畢有才綜述，李志偉審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶402160）

瘦素與老年癡呆關(guān)系的最新研究進(jìn)展

畢有才綜述，李志偉審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶402160）

阿爾茨海默病/病理生理學(xué)；阿爾茨海默病/代謝；瘦素；綜述

阿爾茨海默病（alzheimer disease，AD）是一種常見的老年慢性進(jìn)行性精神衰退疾病，起病隱匿。早期以輕微的認(rèn)知功能障礙及短暫的時(shí)間和空間記憶缺失為主要表現(xiàn)，隨后逐漸發(fā)展成為以人格、情感、行為改變?yōu)橹鞯娜嫘灾悄芩ネ?，給患者及其家庭帶來極大的痛苦和負(fù)擔(dān)。瘦素與AD的關(guān)系是近年來研究的熱點(diǎn)，本文對二者關(guān)系的最新研究進(jìn)展綜述如下。

1 AD的病理改變

1.1 微管相關(guān)蛋白Tau異常學(xué)說Tau蛋白屬于磷酸蛋白，具有促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞合成和穩(wěn)定的作用，主要存在于軸突中。Tau蛋白的功能是促進(jìn)微管蛋白聚合和穩(wěn)定。在AD神經(jīng)元纖維病變中，過度磷酸化的Tau蛋白是螺旋絲的主要成分，過度磷酸化會(huì)損害Tau蛋白的微管結(jié)合能力。磷酸化后Tau蛋白不能結(jié)合微管，除非去磷酸化。有研究表明，在AD患者中癡呆程度與這種神經(jīng)纖維病變的廣度與深度有關(guān)[1]。異常過度磷酸化的Tau蛋白聚集成雙螺旋絲（PHFs），可促進(jìn)微管組裝的生物活性降低或喪失，從而致使細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)發(fā)生異常以及神經(jīng)細(xì)胞凋亡。體外實(shí)驗(yàn)證明，AD患者大腦中Tau蛋白的磷酸化和過磷酸化是由蛋白激酶和磷酸酯酶共同調(diào)節(jié)[2]。有研究顯示，一旦Tau蛋白被異常磷酸化，則很容易纏繞成PHFs，進(jìn)而形成神經(jīng)纖維纏結(jié)，導(dǎo)致老年性癡呆的發(fā)生[3]。

1.2 淀粉樣蛋白毒性學(xué)說老年性癡呆是一種淀粉樣變性疾病，由膜內(nèi)相對分子質(zhì)量100×103左右的β-淀粉樣蛋白（Aβ）肽鏈前體蛋白（APP）的異常水解和錯(cuò)誤折疊所致。Aβ在大腦中過量產(chǎn)生和堆積是AD一個(gè)重要病理特征，是導(dǎo)致AD的主要原因。APP在細(xì)胞生長、細(xì)胞粘連和神經(jīng)細(xì)胞軸突生長中起一定作用，是典型的Ⅰ型跨膜蛋白，廣泛表達(dá)于大多數(shù)細(xì)胞中。Aβ是APP在一些蛋白性裂解作用下形成的，其中重要的裂解酶為β-分泌酶和γ-分泌酶，其同時(shí)作用形成具有低聚物傾向性的Aβ片段，從而形成淀粉樣斑塊[4]。有研究表明，低血漿瘦素水平導(dǎo)致AD風(fēng)險(xiǎn)增大，同時(shí)，血漿瘦素是Aβ水平在小鼠大腦中的負(fù)向預(yù)測，支持了瘦素在AD發(fā)病中具有保護(hù)作用的觀點(diǎn)，表明Aβ聚集的抑制是由于γ-分泌酶組分的轉(zhuǎn)錄下調(diào)所致[5]。

2 AD與能量代謝

AD的特點(diǎn)是大腦有關(guān)區(qū)域由于血糖利用減低而削弱了大腦代謝，而這些改變往往先于病理改變。有證據(jù)表明，在AD中能量代謝紊亂先于病理改變[6]。例如，功能性腦成像研究、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層顯像（PET）描述了在早期AD大腦中哪些區(qū)域代謝減低，且這些區(qū)域與AD中腦萎縮是一致的。有趣的是，海馬椎體細(xì)胞有特別苛刻的能量要求，使海馬對能量缺乏更敏感。一旦由于代謝紊亂導(dǎo)致AD病理級聯(lián)啟動(dòng)，病理級聯(lián)可以進(jìn)一步循環(huán)，加劇這些區(qū)域的代謝紊亂[7]。

3 瘦素

3.1 瘦素及其受體瘦素是一種主要由脂肪細(xì)胞分泌的多功能激素，其高濃度受體表達(dá)于大腦海馬和其他皮質(zhì)區(qū)，其生理意義未完全開發(fā)。瘦素為親水性多肽，其相對分子質(zhì)量為16×103，由167個(gè)氨基酸殘基組成，N端有1個(gè)信號(hào)肽序列，由21個(gè)氨基酸殘基組成；C端有1個(gè)二硫鍵形成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，由2個(gè)半胱氨酸殘基組成。成熟的瘦素分子是由去掉N端信號(hào)肽后的146個(gè)氨基酸殘基組成的。有報(bào)道稱，瘦素的二級結(jié)構(gòu)中包含α-螺旋和β-折疊，整個(gè)瘦素分子為1個(gè)球狀結(jié)構(gòu)[8]。瘦素受體（leptin receptor，LR）為單跨膜受體，包括胞外、跨膜和胞內(nèi)3個(gè)結(jié)構(gòu)域，已發(fā)現(xiàn)其有LRa、LRb、LRc、LRd、LRe和LRf 6種異構(gòu)體的受體亞型。根據(jù)其胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的氨基酸序列和長度，LR又分為長型受體和短型受體，其中最重要的是短型受體LRa和長型受體LRb。LRa主要分布于大腦脈絡(luò)叢及血-腦脊液屏障的微血管叢中，作為瘦素結(jié)合/轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白使瘦素通過血-腦脊液屏障進(jìn)入腦脊髓液。LRb主要分布于下丘腦多個(gè)核團(tuán)區(qū)表達(dá)神經(jīng)肽Y（NPY）的細(xì)胞膜上，起信號(hào)傳導(dǎo)作用。其他4種異構(gòu)體均為短型受體，分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、脂肪、心、肝、肺、腎、胰島、生殖組織、造血組織和淋巴組織等，瘦素與之結(jié)合后可發(fā)揮不同作用。LR是瘦素專一誘導(dǎo)生成的，某一組織LR基因mRNA的表達(dá)量間接反映了瘦素在該組織的表達(dá)情況[9]。

3.2 瘦素與能量的關(guān)系瘦素的主要作用是調(diào)節(jié)能量平衡。一方面，瘦素可以控制動(dòng)物攝食和體質(zhì)量。當(dāng)動(dòng)物因采食過多導(dǎo)致肥胖時(shí)，過多脂肪產(chǎn)生的瘦素會(huì)刺激下丘腦的感受器，然后通過交感神經(jīng)將超體質(zhì)量信號(hào)傳遞到攝食中樞，使動(dòng)物減少攝食，增加能量消耗，以維持體質(zhì)量恒定。當(dāng)動(dòng)物處于饑餓狀態(tài)時(shí)，血液中的瘦素水平下降，進(jìn)而刺激下丘腦提高副交感神經(jīng)的興奮性，增加食欲，降低能量消耗以恢復(fù)正常身體狀況。另一方面，瘦素是由脂肪細(xì)胞分泌的，LR也存在于脂肪組織中，其可以促進(jìn)三酰甘油分解，抑制脂肪酸合成酶的表達(dá)，最終發(fā)揮抑制脂肪合成的作用。瘦素也可通過增加能量消耗介導(dǎo)乙酰輔酶A羧化酶基因的表達(dá)，而直接抑制脂肪生成[10]。

總體來說，瘦素的這種生理作用是通過下丘腦的反饋環(huán)實(shí)現(xiàn)的。在下丘腦中，瘦素通過激活其長型受體發(fā)揮作用。瘦素調(diào)節(jié)能量代謝主要依賴NPY遞質(zhì)系統(tǒng)和促黑皮質(zhì)素（MSH）系統(tǒng)，分別在低、高水平瘦素時(shí)發(fā)揮作用。當(dāng)血液中瘦素水平正常時(shí)，瘦素與LR結(jié)合，作用于下丘腦的食物中樞，抑制弓狀核神經(jīng)元合成并釋放NPY遞質(zhì)，抑制攝食，但對脂肪代謝不起作用；當(dāng)NPY超出正常水平時(shí)，瘦素可通過與下丘腦部位的食欲刺激網(wǎng)絡(luò)相互作用控制飲食，同時(shí)促進(jìn)脂肪代謝，使消耗大于吸收，從而減少體質(zhì)量[11]。

4 瘦素與AD

大量研究報(bào)道，減少瘦素水平與AD風(fēng)險(xiǎn)、癡呆程度、認(rèn)知功能下降呈正相關(guān)[12]。一項(xiàng)涉及785名正常認(rèn)知功能人群的研究表明，血漿瘦素水平比最低水平低1/4的人群較高1/4人群患AD的風(fēng)險(xiǎn)較高[13]。在海馬區(qū)，高濃度的LR能直接介導(dǎo)瘦素在這些區(qū)域以提高記憶和調(diào)節(jié)長時(shí)記憶神經(jīng)突軸的可塑性[13]。瘦素可以提高有Aβ斑塊老鼠的記憶[14]。更重要的是，肥胖、糖尿病老鼠的LR功能缺乏，會(huì)表現(xiàn)出認(rèn)知功能的減弱和突軸功能、神經(jīng)功能受損[15]。

4.1 瘦素對AD的作用機(jī)制有研究證明，瘦素可減少細(xì)胞內(nèi)外Aβ及活體內(nèi)和體外的細(xì)胞內(nèi)Tau蛋白磷酸化。體外研究發(fā)現(xiàn)，幾個(gè)絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶磷酸化體外的Tau蛋白，其包括絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、糖原合成酶激酶3（GSK3）、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶5[16]、環(huán)腺苷酸依賴性蛋白激酶、Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶2及最近克隆的110×103磷酸化絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（Akt）[17]。在這些激酶中，GSK3有可能是調(diào)控Tau蛋白磷酸化的重要角色，因?yàn)檠芯孔C明其誘導(dǎo)了在中國倉鼠卵巢細(xì)胞中Tau蛋白的磷酸化[18]。2種GSK3亞型是由2種不同基因所編碼。2種亞型有85%在氨基酸水平上有同源性，大腦中有豐富的GSK3[19]。目前有研究發(fā)現(xiàn)，瘦素及其下游信號(hào)蛋白——腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）被磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶抑制劑（AICAR）激活，通過抑制GSK3b減少Tau蛋白的磷酸化，支持了瘦素通過AMPK調(diào)節(jié)Tau蛋白磷酸化[20-21]的推論。以往研究發(fā)現(xiàn)，瘦素通過AMPK調(diào)節(jié)Aβ的產(chǎn)生和釋放。Aβ通過激活GSK3b在生化小鼠的APP-V717×TauP301L誘導(dǎo)神經(jīng)元Tau蛋白磷酸化[22]。這樣，在生理水平上，除直接通過激酶抑制GSK3b，瘦素-AMPK通路也可以通過Aβ的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)直接抑制激酶[21]。

4.2 瘦素與AD患者大腦內(nèi)能量代謝紊亂的關(guān)系有研究表明，在AD患者中能量代謝紊亂先于病理改變。一旦由于代謝紊亂導(dǎo)致AD病理級聯(lián)啟動(dòng)，病理級聯(lián)可以進(jìn)一步循環(huán)加劇這些區(qū)域的代謝紊亂。Aβ誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，同時(shí)，激活的GSK3b被Aβ激活，被瘦素抑制，這些激酶之一可以磷酸化Tau蛋白，導(dǎo)致線粒體膜電位和腺苷三磷酸（ATP）產(chǎn)生減少[23]。利用老年動(dòng)物和AD模型的研究顯示，獲得最佳能量平衡（通過喂養(yǎng)和運(yùn)動(dòng)）能提高認(rèn)知功能和阻止年齡相關(guān)的學(xué)習(xí)能力下降。據(jù)報(bào)道，瘦素激活細(xì)胞能量轉(zhuǎn)化器的功能依賴AMPK[24]。AMPK廣泛表達(dá)于全身，在細(xì)胞低能量的情況下通過高腺苷酸（AMP）/ATP比率被激活。除ATP外，細(xì)胞內(nèi)唯一能顯示能量情況的是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+），去乙酰化酶（SIRT）是必需的，是激活這個(gè)家族的能量傳感器。SIRT是組蛋白的去乙?；敢种苿谠S多生理進(jìn)程中扮演重要角色，包括抗壓力、復(fù)制性衰老、老年化、分化等。值得注意的是，SIRT1與抗衰老作用的能量限制相關(guān)，可抑制實(shí)驗(yàn)室AD模型中的淀粉樣途徑。另外，有研究認(rèn)為，能量限制通過涉及AMPK線性途徑直接激活SIRT1[21]。

瘦素通過激活內(nèi)源性細(xì)胞的能量傳感器調(diào)節(jié)AD通路。瘦素分別在全反式維甲酸誘導(dǎo)神經(jīng)母細(xì)胞（RA-SY5Y）中激活A(yù)MP和NAD+依賴性傳感器，即AMPK和SIRT[21]。瘦素減少Tau蛋白磷酸化和Aβ的產(chǎn)生與AMPK和SIRT藥物抑制劑密切相關(guān)，但未在介導(dǎo)瘦素的作用中扮演重要角色。作者還觀察到在缺乏瘦素情況下，分別抑制AMPK和SIRT化合物C、煙酸的活性，導(dǎo)致Tau蛋白磷酸化增加。兩個(gè)可能的解釋之一是其抑制了基礎(chǔ)酶活性，這些酶在正常情況下可抑制Tau蛋白磷酸化。例如，Tau蛋白乙?；梢栽黾恿姿峄疶au蛋白的穩(wěn)定性和Tau蛋白病變。SIRT1通過去乙?；姿峄疶au蛋白使其退化，并且其表達(dá)與增加的Tau蛋白呈負(fù)相關(guān)[20-21]。另外，SIRT1也可通過激活α-分泌酶途徑抑制Aβ淀粉酶產(chǎn)生。

綜上所述，AD的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，關(guān)于瘦素與AD發(fā)病機(jī)制中細(xì)胞因子的關(guān)系研究為未來治療AD提供了新思路，值得進(jìn)一步深入探討。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2014.11.025

A

1009-5519（2014）11-1660-03

2014-01-02）

畢有才（1983-），男，四川自貢人，在讀碩士研究生，主要從事神經(jīng)內(nèi)科方向研究；E-mail：372442984@qq.com。

李志偉（E-mail：8726814@qq.com）。