Hp根除治療有待進(jìn)一步深入研究。

5 心理社會因素

心理社會因素在功能性疾病中受到較多的關(guān)注，其在FD的發(fā)病機(jī)制中有著重要影響。FD患者常伴焦慮、抑郁、軀體化障礙等心理障礙，在生活中多有負(fù)性生活事件及生活應(yīng)激事件的經(jīng)歷。有資料顯示，患者心理障礙的發(fā)生往往早于消化不良癥狀的出現(xiàn)[27-28]。Koloski等[27]的一項(xiàng)以隨訪人群為觀察對象的歷時(shí)12年的大規(guī)模研究顯示，對既往無消化不良癥狀的人群進(jìn)行隨訪中發(fā)現(xiàn)，存在焦慮障礙程度越重的人群越容易出現(xiàn)消化不良癥狀。一項(xiàng)大規(guī)模調(diào)查顯示，F(xiàn)D患者中約28.5%的患者伴焦慮，而在器質(zhì)性消化不良組僅占23.1%，兩組患者抑郁的發(fā)生率無顯著差異[28]。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，心理社會因素與胃腸道感覺運(yùn)動功能障礙可能并不是FD發(fā)病的獨(dú)立因素，而是相互影響、相互促進(jìn)引發(fā)FD癥狀。應(yīng)激、焦慮、抑郁均可能導(dǎo)致胃排空延遲，從而導(dǎo)致FD。Van Oudenhove等[29]研究表明，存在高敏感性的FD患者，其焦慮癥狀往往更明顯，焦慮狀態(tài)與引起上腹痛及上腹不適的閾值呈負(fù)相關(guān)，說明FD患者常伴焦慮，尤其是高敏感者。近年來，Van Oudenhove等[30]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)D患者其既往的受虐待史、精神疾病、軀體化一系列心理因素與胃感覺運(yùn)動功能相互之間有著復(fù)雜聯(lián)系。心理社會因素與胃感覺運(yùn)動功能的相互關(guān)系有待更深入的研究。

綜上所述，胃動力異常、胃的高敏感性、胃酸分泌、Hp感染、精神心理障礙等多種因素都可能參與FD發(fā)病，各因素之間相互影響。不同患者中發(fā)病機(jī)制也不相同，各因素間的相互關(guān)系及致病機(jī)制仍不明確。目前的研究中對這些致病因素進(jìn)行分析時(shí)并沒有將其他因素排除在外進(jìn)行單因素分析，這必然影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可靠性。近年來，有關(guān)FD發(fā)病機(jī)制的動物實(shí)驗(yàn)報(bào)道越來越多，但以人類為研究對象的報(bào)道較少，符合循證醫(yī)學(xué)要求的臨床研究較少。因此，深入研究FD胃腸道的超微結(jié)構(gòu)和功能改變及其機(jī)制，尋找更有效的治療方法，是今后的研究方向。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2014.11.026

A

1009-5519（2014）11-1662-04

2014-01-14）

雒芳（1986-），女，四川巴中人，在讀碩士研究生，主要從事消化專業(yè)方向研究；E-mail：171755927@qq.com。