姜智瑞，夏 天

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，中西醫(yī)結(jié)合生殖疾病協(xié)同創(chuàng)新中心，天津 300193）

中醫(yī)治療卵巢儲備功能下降的臨床研究進展*

姜智瑞1，夏 天2

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，中西醫(yī)結(jié)合生殖疾病協(xié)同創(chuàng)新中心，天津 300193）

卵巢儲備功能下降；中醫(yī)；中藥；序貫療法；針灸

卵巢儲備是指卵巢皮質(zhì)區(qū)中的原始卵泡發(fā)育成為可受精的卵母細胞的能力。卵巢儲備功能下降（DOR）即卵巢產(chǎn)生卵子的能力減弱，卵泡質(zhì)量下降，導(dǎo)致女性生育能力下降和生殖內(nèi)分泌功能紊亂，可進一步發(fā)展為卵巢早衰（POF）。中醫(yī)中并沒有“卵巢儲備功能下降”的概念，究其臨床證候，可涉及“月事稀發(fā)”、“血枯”、“閉經(jīng)”、“經(jīng)斷前后諸癥”、“不孕”等多個婦科疾病范疇。

1 病機分析

《素問·上古天真論》曰：“女子七歲腎氣盛，齒更發(fā)長。二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下……七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也?！闭f明腎在女性生殖生理方面占據(jù)主導(dǎo)作用。腎藏精，肝藏血，乙癸同源，腎精有所藏，則肝血充足；肝主疏泄，腎主閉藏，兩者一開一合，藏瀉有序，則經(jīng)候如常。脾為后天之本，氣血生化之源，統(tǒng)攝血液，固攝子宮，也與女子月經(jīng)密切相關(guān)。婦女月經(jīng)的產(chǎn)生過程與脾、肝、腎3臟的關(guān)系最密切,其中以腎為主導(dǎo)。一旦腎氣不足，腎精虧虛，腎—天癸—沖任—胞宮生殖軸的生理功能難以正常運行，累及他臟，臟腑、氣血、經(jīng)絡(luò)、胞宮功能出現(xiàn)失常，導(dǎo)致婦女出現(xiàn)月經(jīng)過少、月經(jīng)稀發(fā)甚至閉經(jīng)等癥狀，從西醫(yī)角度看，是為卵巢儲備功能下降乃至卵巢早衰。

2 臨床治療

2.1中藥治療 《景岳全書·血證》曰：“血即精之屬也?！薄秱H山堂類辨·辨血》亦言：“腎為水臟，主藏精而化血?！眿D女月水尤與腎關(guān)系密切。腎氣虧虛，腎精不足是本病的主要病機，從腎而治是治療卵巢儲備功能下降的關(guān)鍵。

白云等[1]以填精益髓、補腎活血調(diào)經(jīng)為其治療大法。自擬龜鹿調(diào)經(jīng)湯治療64例卵巢功能下降患者。連續(xù)服用3個月后，痊愈20例，有效32例，無效12例，總有效率為81.25%，妊娠率為35.7%。張旭賓等[2]按照中醫(yī)陰陽平衡理論，將用藥分為滋陰和溫陽兩個階段，以二步補腎法中藥治療卵巢儲備功能下降不孕癥患者33例，治療3個月后，患者生殖激素異常及黃體功能不足的狀態(tài)得到改善，結(jié)果：痊愈11例，顯效5例，有效9例，無效8例，總有效率為75.76%。鄧遠征等[3]認為以補腎、疏肝解郁、活血祛瘀中藥湯劑治療卵巢儲備功能下降的患者38例。治療后患者臨床癥狀明顯改善，血清雌二醇E2升高，卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）降低，卵巢功能和月經(jīng)周期得以恢復(fù)，總有效率為92.11%。呂晶武[4]以滋腎清心法立方，治療64例卵巢儲備功能低下的患者，治療3個月經(jīng)周期后，卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、FSH/LH水平均降低，卵巢儲備功能改善20例，總有效率為62.5%。張新穎等[5]遵循“上工治未病”的中醫(yī)理念，用滋陰補腎填精法治療卵巢功能下降患者。選擇99例患者并隨機分為治療組52例和對照組41例。治療組服用中藥滋陰補腎填精湯劑對照組服用知柏地黃湯。治療3個月經(jīng)周期后，治療組血清生殖激素和臨床主要癥狀改善較對照組更明顯，總有效率為86.54%。湯海霞[6]選擇40例卵巢早衰患者，予益腎調(diào)沖湯治療。結(jié)果總有效率為82.5%，改善生殖激素和臨床癥狀方面療效顯著。

2.2中藥周期療法 中藥周期療法繼承了傳統(tǒng)中醫(yī)辨證施治的優(yōu)點，又結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對婦女月經(jīng)周期的認識，根據(jù)患者不同生理周期及胞宮氣血變化而用藥，可促進子宮內(nèi)膜生長、卵泡發(fā)育、卵巢排卵及維持黃體功能，使卵巢功能和婦女生育能力得以逐漸恢復(fù)正常。

孟慶芳等[7]研究張麗蓉主任治療女性卵巢儲備功能下降的臨床經(jīng)驗，運用中藥周期療法治療100例卵巢儲備功能低下患者。治療3個月后，血清激素得到改善，超聲提示卵巢體積增大，卵泡數(shù)量增多，總有效率為95%，妊娠率為29%。毛卉[8]利用中藥序貫周期療法對90例卵巢儲備功能低下和卵巢早衰的患者進行治療。月經(jīng)周期第5天至第14天，補肝腎養(yǎng)精血，月經(jīng)周期第15天至為24天，溫腎助陽、理氣活血，治療后患者總有效率為82.22%，停藥3個月后內(nèi)分泌檢測維持較好水平。

2.3針灸治療 針灸是中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的重要組成部分，現(xiàn)代研究表明[9]，針刺可以激發(fā)機體神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)活動，調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸的功能，起到促進卵泡發(fā)育、提高卵母細胞質(zhì)量、改善排卵功能的作用，促使女性生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)功能恢復(fù)正常。

張迎春等[10]運用針刺結(jié)合中藥對50例卵巢儲備功能下降的患者進行治療。治療后患者血清性激素水平明顯改善，卵巢直徑（OVD）測定明顯增大和竇卵泡計數(shù)（OVF）明顯增加，總有效率為86%，其中14例患者懷孕。李樹香[11]觀察了針刺與隔姜灸對32例卵巢早衰患者的療效。每一型均配合神闕穴隔姜灸。治療40d后，治愈率為25%，總有效率為90.6%。李璟等[12]將32例卵巢早衰患者隨機分為襯墊灸組和溫針灸組，治療4個月后觀察兩組癥狀均有明顯改善，襯墊灸組總有效率為65%，更優(yōu)于溫針灸組。周華珺等[13]予20例卵巢早衰患者口服大補元煎湯劑并配合艾灸關(guān)元、腎俞、足三里、三陰交。連用3個月后，血清雌二醇（E2）升高，卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）降低，子宮內(nèi)膜增厚，總有效率為90%。吳佳霓等[14]選擇卵巢早衰患者13例，針刺取穴分兩組，穴方一為雙側(cè)中髎穴；穴方二為雙側(cè)天樞、歸來穴。兩組穴方隔日交替針刺。使用電針儀接電極后留針20 min。治療后10例患者（76.9%）恢復(fù)規(guī)律月經(jīng)，11例患者（84.6%）血清雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）、促黃體生成素（LH）3項激素有顯著改善。鐘文珍[15]通過補腎調(diào)周法針藥結(jié)合治療30例肝腎虧虛型卵巢儲備功能下降患者。治療3個月后，臨床癥狀及血清性激素明顯改善，總有效率為96.67%。王紅梅等[16]將40例卵巢早衰患者按隨機數(shù)字表法隨機分為針藥組及純中藥組，每組各20例。治療90 d后，針藥組卵泡刺激素（FSH）、促黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）及患者體質(zhì)指數(shù)BMI均有顯著改善，優(yōu)于中藥組。

2.4中藥外敷 黃欲曉等[17]運用中藥內(nèi)服加外敷法治療卵巢功能下降患者22例。總有效率為81.8%，治療前后卵泡刺激素FSH、FSH／LH有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.01），促黃體生成素LH有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。

2.5埋線治療 埋線療法可以給針刺穴位以弱而持久的刺激，將針刺效應(yīng)、埋線效應(yīng)、后作用效應(yīng)等多種效應(yīng)融于一體，能長久有效地維持針刺作用[18]。

來玉芹等[19]選擇52例卵巢儲備功能下降的患者，隨機分為治療組和對照組各26例。治療組采用中藥聯(lián)合埋線治療，對照組僅給予中藥治療。連續(xù)治療2個月，治療組總有效率為80.77%，各項結(jié)果均優(yōu)于對照組。

許學(xué)兵等[20]運用表里經(jīng)之俞募穴埋線法治療卵巢早衰33例，取得良好的療效。治愈28例，有效4例，無效1例，總有效率為96.97%。

3 實驗研究

計家平等[21]通過雷公藤多苷片建立卵巢儲備功能下降大鼠模型，給予補腎益沖抗衰湯后，卵巢儲備功能下降大鼠卵巢組織中各級卵泡發(fā)育良好，較少閉鎖卵泡、卵泡刺激素（FSH）、FSH/LH明顯降低、雌二醇（E2）明顯增高，P53、P16蛋白表達明顯下降。蔡品均等[22]制作免疫性小鼠卵巢早衰模型，烏萸湯組方（山茱萸、烏藥等）連續(xù)灌胃4周后，觀察到補腎調(diào)肝中藥方劑對卵巢早衰小鼠起到一定治療作用。王玲等[23]予大鼠模型功血寧Ⅱ號沖劑灌胃后，觀察到卵巢激活素A表達增高，滋腎調(diào)沖中藥起到促進卵泡發(fā)育成熟及誘導(dǎo)排卵的作用。孫海蕓等[24]選擇順鉑（CDDP）腹腔注射制作卵巢早衰大鼠模型，四物合劑灌胃7 d后，觀察到卵巢早衰大鼠卵巢顆粒細胞凋亡指數(shù)較模型組降低、較正常組升高，提示四物合劑可以降低化療后大鼠卵巢顆粒細胞凋亡指數(shù)，對其卵巢儲備功能的恢復(fù)起到一定的促進作用。艾浩等[25]通過順鉑（CDDP）建立化療損傷性卵巢功能早衰小鼠模型，予二仙湯灌胃14 d后，結(jié)果提示二仙湯可顯著改善順鉑（CDDP）對卵巢顆粒細胞和卵泡的損傷作用，促進卵巢性激素分泌。苗小芬等[26]以補腎活血組方對雷公藤致卵巢儲備功能下降大鼠模型給藥后，提示補腎活血組方可以促進卵泡成熟，抑制顆粒細胞凋亡，提高卵巢的儲備功能。韓冰等[27]通過研究沖任學(xué)說，提出補腎調(diào)沖法，從整體調(diào)節(jié)因腎虛、沖任失調(diào)所致的卵巢功能失調(diào)性疾病。有學(xué)者[28-37]研究韓冰教授補腎調(diào)沖方對卵巢早衰大鼠的影響，觀察到補腎調(diào)沖方可顯著刺激卵巢早衰大鼠卵巢甾體激素分泌和卵巢顆粒細胞的增殖，抑制顆粒細胞的凋亡，明顯改善卵巢早衰大鼠血清激素水平，促進各級卵泡發(fā)育，上調(diào)卵巢局部調(diào)節(jié)因子生長分化因子－9（GDF－9）、抗苗勒激素（AMH）、抑制素B（INHB）及激活素（ACT）等多種基因與蛋白的表達，使INHB/ACT比值趨于正常，降低卵巢細胞因子TNF-α mRNA和IFN-γ mRNA的高表達從而減少卵泡閉鎖的發(fā)生，提高卵巢儲備力，使早衰的卵巢恢復(fù)正常。

4 中醫(yī)治療優(yōu)勢

卵巢儲備功能下降（DOR）的發(fā)病率在國內(nèi)尚未見報道，Scott等[38]認為，卵巢儲備功能下降在不孕人群的發(fā)生率為10%。卵巢早衰（POF）的發(fā)病率[39-40]在40歲以下的婦女中發(fā)病率約為1%，在30歲以下的婦女中發(fā)病率為0.1%，在20歲以下的發(fā)病率為0.01%。國內(nèi)有研究證明[41]，卵巢儲備功能下降和卵巢早衰的發(fā)病與月經(jīng)異常、自身免疫性疾病、惡性腫瘤、盆腔手術(shù)、吸煙吸毒、睡眠不足等有關(guān)，且與女性社會、心理因素密切相關(guān)。近年來，隨著社會文化、生活環(huán)境、工作壓力等多方面因素的改變，本病的發(fā)病呈日漸增多的趨勢，不僅影響女性的生育能力，也對其心理狀況、生活質(zhì)量、家庭關(guān)系等方面造成很大影響。早期診斷治療對卵巢儲備功能下降十分重要，及時治療可緩解患者不適癥狀，改善生殖激素，保護卵泡質(zhì)量，提高生育潛能，防止病情進一步加重而發(fā)展成卵巢早衰，并可提高輔助生殖技術(shù)（ART）的成功率?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對卵巢儲備功能下降和卵巢早衰的治療，最常用方法是激素替代治療（HRT），但激素替代治療有其不足之處，如不良反應(yīng)較多、適應(yīng)癥有限、在使用中有諸多相對的禁忌癥、停藥后病情容易反復(fù)，有潛在的致癌風險等。近年對中醫(yī)治療卵巢儲備功能下降和卵巢早衰的報道愈加多見，證明中醫(yī)藥治療本病具有獨特的優(yōu)勢。中醫(yī)辨證論治，隨癥加減，治療手段靈活多樣，在調(diào)節(jié)生殖激素、保存卵巢功能、提高卵巢反應(yīng)性等方面具有顯著的臨床療效，又避免了HRT的弊端，中藥治療更加安全有效。

綜上所述，中醫(yī)藥治療可以改善卵巢功能，預(yù)防卵巢早衰，增加生育機會，提高生活質(zhì)量，對于卵巢儲備功能下降的女性具有重要意義。目前關(guān)于中醫(yī)藥在治療卵巢儲備功能下降的運用仍有待進一步深入研究。如何使中醫(yī)藥治療更加規(guī)范化、科學(xué)化以及中醫(yī)藥如何在發(fā)揮自身優(yōu)勢的基礎(chǔ)上介入現(xiàn)代輔助生殖技術(shù)是今后研究和探索的重點。

[1] 白 云,施曉玲.龜鹿調(diào)經(jīng)湯治療卵巢儲備功能低下64例分析[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2013,15(3):14-15.

[2] 張旭賓,孫靖若,林秀峰,等.二步補腎法中藥治療卵巢儲備功能下降不孕癥短期療效觀察[J].新中醫(yī),2013,45(10): 70-71.

[3]鄧遠征,李鳳玲.補腎疏肝活血法治療卵巢儲備功能下降的臨床觀察[J].內(nèi)蒙古中醫(yī)藥,2012,21(1):31-32.

[4]呂晶武.滋腎清心法改善卵巢儲備功能的臨床研究[J].光明中醫(yī),2011,26(9):807-906.

[5]張新穎,武文鵬,張傳慧.滋陰補腎填精法治療卵巢功能低下52例臨床觀察[J].中醫(yī)藥信息,2011,28(1):71-73.

[6]湯海霞.益腎調(diào)沖湯合艾灸治療卵巢早衰40例臨床觀察[J].山西中醫(yī),2011,27(10):19-21.

[7] 孟慶芳,付 媛,曹保利.中藥周期療法對卵巢儲備功能的影響[J].吉林中醫(yī)藥,2011,31(7):644-646.

[8]毛 卉.中藥序貫周期療法治療卵巢儲備功能低下及卵巢早衰45例[J].陜西中醫(yī),2013,34(10):1338-1339.

[9]帥振虹,連 方.針刺在輔助生殖領(lǐng)域中的應(yīng)用及其作用機制研究進展[J].中醫(yī)雜志,2013,54(24):2149-2151.

[10]張迎春,李芳園,李蘭榮,等.針藥對卵巢儲備功能影響的臨床研究[J].四川中醫(yī),2010,28(12):103-104.

[11]李樹香.針刺與隔姜灸治療卵巢早衰32例[J].四川中醫(yī), 2011,29(3):118-119.

[12]李 璟,趙海音,侯文光,等.襯墊灸法對卵巢早衰臨床療效觀察[J].遼寧中醫(yī)雜志,2009,36(5):758-760.

[13]周華珺,高婷婷,盤 娟.中藥大補元煎配合艾灸治療腎虛型卵集早衰的臨床研究[J].中醫(yī)臨床研究,2011,3(5): 30-31.

[14]吳佳霓,劉志順,陳瑞雪.電針治療卵巢早衰的病例序列研究[J].上海針灸雜志,2012,31(6):383-384.

[15]鐘文珍.肝腎虧虛型卵巢儲備功能下降的臨床療效研究[D].昆明:云南中醫(yī)學(xué)院,2013.

[16]王紅梅,李 蓮,米慧茹,等.針刺對卵巢早衰患者性腺激素及體重的影響[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志,2011,17(2): 204-205.

[17]黃欲曉,蔡連香,李亞俐.中藥內(nèi)服外用法對卵巢儲備功能影響的臨床研究[J].中國實驗方劑學(xué)雜志,2008,14(10): 66-67.

[18]徐恒澤.針灸學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2002:462.

[19]來玉芹,韋立紅,郭欽源,等.中藥聯(lián)合埋線治療卵巢儲備功能低下52例臨床研究[J].四川中醫(yī),2013,31(2):103-105.

[20]許學(xué)兵,劉紅姣.表里經(jīng)之俞募穴埋線治療卵巢早衰33例[J].中國民間療法,2008,16(3):12-13.

[21]計家平,吳杏娣,朱長玲,等.補腎益沖抗衰湯對卵巢儲備功能下降大鼠內(nèi)分泌及P53、P16的影響[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2013,31(6):1301-1303.

[22]蔡品均,金 哲,黃文玲,等.補腎調(diào)肝法對治療自身免疫性卵巢早衰小鼠的實驗研究[J].天津中醫(yī)藥,2010,27(1): 56-58.

[23]王 玲,李瑞環(huán),孫艷明,等.滋腎調(diào)沖法對誘發(fā)排卵大鼠卵巢激活素A表達的影響[J].天津中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2008, 27(1):18-21.

[24]孫海蕓,陳云芝,薛曉鷗.四物合劑對化療后大鼠卵巢形態(tài)及顆粒細胞凋亡的影響 [J].中國實驗方劑學(xué)雜志, 2012,18(10):256-259.

[25]艾 浩,張海英,張玉立,等.二仙湯對順鉑損傷后小鼠卵巢功能調(diào)節(jié)作用研究 [J].天津中醫(yī)藥,2013,30(5):298-300.

[26]苗小芬,許小鳳,陳宣伊,等.補腎活血組方對大鼠卵巢顆粒細胞的作用[J].蘇州大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版),2010,30(4):741-743.

[27]韓 冰,夏 天,高 慧,等.沖任學(xué)說治療卵巢功能失調(diào)性疾病[J].天津中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2008，27(3):168-170.

[28]李沛霖,韓 冰,侯莉莉,等.補腎調(diào)沖含藥血清對離體卵巢顆拉細胞Bcl-2、P53蛋白表達的影響[J].天津中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2007,26(1):22-24.

[29]Xia T,Luo SP,Fu Y,et al.Effects of bushen tiaochong recipe containing serum on ovarian granulosa cell proliferation, steroidogenesis and associated gene expression in rats[J].Chinese Journal of Integrated Traditional Medicine,2007,13 (3):200-205.

[30]高 慧,楊 涓,夏 天,等.補腎調(diào)沖方對卵巢早衰大鼠性激素水平和卵巢組織形態(tài)學(xué)的影響[J].國醫(yī)論壇,2008, 23(1):35-39.

[31]高 慧,楊 涓,夏 天,等.補腎調(diào)沖方對卵巢早衰大鼠卵巢相關(guān)細胞因子TNF-α、IFN-γ蛋白和基因表達的影響[J].國醫(yī)論壇,2008,23(3):32-39.

[32]夏 天,柴淑娟,馬靈芝,等.補腎調(diào)沖方對半乳糖致POF大鼠卵巢儲備力及其相關(guān)因子INHB、AMH表達的影響[J].時珍國醫(yī)國藥,2011,22(11):2714-2716.

[33]夏 天,李 爽,柴淑娟.補腎調(diào)沖方對半乳糖致POF大鼠始基卵泡募集因子GDF-9、AMH表達的影響[J].遼寧中醫(yī)雜志,2011,38(7):1295-1299.

[34]馬靈芝,金季玲,夏 天.補腎調(diào)沖方對半乳糖致卵巢早衰大鼠卵巢功能的影響[J].江蘇中醫(yī)藥,2011,43(6):91-92.

[35]楊 涓,高 慧,夏 天,等.補腎調(diào)沖方對卵巢早衰大鼠卵泡發(fā)育的影響[J].中醫(yī)雜志,2011,52(7):592-595.

[36]夏 天,韓 冰.補腎調(diào)沖方含藥血清對大鼠卵巢顆粒細胞增殖、激素分泌和mRNA表達的影響[J].現(xiàn)代藥物與臨床,2011,26(5):384-388.

[37]夏 天,高 慧,付 于,等.沖任失調(diào)與卵巢局部調(diào)節(jié)因子網(wǎng)絡(luò)在卵集早衰發(fā)病中的相關(guān)性研究[J].天津中醫(yī)藥, 2011,28(6):528.

[38]Scott RT,Leonardi MR,Hofmann GE,et al.A prospective evaluation of clomiphene citrate challenge test screening of the general infertility population[J].Obstet Gynecol,1993,82 (4 Pt 1):539-544.

[39]Coulam CB,Adamson SC,Annegers JF.Incidence of premature ovarian failure[J].Obstet Gynecol,1986,67(4):604-606.

[40]Kokcu A.Premature ovarian failure from current perspective[J].Gynecol Endocrinol,2010,26(8):555-562.

[41]許小鳳,范 春,包廣勤,等.卵巢早衰與卵巢儲備功能下降的相關(guān)發(fā)病因素探討[J].中國循證醫(yī)學(xué)雜志,2011,11 (4):400-403.

R711.75

：A

：1673－9043（2014）04－0249-04

2014-04-18）

10.11656/j.issn.1673-9043.2014.04.17

國家自然科學(xué)基金項目（81273791）。

姜智瑞（1987-），女，碩士研究生，研究方向為中醫(yī)婦科學(xué)專業(yè)。

夏 天，E-mail:jiangzhiruisc@163.com