劉俊杰綜述，邵勇審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，重慶400016）

炎癥因子在2型糖尿病及妊娠期糖尿病發(fā)病中的作用研究進(jìn)展

劉俊杰綜述，邵勇審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，重慶400016）

糖尿病，2型；糖尿病，妊娠；腫瘤壞死因子類；C反應(yīng)蛋白質(zhì)；白細(xì)胞介素類；NK-κB；綜述

妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）是指在妊娠期間首次發(fā)現(xiàn)或發(fā)生的糖代謝異常，包括糖尿病及糖耐量異常，不包括妊娠前已診斷的糖尿病患者，是妊娠期常見的并發(fā)癥之一，發(fā)病率逐年升高。其發(fā)病相關(guān)因素有胰島素抵抗、自身免疫遺傳因素、慢性炎癥等。胰島素抵抗過程中的炎性反應(yīng)通常是先天性免疫反應(yīng)，這種反應(yīng)常引起機(jī)體異常炎癥因子的產(chǎn)生、急性期反應(yīng)蛋白的增加以及炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活。當(dāng)這些細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、抗原提呈細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等受到來自感染、化學(xué)物質(zhì)等體內(nèi)外潛在危險(xiǎn)因素刺激時(shí)，便通過結(jié)構(gòu)識(shí)別受體激活炎癥信號(hào)通路，從而釋放腫瘤壞死因子（TNF）、白介素-6（IL-6）、IL-8、IL-10、IL-12、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、核因子-κB（NF-κB）等炎癥因子以及炎癥介質(zhì)，進(jìn)而引起胰島素抵抗和胰島素分泌障礙。胰島素抵抗與促炎性細(xì)胞因子（如TNF-α、IL-6）的分泌異常及抗炎性調(diào)節(jié)因子（如IL-4、IL-10）分泌減少有關(guān)[1-2]。GDM的病因至今尚不清楚，胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞分泌降低被認(rèn)為是GDM發(fā)病機(jī)制的重要環(huán)節(jié)。Hotamisligil[3]認(rèn)為，炎癥與胰島素抵抗之間存在相關(guān)關(guān)系，并推測(cè)炎癥可能為促進(jìn)胰島素抵抗發(fā)生的重要因素之一。近年來，炎性反應(yīng)在糖尿病發(fā)生、發(fā)展中的作用研究已受到廣泛關(guān)注。本文對(duì)2型糖尿病及GDM發(fā)病中的相關(guān)炎癥因子綜述如下。

1 TNF

TNF不僅是一種有效的腫瘤殺傷因子，而且是一類調(diào)節(jié)免疫功能的細(xì)胞因子，包括TNF-α和TNF-β。TNF-α是一種主要由巨噬細(xì)胞及單核細(xì)胞產(chǎn)生的促炎性細(xì)胞因子，參與生長(zhǎng)調(diào)節(jié)、炎癥、免疫調(diào)節(jié)等。TNF-α在許多病理狀態(tài)下產(chǎn)生并增多，包括敗血癥、惡性腫瘤、心力衰竭和慢性炎癥性疾病等。Tanaka等[4]認(rèn)為，TNF-α能降低過氧化物酶體增殖物激活受體-γ（PPAR-γ）mRNA的表達(dá)，減少PPAR-γ產(chǎn)生。PPAR-γ可在不同免疫細(xì)胞和血管壁細(xì)胞中表達(dá)，具有抗炎和促凋亡作用；同時(shí)，PPAR-γ可減少體內(nèi)游離脂肪酸的生成，降低體內(nèi)胰島素抵抗，調(diào)節(jié)體內(nèi)血糖平衡。TNF-α還可引起胰島內(nèi)巨噬細(xì)胞活化釋放IL-1，誘導(dǎo)一氧化氮合酶（NOS）在胰島β細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，引起胰島β細(xì)胞內(nèi)NOS及一氧化氮（NO）增多，從而抑制胰島素的作用[5]。李勝男[6]研究表明，2型糖尿病組TNF-α水平明顯高于健康對(duì)照組，并與胰島素抵抗指數(shù)呈顯著正相關(guān)。閏洪超等[7]研究表明，孕晚期及孕中期GDM患者血、尿中TNF-α水平比健康對(duì)照組顯著增高。Yu等[8]研究表明，GDM患者胎盤上有大量巨噬細(xì)胞表達(dá)，巨噬細(xì)胞作為一種炎癥細(xì)胞可分泌大量促炎性細(xì)胞因子，如TNF-α、IL-6等；而且發(fā)現(xiàn)GDM患者的胎盤較健康對(duì)照組能分泌更多的TNF-α、IL-6。Salmi等[9]研究發(fā)現(xiàn)，GDM組TNF-α水平明顯高于健康對(duì)照組。表明TNF-α參與了糖尿病及GDM的炎癥形成過程。

2 IL-6

IL-6能誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞分化和產(chǎn)生抗體，并誘導(dǎo)T細(xì)胞活化、增殖、分化，參與機(jī)體的免疫應(yīng)答，是炎性反應(yīng)的促發(fā)劑。IL-6有致炎特性，可誘發(fā)胰島素抵抗，是糖尿病發(fā)病的獨(dú)立因素；能減少細(xì)胞表面葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體-4（GLUT-4）表達(dá)，從而降低脂肪細(xì)胞由胰島素介導(dǎo)的葡萄糖、脂肪轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)糖尿病的發(fā)生。IL-6還可降低胰島素受體底物-1（IRS-1）的酪氨酸磷酸化及下游磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）活性，導(dǎo)致胰島素抵抗[10]。Devaraj等[11]研究發(fā)現(xiàn)，較高濃度的血糖通過上調(diào)蛋白激酶C（PKC）、絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）及NF-κB途徑導(dǎo)致IL-6的產(chǎn)生增多。有研究表明，2型糖尿病患者單核細(xì)胞中內(nèi)脂素、TNF-α、IL-6 mRNA的表達(dá)水平顯著增高，內(nèi)脂素、TNF-α水平在2型糖尿病組及健康對(duì)照組體質(zhì)量指數(shù)大于25或小于25者中無明顯差異，而IL-6在兩組體質(zhì)量指數(shù)大于25人群中的表達(dá)明顯增多[12-13]。van Beek等[14]研究也發(fā)現(xiàn)，肥胖的2型糖尿病患者較正常糖耐量患者循環(huán)血中IL-6水平高。因此，IL-6與肥胖、代謝綜合征、2型糖尿病有關(guān)。此外還發(fā)現(xiàn)，GDM患者血清中IL-6水平顯著高于糖耐量正常者。van Poppel等[15]研究顯示，孕早期IL-6的增多與早期胰島素應(yīng)答能力下降有關(guān)。在糖尿病早期，白介素-6的增加可促進(jìn)胰島素的分泌，而當(dāng)IL-6水平增加到一定程度時(shí)，則會(huì)損傷胰島細(xì)胞，抑制胰島素的分泌，從而促進(jìn)糖尿病的發(fā)生。以上研究表明，IL-6在糖尿病及GDM的發(fā)生中起重要作用。

3 IL-8

IL-8是一種促炎性細(xì)胞因子，與多種炎癥及趨化作用有關(guān)，參與各種急、慢性炎癥性疾病，心腦血管疾病及腫瘤的發(fā)生，在子宮組織中也有所表達(dá)。有研究表明，自然流產(chǎn)妊娠婦女子宮蛻膜組織中自然殺傷細(xì)胞及巨噬細(xì)胞分泌的IL-8水平較正常妊娠者降低[16]。IL-8基因的起始段有NF-κB、激活蛋白-1（AP-1）及CCAAT-增強(qiáng)子結(jié)合蛋白（C/EBP）3個(gè)轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合位點(diǎn)。Elliott等[17]研究顯示，NF-κB對(duì)IL-8基因的表達(dá)起到至關(guān)重要的作用，子宮組織中NF-κB結(jié)合到IL-8增強(qiáng)子區(qū)域可促進(jìn)細(xì)胞因子IL-8的表達(dá)，在分娩過程中發(fā)揮了十分重要的作用，而AP-1及C/EBP 2個(gè)轉(zhuǎn)錄因子僅起輔助作用。Chang等[18]研究表明，高糖誘導(dǎo)的細(xì)胞表面基底膜聚糖及細(xì)胞外基質(zhì)糖胺聚糖的改變導(dǎo)致IL-8的表達(dá)上調(diào)。Mahmoud等[19]研究也表明，2型糖尿病中高血糖及血脂異常與炎癥因子IL-8的表達(dá)增加有關(guān)，并由此推測(cè)，T淋巴細(xì)胞參與了糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)展過程。Kuzmicki等[20]研究發(fā)現(xiàn)，與糖耐量正常組相比，GDM組IL-8 mRNA在內(nèi)臟脂肪組織中的表達(dá)明顯增多，細(xì)胞因子信號(hào)抑制因子-1（SOCS-1）在內(nèi)臟脂肪組織中的表達(dá)與IL-8 mRNA的表達(dá)密切相關(guān)。Kleiblova等[21]的研究也發(fā)現(xiàn)，GDM組脂肪組織中IL-8的基因表達(dá)水平較健康對(duì)照組明顯增高，但在胎盤組織中無明顯差異。有研究發(fā)現(xiàn)，IL-8的水平隨孕齡的增加逐漸降低[22]。目前對(duì)于IL-8在GDM及糖尿病方面的研究有限，需要進(jìn)一步探索IL-8在其發(fā)病中的作用。

4 IL-10

IL-10作為一種抗炎性細(xì)胞因子，具有抗炎特性。起初認(rèn)為，IL-10能抑制T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的激活及效應(yīng)。目前認(rèn)為，IL-10是一種多功能的細(xì)胞因子，參與造血干細(xì)胞的造血活動(dòng)，但其主要功能仍是限制并最終終止炎癥應(yīng)答，發(fā)揮抗炎作用。Hong等[23]研究發(fā)現(xiàn)，在轉(zhuǎn)基因小鼠中，骨骼肌細(xì)胞過表達(dá)的IL-10可阻止高脂飲食誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞向脂肪組織中浸潤(rùn)，減少促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，增加胰島素的敏感性。表明IL-10對(duì)糖尿病可能具有保護(hù)作用。Blüher等[24]研究發(fā)現(xiàn)，與正常糖耐量組相比，糖耐量受損組及2型糖尿病組IL-10水平與體質(zhì)量指數(shù)及體脂肪量呈負(fù)相關(guān)，與胰島素的敏感性呈正相關(guān)。但最近有學(xué)者認(rèn)為，血清中IL-10水平與體質(zhì)量指數(shù)及2型糖尿病的發(fā)病無相關(guān)性[25]，這與之前的研究存在爭(zhēng)議。IL-10在GDM及其他高血糖環(huán)境所致疾病中也有研究報(bào)道。Moreli等[26]在研究母體高糖環(huán)境對(duì)細(xì)胞因子的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，GDM組與健康對(duì)照組相比，母體血清中有較低水平的IL-10表達(dá)，胎盤中IL-10水平與臍帶中血紅蛋白水平、胰島素水平及胎兒出生后第1、5分鐘Apgar評(píng)分有直接聯(lián)系。Kuzmicki等[27]研究也發(fā)現(xiàn)，GDM患者血清中IL-10水平明顯低于糖耐量正常者。但也有一些文獻(xiàn)與以上研究結(jié)果不一致。Gueuvoghlanian-Silva等[28]認(rèn)為，GDM患者血清中IL-10水平與糖耐量正常者無明顯差異。由于IL-10具有強(qiáng)大的抗炎作用，其將成為研究的熱點(diǎn)。但就目前研究而言，血循環(huán)中IL-10水平是否對(duì)調(diào)節(jié)促炎性細(xì)胞因子的反應(yīng)活性有效、是否對(duì)2型糖尿病的發(fā)生具有保護(hù)作用仍不清楚，而且目前對(duì)IL-10與GDM發(fā)病機(jī)制的研究報(bào)道尚少，仍需要更多大樣本的研究來發(fā)現(xiàn)IL-10在GDM發(fā)病機(jī)制中的作用。

5 IL-12

IL-12是已知對(duì)細(xì)胞免疫活性誘導(dǎo)和調(diào)節(jié)作用最強(qiáng)的多功能細(xì)胞因子，能激活NK細(xì)胞、T細(xì)胞，并誘使其分泌大量干擾素（IFN-γ），同時(shí)，對(duì)輔助性T細(xì)胞Th1/Th2的平衡起重要作用，具有廣泛的免疫效應(yīng)。有研究表明，IFN-γ參與了胰島β細(xì)胞功能的損傷機(jī)制，能協(xié)同其他細(xì)胞因子導(dǎo)致胰島細(xì)胞功能異常，抑制胰島素的分泌[29]。而當(dāng)IL-12存在時(shí)，可促進(jìn)Th1細(xì)胞的生成，使IFN-γ分泌增加，加重上述糖代謝紊亂。有研究發(fā)現(xiàn)，IL-12在非肥胖性糖尿病小鼠中過度表達(dá)[30]。長(zhǎng)期每天給予外源性IL-12的攝入，會(huì)促進(jìn)非肥胖性糖尿病小鼠糖尿病的發(fā)生，提示IL-12可誘發(fā)血糖升高，導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生。劉愛紅等[31]研究結(jié)果顯示，GDM患者血清IL-12水平明顯升高，與胰島素抵抗指數(shù)呈正相關(guān)，推測(cè)IL-12可能參與了GDM的發(fā)病。Kuzmicki等[20]研究也表明，隨著妊娠的進(jìn)展，GDM患者血清IL-12水平有所升高，故推測(cè)IL-12等細(xì)胞因子可能參與GDM的發(fā)病過程。但目前對(duì)IL-12在GDM發(fā)病中的作用研究較少。

6 CRP

CRP是一種急性時(shí)相蛋白，是反映炎癥非特異性的敏感指標(biāo)。CRP在健康人血清中含量極微，當(dāng)組織受到損傷、炎癥、感染或腫瘤破壞時(shí)，CRP可以在數(shù)小時(shí)內(nèi)急劇上升，可增高數(shù)倍或數(shù)百倍，待病情改善時(shí)逐漸下降，恢復(fù)正常。近年來研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者血清中多種急性時(shí)相蛋白（如CRP等）水平顯著升高[32]。越來越多的證據(jù)表明，CRP與胰島素抵抗、糖尿病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。2型糖尿病患者CRP增高的可能機(jī)制為：（1）胰島素抵抗所致。胰島素對(duì)肝臟清蛋白的合成有促進(jìn)作用，同時(shí)也會(huì)抑制CRP和纖維蛋白原的合成。高血糖或發(fā)生胰島素抵抗或胰島素敏感性降低時(shí)，體內(nèi)TNF-α表達(dá)增多，損害肝臟，導(dǎo)致CRP合成增加[33]。（2）胰島素分泌不足所致。高血糖時(shí)可促進(jìn)胰島細(xì)胞分泌大量IL-6，大量IL-6可促進(jìn)殺傷性T淋巴細(xì)胞過度激活，并與其他細(xì)胞因子產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，引起胰島β細(xì)胞死亡。大量IL-6作用于肝臟，從而使體內(nèi)CRP增多[34]。同樣，在GDM中也發(fā)現(xiàn)CRP顯著升高。劉陶等[35]研究結(jié)果顯示，GDM孕婦CRP水平明顯高于對(duì)照組，且與GDM的發(fā)生呈明顯正相關(guān)，與孕早期比較，孕晚期GDM孕婦血清CRP水平明顯升高，胰島素抵抗更加明顯，參與GDM的發(fā)生。Kim等[36]研究發(fā)現(xiàn)，孕24～28周的中美籍孕婦50 g葡萄糖篩查試驗(yàn)餐后1 h血清中CRP、TNF-α等炎性標(biāo)志物沒有明顯增高，與以高加索GDM婦女為研究對(duì)象的報(bào)道[37]有所不同，這可能是由于中美孕婦較高加索孕婦體型偏瘦的緣故。Maged等[38]研究發(fā)現(xiàn)，在后續(xù)發(fā)展成GDM的孕婦在孕早期超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平較后續(xù)糖耐量正常孕婦明顯增高，并將hs-CRP作為GDM重要的早期預(yù)測(cè)因子。

7 NF-κB

NF-κB廣泛存在于各種細(xì)胞中，是炎癥信號(hào)通路的關(guān)鍵因子，參與多種炎癥因子的轉(zhuǎn)錄調(diào)控及表達(dá)，引起胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞功能損傷。NF-κB在受氧化應(yīng)激、細(xì)胞因子等多種刺激而活化后，能調(diào)控促炎性細(xì)胞因子、轉(zhuǎn)錄因子及黏附分子的生成，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。Ortis等[39]研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB的激活可促進(jìn)胰島β細(xì)胞凋亡。Eldor等[40]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者胰島細(xì)胞NF-κB的特異性激活在胰島β細(xì)胞的進(jìn)一步破壞中發(fā)揮重要作用，抑制NF-κB的激活對(duì)β細(xì)胞具有潛在的保護(hù)意義。Wei等[41]研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB的抑制劑能增加GDM小鼠子宮組織中GLUT-4的表達(dá)，因此，GDM小鼠體內(nèi)胰島素抵抗的發(fā)生可能與NF-κB的激活、下調(diào)GLUT-4有關(guān)。Coughlan等[42]在探索GDM及正常妊娠組胎盤組織對(duì)氧化應(yīng)激的應(yīng)答時(shí)發(fā)現(xiàn)，正常妊娠組胎盤組織NF-κB的DNA結(jié)合活動(dòng)明顯增強(qiáng)。而GDM胎盤組織對(duì)氧化應(yīng)激的能力相對(duì)較遲鈍，NF-κB DNA結(jié)合活性降低了40%。由此推測(cè)，GDM胎盤組織是通過抑制NF-κB的活動(dòng)而降低其對(duì)氧化應(yīng)激的應(yīng)答能力。

綜上所述，糖尿病不僅是一種高血糖性疾病，還是一種炎癥性疾病。GDM、2型糖尿病、肥胖均以胰島素抵抗為其共同發(fā)病基礎(chǔ)。免疫系統(tǒng)激活產(chǎn)生的各種炎癥因子，如TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、CRP、NF-κB等均能誘導(dǎo)胰島素抵抗的發(fā)生。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展及各國(guó)對(duì)GDM研究的進(jìn)一步深入，將會(huì)發(fā)現(xiàn)更多與GDM發(fā)生相關(guān)的因素，對(duì)早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防GDM的發(fā)生以及為今后的臨床干預(yù)提供理論依據(jù)，減少母嬰并發(fā)癥及2型糖尿病的發(fā)生。

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2014-03-06）

國(guó)家臨床重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)資助（201101ckZD）；重慶市自然科學(xué)基金（CSTC2007BB5278）；重慶市衛(wèi)生局科研基金（2009-2386）。

劉俊杰（1986-），女，河北保定人，在讀碩士研究生，主要從事圍生醫(yī)學(xué)方向研究；E-mail：419692909@qq.com。

邵勇（E-mail：cqshaoyong@163.com）。

10.3969/j.issn.1009-5519.2014.11.021

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1009-5519（2014）11-1649-04