張琪綜述，袁容娣審校（第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院眼科，重慶400037）

抗血管內(nèi)皮生長因子藥物治療早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的現(xiàn)狀

張琪綜述，袁容娣審校（第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院眼科，重慶400037）

視網(wǎng)膜病，早產(chǎn)兒；血管內(nèi)皮生長因子類；激光凝固術(shù)；血管內(nèi)皮生長因子A/拮抗劑和抑制劑；綜述

早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（retinopathy of prematurity，ROP）是嚴(yán)重影響早產(chǎn)兒生存質(zhì)量的眼科疾病。傳統(tǒng)治療ROP的方法主要采取毀損性冷凍治療和激光光凝治療，但多年來，激光光凝遺漏病變區(qū)域、誤傷黃斑以及冷凍過度等嚴(yán)重并發(fā)癥時(shí)有發(fā)生[1]。血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是新生血管性及血管性眼底疾病的重要治療靶點(diǎn)，抗VEGF藥物治療因其越來越強(qiáng)的可用性和合理性，為新生血管性及血管性眼底疾病帶來了值得期待的前景。與傳統(tǒng)方法相比，抗VEGF藥物治療ROP的安全性及長期效應(yīng)尚不完全明確。為此，本文就近年來抗VEGF藥物治療ROP的研究現(xiàn)狀和進(jìn)展作一綜述。

1 抗VEGF藥物治療ROP的有效性

目前，抗VEGF治療藥物包括能廣泛結(jié)合所有VEGF異構(gòu)體的人源性重組單克隆抗體貝伐單抗（Bevacizumab）、雷珠單抗（Ranibizumab），新型抗VEGF藥物阿柏西普（Aflibercept，眼用制劑VEGF Trap-Eye）以及可特異性結(jié)合VEGF165的RNA類抗VEGF制劑哌加他尼鈉（Pegaptanib sodium）[2]，其中貝伐單抗、雷珠單抗和哌加他尼鈉已開始被許多國家的眼科醫(yī)生和新生兒科醫(yī)生嘗試應(yīng)用于臨床治療ROP。

1.1 貝伐單抗治療ROP的有效性Mintz-Hittner等[3]領(lǐng)導(dǎo)的貝伐單抗消除ROP血管生成威脅（BEAT-ROP）研究小組收集150例Ⅲ+期ROP患兒（出生體質(zhì)量小于1 500 g，胎齡小于30周，67例患兒有Ⅰ區(qū)ROP，83例有Ⅱ區(qū)后極部ROP）進(jìn)行前瞻性、多中心臨床試驗(yàn)。該項(xiàng)研究對(duì)比了玻璃體腔注射貝伐單抗與激光治療Ⅰ區(qū)和Ⅱ區(qū)Ⅲ+期ROP的效果，結(jié)果顯示，玻璃體腔單純注射貝伐單抗治療Ⅰ區(qū)Ⅲ+期病變有明顯優(yōu)勢，但對(duì)Ⅱ區(qū)Ⅲ+期病變效果欠佳。短期內(nèi)玻璃體腔注射貝伐單抗未見嚴(yán)重全身或局部不良反應(yīng)。Gotz-Wieckowska等[4]認(rèn)為，傳統(tǒng)激光光凝治療破壞了周邊視網(wǎng)膜，尤其是病變位于后極部的ROP，當(dāng)光凝強(qiáng)度較強(qiáng)時(shí)可產(chǎn)生嚴(yán)重的旁中心損傷，視野喪失更嚴(yán)重。而玻璃體腔注射貝伐單抗可使周邊部位血管化的視網(wǎng)膜血管得以繼續(xù)發(fā)育，且玻璃體腔注射貝伐單抗治療ROP給藥方便、起效快，患者術(shù)后發(fā)生近視、散光等并發(fā)癥相對(duì)較少[5]。Chaudhary等[6]對(duì)貝伐單抗玻璃體腔注射與傳統(tǒng)激光光凝治療的各項(xiàng)臨床試驗(yàn)進(jìn)行了Meta分析，認(rèn)為玻璃體腔注射貝伐單抗有可能成為治療Ⅰ、Ⅱ區(qū)后極部ROP的一線治療選擇，而貝伐單抗作為輔助治療手段也可能提高激光光凝或玻璃體腔手術(shù)在ROP治療中的效果。Wutthiworawong等[7]通過一項(xiàng)回顧性、非對(duì)照性臨床試驗(yàn)證實(shí)，激光光凝聯(lián)合玻璃體腔注射貝伐單抗治療可有效控制急性進(jìn)展型早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（aggressive posterior retinopathy of prematurity，AP-ROP）。該試驗(yàn)共納入12例24眼AP-ROP患兒，術(shù)前應(yīng)用間接檢眼鏡進(jìn)行檢查，術(shù)前及術(shù)后均由專職視網(wǎng)膜圖像拍攝者使用眼底照相和廣角兒童視網(wǎng)膜成像系統(tǒng)采集視網(wǎng)膜圖像。其中23眼采用激光光凝聯(lián)合玻璃體腔注射貝伐單抗進(jìn)行治療，1眼給予激光消融術(shù)。平均4.92周后所有接受“聯(lián)合治療”的AP-ROP患眼視網(wǎng)膜新生血管完全消退。由于AP-ROP本身的特殊性，單純激光治療效果相對(duì)較差，玻璃體腔注射治療AP-ROP可有效抑制視網(wǎng)膜新生血管形成，并使已形成的新生血管退化，理論上特別適合在AP-ROP中應(yīng)用。該項(xiàng)研究表明，聯(lián)合治療作為一種新方法可以有效控制AP-ROP進(jìn)展，為AP-ROP的治療提供了新的治療策略。

1.2 雷珠單抗治療ROP的有效性隨著玻璃體腔注射雷珠單抗治療脈絡(luò)膜新生血管（CNV）、老年性黃斑變性（AMD）[8]、糖尿病性黃斑水腫（DME）[9]等眼部疾病取得一定療效，研究者期待ROP患兒也能從這一藥物中獲益。Motaa等[10]報(bào)道了2例Ⅰ區(qū)合并附加病變的Ⅲ期ROP患兒通過玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合激光治療AP-ROP的療效。2例患兒出生時(shí)胎齡分別為25周和26周，出生時(shí)體質(zhì)量為530 g和550 g，其中1例于胎齡34周時(shí)接受雙眼玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合激光光凝治療，治療后1周視網(wǎng)膜活動(dòng)性病變逐漸消退，血管形態(tài)及走向趨于正常。治療4周后，患兒再次出現(xiàn)左眼視網(wǎng)膜下出血及右眼玻璃體積血，經(jīng)過2次玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合激光光凝治療后雙眼視網(wǎng)膜新生血管病變?nèi)肯?。?例患兒首先接受了單純激光光凝治療，1周后病變迅速進(jìn)展至Ⅳa期，同時(shí)伴有局部視網(wǎng)膜脫離，立即給予玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合激光光凝治療，2周后患兒眼部新生血管病變完全消退。Michels等[11]認(rèn)為，貝伐單抗雖然在治療ROP中表現(xiàn)出重要作用，但是其藥代動(dòng)力學(xué)和長期安全性尚不明確。因此，Motaa等[10]選擇了相對(duì)于貝伐單抗血清中濃度更小、半衰期更短的雷珠單抗作為治療藥物，希望通過縮短藥物在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間從而降低抗VEGF藥物對(duì)ROP患兒全身及局部可能產(chǎn)生的潛在不良影響。

1.3 哌加他尼鈉治療ROP的有效性Mintz-Hittner等[12]通過另一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)對(duì)照多中心臨床試驗(yàn)表明，玻璃體腔注射哌加他尼鈉聯(lián)合激光治療Ⅰ區(qū)或Ⅱ區(qū)Ⅲ+期ROP比單純激光治療更有效。在該項(xiàng)研究中，62例（68眼）患者接受了玻璃體腔注射哌加他尼鈉聯(lián)合激光治療，有效率為91.2%；對(duì)照組58例（84眼）患者僅進(jìn)行二極管激光光凝治療，有效率為69.0%，平均2.23周后，治療組周邊視網(wǎng)膜血管開始出現(xiàn)快速發(fā)育，而對(duì)照組周邊視網(wǎng)膜血管發(fā)育的時(shí)間相對(duì)較晚，為3.57周。

Autrata等[13-14]相繼發(fā)表了以激光治療或激光聯(lián)合冷凍治療為對(duì)照組，評(píng)價(jià)玻璃體腔注射哌加他尼鈉或貝伐單抗聯(lián)合激光治療Ⅰ區(qū)或Ⅱ區(qū)后極部Ⅲ+期ROP的前瞻性對(duì)照臨床試驗(yàn)的療效。在為期4年的研究中，研究者將87例（174眼）ROP患兒隨機(jī)分為A、B兩組，A組46例（92眼）采用玻璃體腔注射哌加他尼鈉（0.3 mg）或貝伐單抗（0.625 mg）聯(lián)合二極管激光光凝治療，治療后90.2%患者ROP新生血管病變退化；B組41例（82眼）僅給予激光治療或激光聯(lián)合冷凍治療，60.8%患者病變消退。結(jié)果提示，玻璃體腔注射抗VEGF制劑聯(lián)合激光治療的A組患兒其附加疾病的消退和周邊視網(wǎng)膜血管的發(fā)育更為迅速，且激光聯(lián)合玻璃體腔注射哌加他尼鈉組ROP復(fù)發(fā)率更低。該試驗(yàn)表明哌加他尼鈉藥物耐受良好，與傳統(tǒng)激光或冷凍療法相比，玻璃體腔注射哌加他尼鈉或貝伐單抗在治療Ⅰ區(qū)或Ⅱ區(qū)Ⅲ+期ROP有顯著優(yōu)勢。

2 抗VEGF藥物治療ROP的穩(wěn)定性和安全性

雖然抗VEGF藥物在治療ROP方面以其一定的有效性、合理性等諸多優(yōu)點(diǎn)而得到廣泛認(rèn)可，但臨床上亦有關(guān)于該類藥物不良事件的報(bào)道。許多而研究者仍認(rèn)為，抗VEGF藥物治療ROP的長期穩(wěn)定性、安全性等需要進(jìn)一步深入觀察研究。

2.1 抗VEGF藥物的穩(wěn)定性和安全性Kondo等[15]對(duì)12例接受玻璃體腔注射貝伐單抗治療ROP患兒進(jìn)行了觀察，發(fā)現(xiàn)注射后1個(gè)月內(nèi)ROP容易復(fù)發(fā)，但視網(wǎng)膜嵴、纖維血管增生膜、附加病變、動(dòng)靜脈血管吻合及視網(wǎng)膜出血等重要指標(biāo)在注射后3個(gè)月才會(huì)被發(fā)現(xiàn)。建議必須對(duì)接受貝伐單抗玻璃體腔注射治療的患兒進(jìn)行長期密切隨訪，一旦有附加病變復(fù)發(fā)或增生性病變出現(xiàn)，可考慮追加劑量或立即給予進(jìn)一步治療。Hu等[16]對(duì)9例17眼ROP患兒的臨床資料進(jìn)行了回顧性分析，發(fā)現(xiàn)進(jìn)行貝伐單抗治療的患兒平均胎齡為49.3周（最小37周，最大69周），初次治療至復(fù)發(fā)的平均時(shí)間為14.4周（最短4周，最長35周），其中5眼發(fā)展為視網(wǎng)膜脫離（4眼發(fā)展至Ⅴ期，1眼發(fā)展至Ⅳa期）；發(fā)生視網(wǎng)膜脫離的胎齡為49～69周，平均58.4周。因此，Hu等[16]認(rèn)為，玻璃體腔注射貝伐單抗雖可以有效促使ROP新生血管病變消退，但其治療效果可能是短暫的。治療后ROP復(fù)發(fā)時(shí)間較傳統(tǒng)激光治療晚，但晚期由于新生血管退化引起的視網(wǎng)膜纖維化可能加重視網(wǎng)膜脫離的危險(xiǎn)。

另有研究發(fā)現(xiàn)，抗VEGF藥物導(dǎo)致的VEGF濃度變化可引起一些相關(guān)并發(fā)癥出現(xiàn)。Sato等[17]對(duì)行玻璃體腔注射貝伐單抗的ROP患兒血清貝伐單抗及VEGF水平進(jìn)行了檢測，11例ROP患兒（男7例、女4例）于ROP活動(dòng)期分別行玻璃體腔注射0.25 mg或0.5 mg貝伐單抗，并分別于注射前和注射后1 d、1周及2周檢測血清中貝伐單抗和VEGF水平，分析其相關(guān)性。結(jié)果證實(shí)，玻璃體腔注射貝伐單抗的ROP患兒血清貝伐單抗水平與VEGF水平呈負(fù)相關(guān)，初步提示，抗VEGF藥物可能通過玻璃體腔代謝滲透到全身血液循環(huán)而降低ROP患兒血清VEGF水平。Pieh等[18]通過檢測胎齡為32周和36周ROP患兒的血清VEGF水平發(fā)現(xiàn)，玻璃體腔注射貝伐單抗后第8周其仍然有可能影響血清VEGF水平，且此階段血清VEGF水平對(duì)早產(chǎn)兒腎、肺、腦等器官的發(fā)育有重要影響。因此，有必要對(duì)接受玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療的ROP患兒進(jìn)行長期隨訪觀察，以了解有無全身或局部并發(fā)癥。Ittiara等[19]報(bào)道了1例雙眼ROP患兒眼內(nèi)注射貝伐單抗1年后出現(xiàn)滲出性視網(wǎng)膜脫離的病例。該患兒于胎齡25周時(shí)出生，35周時(shí)發(fā)現(xiàn)雙眼ROP，予以眼內(nèi)注射貝伐單抗治療后新生血管退行性改變明顯，且視網(wǎng)膜正常生理血管逐漸發(fā)育。但注射1年后患兒出現(xiàn)雙眼滲出性視網(wǎng)膜脫離，后右眼通過再次眼內(nèi)注射貝伐單抗、激光消融和鞏膜扣帶術(shù)使網(wǎng)膜復(fù)位。左眼行玻璃體切割及晶狀體切割術(shù)后網(wǎng)膜復(fù)位不佳。由此得出結(jié)論，滲出性視網(wǎng)膜脫離是ROP較少見的并發(fā)癥，可能與使用貝伐單抗治療有關(guān)。貝伐單抗在非選擇性阻斷VEGF的同時(shí)，可能會(huì)下調(diào)VEGF正常生理功能，破壞正常視網(wǎng)膜-脈絡(luò)膜循環(huán)，使眼內(nèi)較脆弱的灌注狀態(tài)受到影響。建議在應(yīng)用抗VEGF藥物期間及用藥后應(yīng)保持警惕，長期密切隨訪患者直到視網(wǎng)膜血管持續(xù)生長進(jìn)入周邊視網(wǎng)膜或采用外周消融術(shù)進(jìn)行治療。Chhablani等[20]也報(bào)道了1例AP-ROP患兒玻璃體腔注射貝伐單抗后出現(xiàn)新生兒脈絡(luò)膜缺血的病例。該患兒出生胎齡為28周，出生體質(zhì)量為1 008 g，于34周時(shí)發(fā)現(xiàn)雙眼ROP，雙眼虹膜新生血管，視網(wǎng)膜重度Ⅰ區(qū)AP-ROP伴嚴(yán)重附加病變，于激光光凝治療前行玻璃體腔注射貝伐單抗，16 h后患兒出現(xiàn)低眼壓、滲出性視網(wǎng)膜脫離及脈絡(luò)膜缺血癥狀，給予類固醇激素治療后視網(wǎng)膜下積液逐漸吸收。2周后視網(wǎng)膜新生血管復(fù)發(fā)行激光光凝治療，隨訪半年視網(wǎng)膜病變穩(wěn)定。提示單純玻璃體腔注射貝伐單抗治療AP-ROP出現(xiàn)脈絡(luò)膜缺血的情況并不常見，但仍應(yīng)引起臨床工作者的重視。

2.2 抗VEGF藥物玻璃體腔注射的安全性及并發(fā)癥主要包括眼內(nèi)炎、晶狀體損傷、眼壓升高、玻璃體積血及視網(wǎng)膜裂孔等[21]，同樣成為抗VEGF藥物進(jìn)行ROP治療安全性的影響因素。

綜上所述，抗VEGF藥物治療ROP的短期療效較好，但目前有限的樣本量和觀察時(shí)間仍不足以完全肯定抗VEGF藥物的療效[22]，因此，有必要在更大規(guī)模的群體中，通過更長時(shí)期的隨訪對(duì)該類藥物作進(jìn)一步評(píng)估，明確藥物的治療時(shí)機(jī)、使用劑量及對(duì)早產(chǎn)兒視覺、全身器官發(fā)育的影響等。同時(shí)，在進(jìn)行抗VEGF藥物治療前應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行詳細(xì)的全身檢查及潛在的系統(tǒng)性風(fēng)險(xiǎn)因素評(píng)估，以減少相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，提高其治療的安全性及有效性。

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2014-03-25）

張琪（1981-），女，重慶大足人，碩士研究生，主治醫(yī)師，主要從事眼科臨床工作；E-mail：6636262@qq.com。

10.3969/j.issn.1009-5519.2014.11.022

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1009-5519（2014）11-1652-03