張飛飛 黨懿 齊曉勇

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Brugada綜合征研究進(jìn)展

張飛飛 黨懿 齊曉勇

1992年，Brugada等首次報(bào)道了伴有特征性心電圖表現(xiàn)的高猝死風(fēng)險(xiǎn)的Brugada綜合征（Brugada syndrome，BS）[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，BS占心臟猝死患者的4%～12%。起初，人們認(rèn)為該疾病為常染色體顯性遺傳性疾病，是由于編碼心肌細(xì)胞離子通道基因發(fā)生變異，引起心電活動(dòng)紊亂，不伴有心臟結(jié)構(gòu)異常[2]。1996年，Corrado等[3]隨后報(bào)道的相關(guān)病例，指出其發(fā)病機(jī)制為右室流出道傳導(dǎo)減慢及伴有輕度心臟結(jié)構(gòu)改變，目前尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論。2002年，歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）發(fā)布了首個(gè)專(zhuān)家共識(shí)，提出了其診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。隨后，2005年第2次專(zhuān)家共識(shí)進(jìn)一步闡釋了診斷標(biāo)準(zhǔn)、危險(xiǎn)分層及治療建議[5]。2012年，國(guó)際Holter及無(wú)創(chuàng)心電學(xué)會(huì)會(huì)再次修正Brugada波的診斷共識(shí)[6]，本文就該疾病作一綜述。

1 Brugada波

1.1 Brugada心電圖 2002年及20005年專(zhuān)家共識(shí)將Brugada波分為3型：1型穹窿型，表現(xiàn)為J波或ST段抬高≥2 mm之后伴有倒置T波；2型馬鞍型，表現(xiàn)為ST段起始部抬高，J波≥2 mm，隨后ST段逐漸下降，最低點(diǎn)≥1 mm，伴有正向或雙向T波；3型表現(xiàn)為右胸導(dǎo)聯(lián)ST段抬高小于1 mm的穹窿型和（或）馬鞍型表現(xiàn)。

2012年國(guó)際Holter及無(wú)創(chuàng)心電學(xué)會(huì)基于2型及3型Brugada波形態(tài)差異小，對(duì)于危險(xiǎn)分層、臨床預(yù)后無(wú)明顯差異，且2型與3型心電圖可出現(xiàn)自發(fā)轉(zhuǎn)換，發(fā)表了關(guān)于Brugada波診斷專(zhuān)家共識(shí)，將Brugada波分為兩型：1型為傳統(tǒng)1型；2型包括傳統(tǒng)2型及3型表現(xiàn)。且對(duì)于2型心電圖引進(jìn)新診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 Brugada波心電圖診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 V1～V3導(dǎo)聯(lián)多形性QRS-T表現(xiàn)，ST段抬高可出現(xiàn)于V1和（或）V3。1型穹窿型心電圖：ST段起始部抬高≥2 mm，呈直線或曲線緩慢下降，伴有對(duì)稱(chēng)的倒置T；2型馬鞍型心電圖：ST段起始部（r’振幅）≥2 mm，伴有ST段抬高，ST段最低點(diǎn)≥0.05 mV，伴有V2導(dǎo)聯(lián)正向、平臺(tái)T波；V1導(dǎo)聯(lián)多變T波。

1.2.2 心電圖診斷新標(biāo)準(zhǔn) ①Corrado指數(shù)[7]：ST段起始部抬高振幅/ST段80 ms處ST段抬高振幅＞1。②2型Brugada波中由r’雙支形成的β角＞58°[8]。③于r’升支距ST段起始部5 mm做水平線，β角對(duì)應(yīng)長(zhǎng)度＞3.5 mm[9]。

此外心電圖可表現(xiàn)出右胸導(dǎo)聯(lián)QT間期正常或延長(zhǎng)；傳導(dǎo)阻滯，由于HV間期延長(zhǎng)表現(xiàn)為PR間期延長(zhǎng)；右胸導(dǎo)聯(lián)QRS間期長(zhǎng)于中部及左側(cè)胸前導(dǎo)聯(lián)；出現(xiàn)室上性心律失常，多為房顫；aVR導(dǎo)聯(lián)r’＞3 mm；低位導(dǎo)聯(lián)出現(xiàn)早復(fù)極波；碎裂QRS波；注射阿義馬林后T波改變。

Brugada波為該疾病重要診斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)危險(xiǎn)分層及預(yù)后有重要意義，但僅為診斷的一部分，既往有依據(jù)Brugada波將特發(fā)性室顫誤診。Brugada波呈動(dòng)態(tài)改變，可持久表現(xiàn)，也可隱匿，在高位右胸導(dǎo)聯(lián)或通過(guò)藥物誘發(fā)實(shí)驗(yàn)記錄特征心電圖表現(xiàn)。

1.3 藥物激發(fā)試驗(yàn) 應(yīng)用恩卡尼、氟卡尼、普魯卡因胺等鈉通道阻滯劑可誘導(dǎo)出現(xiàn)特征心電圖表現(xiàn)[10]。該試驗(yàn)需在建立靜脈液路，準(zhǔn)確定位12導(dǎo)聯(lián)位置，監(jiān)測(cè)心電、血壓及在除顫準(zhǔn)備、高級(jí)生命支持下行進(jìn)行，當(dāng)患者出現(xiàn)1型特征心電圖、2型心電圖中ST段抬高≥2 mm、室性心律失常、QRS寬度延長(zhǎng)≥30%應(yīng)終止試驗(yàn)用藥。V1、V2、V3導(dǎo)聯(lián)J波抬高絕對(duì)值＞2 mm，或RBBB消失也可認(rèn)為藥物實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性。由于藥物實(shí)驗(yàn)危險(xiǎn)性較高，應(yīng)謹(jǐn)慎選擇目標(biāo)人群。

1.4 獲得性Brugada波 Riera等[11]首次將給予干預(yù)措施后使患者出現(xiàn)的特征心電圖表現(xiàn)稱(chēng)之為獲得性Brugada波，這些患者不伴有原發(fā)Brugada綜合征。其機(jī)制可能是由于復(fù)極異常使心肌跨壁電壓梯度增加，心外膜心肌動(dòng)作電位平臺(tái)縮短或消失，導(dǎo)致內(nèi)向及外向電流的平衡破壞，尤其通過(guò)增強(qiáng)外向電流者可出現(xiàn)特征性ST段抬高。影響因素包括鈉、鉀、鈣離子通道阻滯劑、迷走神經(jīng)興奮、α受體激動(dòng)劑、β受體阻滯劑、三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥、高鉀血癥、低鉀血癥、高鈣血癥、酒精、可卡因中毒、機(jī)械性右室流出道壓迫、急性心包炎、心肌缺血、胰島素水平升高等[12]。

2 Brugada綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)

Brugada綜合征臨床表現(xiàn)多樣，可無(wú)任何癥狀或首發(fā)表現(xiàn)為猝死，多于40歲左右發(fā)病，男性發(fā)病高于女性8～10∶1。多發(fā)生于迷走神經(jīng)興奮時(shí)，如休息、夜間，同時(shí)有季節(jié)性，多發(fā)于春季至夏季。最初可表現(xiàn)為心悸、暈厥、癲癇及夜間痛苦喘息，約23%持續(xù)性暈厥患者表現(xiàn)心臟驟停。17%～42%患者因多形性室速、室顫發(fā)生暈厥、心臟驟停。

Brugada綜合征診斷應(yīng)結(jié)合臨床癥狀及心電圖表現(xiàn)[4,5,13,14]。①在沒(méi)有應(yīng)用鈉通道阻滯劑情況下，V1～V3導(dǎo)聯(lián)中至少1個(gè)導(dǎo)聯(lián)表現(xiàn)為1型穹窿型心電圖，ST段抬高≥2 mm，伴有倒置T波。結(jié)合以下至少一條臨床表現(xiàn)：室顫發(fā)作史；自行終止的多形性室速；家族成員心臟猝死＜45歲；家族成員出現(xiàn)穹窿型心電圖表現(xiàn)；心電生理刺激可誘發(fā)室速；暈厥；夜間瀕死樣喘息。②2型馬鞍型ECG、3型Brugada心電圖在接受藥物激發(fā)試驗(yàn)或鈉通道阻滯劑后轉(zhuǎn)變?yōu)?型穹窿型心電圖改變，并結(jié)合以上至少一條臨床表現(xiàn)。

特征性Brugada波應(yīng)與右束支阻滯、運(yùn)動(dòng)員、漏斗胸、致心律失常右室心肌病、早復(fù)極綜合征等鑒別[6]。

3 發(fā)病機(jī)制

3.1 去極化理論（傳導(dǎo)延遲及輕度結(jié)構(gòu)缺損） 該假說(shuō)指出，由于右室流出道傳導(dǎo)延遲造成其除極延遲[15]，與RV之間形成電位梯度。RVOT的除極早期RVOT部位膜電位低于右室心肌，促使細(xì)胞之間電流流向RVOT，細(xì)胞外電流背離RVOT，RVOT局部電流由細(xì)胞之間流向細(xì)胞外，從而形成折返環(huán)路。位于RVOT電極（V2導(dǎo)聯(lián)）記錄ST段抬高[16]。動(dòng)作電位末期環(huán)路再次形成電流傳導(dǎo)，與早期電流方向相反，記錄倒置T波。研究表明，在早期去極及延遲傳導(dǎo)邊界區(qū)產(chǎn)生的期前收縮，進(jìn)入折返回路誘發(fā)室性心律失常。Nademanee等[17]研究表明，傳導(dǎo)延遲是由于RV心肌基質(zhì)異常造成，通過(guò)心外膜電圖發(fā)現(xiàn)碎裂QRS波，通過(guò)對(duì)該部位消融能夠使ST段恢復(fù)，并減少心律失常發(fā)生。此外，體表電圖發(fā)現(xiàn)RVOT電活動(dòng)不一致及圓錐支記錄異常心外膜電圖支持此觀點(diǎn)。

3.2 復(fù)極化理論（離子通道?。?1999年該假說(shuō)首次被提出，認(rèn)為動(dòng)作電位2相折返引起的觸發(fā)活動(dòng)[18]，隨后進(jìn)行大量試驗(yàn)研究。正常情況下，心內(nèi)膜Ito大于心外膜Ito，產(chǎn)生輕度跨壁電壓梯度，由于SCN5A變異（鈉通道功能下降）等病理情況下外相電流大于內(nèi)向電流，右室心外膜動(dòng)作電位切跡增加，跨膜梯度增加，引起ST段抬高。當(dāng)心外膜復(fù)極早于心內(nèi)膜T波正向，產(chǎn)生馬鞍型Brugada波。當(dāng)心外膜復(fù)極遲于心內(nèi)膜，則T波倒置。心外膜部分心肌在動(dòng)作電位1相復(fù)極達(dá)-30 mv時(shí)完全復(fù)極，心肌動(dòng)作電位平臺(tái)期的縮短或消失，心外膜之間復(fù)極離散度及跨膜之間復(fù)極離散度增加。由于復(fù)極離散度增加，正常傳導(dǎo)電激動(dòng)可進(jìn)入早復(fù)極部位易損期，通過(guò)2相折返機(jī)制，引起局部在興奮，促發(fā)惡性室性心律失常[19]。

3.3 神經(jīng)嵴細(xì)胞理論 Elizari等[20]指出，神經(jīng)嵴細(xì)胞對(duì)RVOT及鄰近組織胚胎發(fā)育至關(guān)重要，在心臟各部位發(fā)育過(guò)程中，神經(jīng)嵴細(xì)胞的非正常表達(dá)可導(dǎo)致該疾病?？p隙連接蛋白可調(diào)節(jié)其表達(dá)，縫隙連接蛋白使不同神經(jīng)嵴細(xì)胞與心肌組織連接，調(diào)節(jié)心電信號(hào)傳導(dǎo)。RVOT不正常的縫隙連接引起神經(jīng)嵴細(xì)胞錯(cuò)誤表達(dá)，從而使心肌復(fù)極產(chǎn)生非均質(zhì)性及 RVOT傳導(dǎo)延遲，在一定的誘發(fā)調(diào)節(jié)下發(fā)生惡性心律失常。

4 治療

4.1 非藥物治療

4.1.1 ICD 對(duì)于有心室停搏史、心臟猝死復(fù)蘇后、暈厥的BS患者ICD可有效預(yù)防心臟猝死，是目前公認(rèn)唯一有效治療方法。最新專(zhuān)家共識(shí)明確指導(dǎo)了ICD臨床應(yīng)用：①對(duì)于有1型穹窿型心電圖表現(xiàn)（自發(fā)或應(yīng)用鈉通道阻滯劑后）者，伴有心臟猝死發(fā)作史、暈厥、癲癇、夜間痛苦喘息者應(yīng)接受ICD植入。②對(duì)于無(wú)癥狀發(fā)作患者，伴有1型穹窿型心電圖表現(xiàn)（自發(fā)或應(yīng)用鈉通道阻滯劑后）者，電生理檢查誘發(fā)VF者應(yīng)接受ICD植入。

4.1.2 射頻消融術(shù) 早期Haisaguerre等[21]報(bào)道通過(guò)消融室性早搏，可預(yù)防BS患者發(fā)生室性心動(dòng)過(guò)速、心室顫動(dòng)。由于BS患者室早出現(xiàn)率低，且消融終點(diǎn)難以評(píng)價(jià)。Veerakul等[22]消融RVOT前壁致心律失?；|(zhì)后，心電圖碎裂心室電位消失，Brugada波消失，無(wú)惡性心律失常發(fā)生，顯示了其良好應(yīng)用前景。我國(guó)郭成軍等[23]研究報(bào)道了射頻消融術(shù)可有效防治BS激發(fā)的快速心律失常。但該技術(shù)缺乏大規(guī)模臨床研究支持。

4.1.3 起搏器治療 對(duì)于心動(dòng)過(guò)緩誘發(fā)Brugada患者出現(xiàn)猝死、暈厥者，可行心臟永久性起搏器植入術(shù)消除緩慢心率，預(yù)防不良心臟事件發(fā)生。該治療方法同樣缺乏大規(guī)模臨床研究。

4.2 藥物治療 有關(guān)Brugada波的形成機(jī)制的細(xì)胞水平研究表明，在動(dòng)作電位1相任何能夠降低外相電流（Ito、Ik-ATP、Iks、Ikr）或增加內(nèi)向電流（INa、L-Ica）的干預(yù)，可使Brugada波趨于正常，該研究為藥物治療提供了理論依據(jù)。

Ito電流增強(qiáng)對(duì)Brugada患者出現(xiàn)惡性心律失常發(fā)揮重要作用。Benito等證實(shí)奎尼丁通過(guò)試驗(yàn)證明可通過(guò)組織Ito消除2相折返，有效預(yù)防惡性心律失常發(fā)生，并且對(duì)于已植入ICD患者可作為輔助治療，減少電風(fēng)暴發(fā)生[24]。此外，其能夠使抬高的ST段恢復(fù)正常。Belhassen等[25]研究進(jìn)一步證實(shí)了該藥物有效性，并且其腹瀉、血小板減少、肝損傷等副作用在停藥后很快消失，但應(yīng)重視其潛在的致心律失常風(fēng)險(xiǎn)，避免應(yīng)用與其有不良反應(yīng)藥物。由于生產(chǎn)奎尼丁的廠家減少，限制了其臨床應(yīng)用。替地沙米無(wú)阻斷內(nèi)向鈉電流作用，余作用機(jī)制與奎尼丁相似，較其應(yīng)用前景更為廣泛。異丙腎上腺素能夠增加經(jīng)L型鈣通道電流，對(duì)于惡性心律失常有較好的預(yù)防及治療作用。西洛他唑非磷酸二酯酶峰抑制劑，通過(guò)增加L型鈣通道電流，預(yù)防心律失常，能夠作為ICD輔助治療，減少I(mǎi)CD放電次數(shù)。

5 展望

近20年來(lái)，有關(guān)Brugada綜合征的研究取得重大進(jìn)展，但仍有許多問(wèn)題尚待解決，如：具體發(fā)病機(jī)制；V1導(dǎo)聯(lián)的寬S波、碎裂QRS是否為高危預(yù)測(cè)因子；詳細(xì)危險(xiǎn)分層的指定；新型藥物研發(fā)。隨著人們對(duì)Brugada綜合征認(rèn)識(shí)的逐步深入，相信將會(huì)有更有效的治療方案應(yīng)用于臨床，減少其惡性心律失常及猝死的發(fā)生。

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2095-4220（2014）04-0209-03

2014-08-03）

（本文編輯：崔俊玉）

河北省人民醫(yī)院心臟中心

齊曉勇,E-mail:HBGHxiaoyong_Q@126.com