張文萍

(同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院皮膚科，上海 200065)

尖銳濕疣(condyloma acuminatum，CA)又稱生殖器疣或性病疣，是一種由人類乳頭瘤病毒引起的，主要發(fā)生在肛門生殖器部位的性傳播疾病。臨床上主要表現(xiàn)為尖刺狀，表面潮濕，故而得名。近年來(lái)，隨著我國(guó)國(guó)際交往頻繁，受國(guó)外不健康思想影響，性伴數(shù)量增加，過(guò)早性交，以及同性戀的增加，肛交、口交等等，使肛周的尖銳濕疣患者明顯增加，引起的社會(huì)醫(yī)療問(wèn)題也日益加重，性傳播疾病中，其危害性僅次于艾滋病。而肛周CA治療后易復(fù)發(fā)一直是臨床醫(yī)師面臨的一大難題。CA復(fù)發(fā)是指經(jīng)過(guò)一次及以上處理后肉眼可見的疣體全部脫落，1個(gè)月后，又在原發(fā)部位或附近出現(xiàn)新的疣體(再次新感染除外)。研究表明，CA治療后復(fù)發(fā)率為10% ～65%［1］，鬼臼毒素外涂、液氮冷凍、激光等治療均易復(fù)發(fā)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。本研究應(yīng)用光動(dòng)力療法聯(lián)合冷凍治療肛周尖銳濕疣，取得了滿意的療效。5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法(5-aminolevuline acidphotodynamic therapy，ALA-PDT)是以光敏劑、光和單態(tài)氧相互作用為基礎(chǔ)的一種治療手段，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于治療尖銳濕疣，而冷凍和光動(dòng)力療法結(jié)合，既能很好地清除肉眼可見疣體，又能清除潛伏病灶，故能明顯降低復(fù)發(fā)率，為肛周CA治療提供了新途徑。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

2010年5月至2013年11月間，臨床及病原體檢測(cè)初診確診為肛周尖銳濕疣患者52例，其中男性37例，女性15例，病程3～18個(gè)月不等，年齡18～56歲，平均年齡(35.5±10.01)歲。疣體數(shù)量每例1～13個(gè)，平均(8.1±1.2)個(gè)。單個(gè)疣體直徑不超過(guò)15 mm，皮損發(fā)生在肛周以及肛門齒狀線外。所有的病例均不合并梅毒、艾滋病、淋病、非淋菌性尿道炎、系統(tǒng)性疾病(如腎病、肝病、惡性腫瘤等)，1周內(nèi)未行抗病毒治療及激素、免疫抑制劑治療，無(wú)光過(guò)敏、無(wú)5-氨基酮戊酸過(guò)敏。

1.2 儀器與試劑

尼康數(shù)碼照相機(jī)(cooplex 300)、上海復(fù)旦張江公司生產(chǎn)的20%ALA霜(每瓶劑量為118 mg)及半導(dǎo)體激光發(fā)生器，波長(zhǎng)630 nm。

1.3 方法

52例CA患者隨機(jī)分為冷凍組和聯(lián)合組各26例。冷凍組采用液氮冷凍治療，直接用棉簽蘸取液氮輕壓疣體，直到疣體全部?jī)鋈冢?～10 d治療1次，共2～6次。聯(lián)合組先冷凍再聯(lián)合ALA-PDT，即先用液氮使疣體發(fā)白，出現(xiàn)冰晶，1～5 min后，再行ALA-PDT治療:病灶處先用酒精消毒，用水包油乳劑新鮮配制成20%ALA霜，用薄膜封包3 h后，再用半導(dǎo)體激光發(fā)射器照射20 min，光斑直徑為1.5 cm，照射距離40～80 mm，能量95～102 J/cm2，以患者能接受的針刺狀感覺為宜。照射時(shí)患者戴好防護(hù)目鏡，7～10 d后重復(fù)照射1次，共3次。治療后每月隨訪1次，持續(xù)3～12個(gè)月不等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用計(jì)量資料的卡方檢驗(yàn)比較兩組的復(fù)發(fā)率，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

冷凍組冷凍治療后8例患者有不同程度疼痛、紅腫、水皰、血皰，予抗生素軟膏等對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)，2～6次冷凍治療后疣體脫落。隨訪3～12個(gè)月，復(fù)發(fā)10例，復(fù)發(fā)率為38.5%，最短復(fù)發(fā)時(shí)間為治療后15 d，復(fù)發(fā)時(shí)間最長(zhǎng)為53 d，復(fù)發(fā)的時(shí)間平均為(31.7 ±2.55)d。

聯(lián)合組聯(lián)合治療后3例出現(xiàn)紅斑、輕度疼痛，多在1～3 d出現(xiàn)，外用抗生素溶液后好轉(zhuǎn)，無(wú)潰瘍及瘢痕。治療后復(fù)發(fā)2例，復(fù)發(fā)率為7.7%，復(fù)發(fā)時(shí)間最短為治療后43 d，最長(zhǎng)為91 d，平均為(62.1±3.77)d。

3 討 論

CA治療后易復(fù)發(fā)，其原因可能為:原發(fā)病灶治療不徹底，如激光燒灼范圍過(guò)淺、過(guò)小;原發(fā)病灶附近以及外陰、肛周部位人類乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)潛伏感染;部分患者陰囊或尿道內(nèi)是HPV儲(chǔ)存所，是外陰HPV的傳染源;患者免疫功能低下，如合并糖尿病及自身免疫性疾病、HIV感染、應(yīng)用免疫抑制劑、器官移植等;未去除易感因素，如男性包皮過(guò)長(zhǎng)致病毒繁殖，女性陰道炎等局部分泌物過(guò)多;孕期患者疣體生長(zhǎng)比較快，治療后也易復(fù)發(fā)，可能與體內(nèi)雌激素水平高有關(guān);常規(guī)使用安全套不能徹底阻斷病毒接觸傳染;原發(fā)病灶周圍亞臨床感染及潛伏感染的存在。

引起尖銳濕疣的病原體為HPV，HPV僅存在于人體細(xì)胞內(nèi)，侵犯人類皮膚、黏膜鱗狀上皮，引起上皮細(xì)胞增生及乳頭瘤樣改變。含大量病毒顆粒的表皮細(xì)胞或角蛋白碎片通過(guò)微小創(chuàng)口進(jìn)入人體，潛伏于基底細(xì)胞，稱為潛伏感染。無(wú)組織學(xué)異常及臨床異常，醋酸白試驗(yàn)陰性，但通過(guò)PCR擴(kuò)增，可檢測(cè)到HPV-DNA，故無(wú)組織病理學(xué)改變［3-4］。潛伏感染的HPV隨表皮細(xì)胞復(fù)制進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，進(jìn)而播散，未激發(fā)細(xì)胞分裂，為亞臨床感染。臨床表現(xiàn)為肉眼不能識(shí)別的皮損，醋酸白試驗(yàn)陽(yáng)性，具有典型的組織病理學(xué)異常變化。隨著HPV病毒大量繁殖與播散，激發(fā)細(xì)胞分裂，形成增殖性損害，發(fā)展為臨床感染。潛伏感染和亞臨床感染可獨(dú)自存在，也可與臨床感染并存，感染的部位基本同肉眼可見的CA［5］，治療臨床感染的CA傳統(tǒng)手段很多，如局部藥物、激光、冷凍、微波、手術(shù)切除等，但是對(duì)潛伏感染以及亞臨床感染的CA無(wú)效，加之亦無(wú)高效特異的殺HPV藥物，故造成CA治療后復(fù)發(fā)率偏高［6-7］。

光動(dòng)力療法(photodynamic therapy，PDT)中，由光能激發(fā)組織化學(xué)反應(yīng)，選擇性破壞細(xì)胞。組織化學(xué)反應(yīng)需光敏劑和光源，靶組織的光敏劑被一定波長(zhǎng)的光源吸收，產(chǎn)生具有細(xì)胞毒的單態(tài)氧和自由基，單態(tài)氧和自由基可直接破壞細(xì)胞、激活免疫應(yīng)答反應(yīng)、損傷血管。由于光敏劑首先聚集在異常增生的腫瘤組織以及被病毒侵犯的有害組織中，故細(xì)胞毒性作用局限在有害組織中，達(dá)到去除病變組織且最大限度保存正常組織。ALA本身無(wú)光敏性，但是當(dāng)大量外源性ALA被HPV感染的細(xì)胞吸收后［8］，可轉(zhuǎn)化為高濃度的原卟啉Ⅸ，而原卟啉Ⅸ是一種理想的光敏劑，其無(wú)毒性、病變組織比正常組織吸收快、能快速?gòu)恼＝M織中清除、能被相應(yīng)波長(zhǎng)的光源激發(fā)產(chǎn)生單態(tài)氧和自由基［9］，殺傷被HPV感染的靶細(xì)胞，達(dá)到治療目的。光敏劑原卟啉Ⅸ的吸收光譜波長(zhǎng)峰值在410、505、540 nm 和630 nm，光源發(fā)量大小取決于被HPV感染的組織中光敏劑吸收的多少。

新技術(shù)PDT近年來(lái)被廣泛應(yīng)用于治療CA，國(guó)外Chang等［10］發(fā)現(xiàn)ALA-PDT不損傷正常的尿道黏膜細(xì)胞，國(guó)內(nèi)顧俊瑛等［11］率先開展ALA-PDT治療尿道CA等。

液氮冷凍治療尖銳濕疣，也是傳統(tǒng)的物理治療方法，其利用－196℃低溫造成細(xì)胞內(nèi)外冰晶形成，從而使細(xì)胞內(nèi)脫水、皺縮，酸堿度和電解質(zhì)發(fā)生改變，細(xì)胞膜類脂蛋白變性，血流阻斷，導(dǎo)致組織病變?nèi)毖獕乃溃Y(jié)痂脫落，但是其只對(duì)肉眼可見疣體有效，對(duì)無(wú)新生物形成的潛伏感染和亞臨床感染無(wú)效。而ALA-PDT通過(guò)病變組織吸收光敏劑釋放單態(tài)氧殺滅HPV，故對(duì)潛伏感染及亞臨床感染均有效，但是由于光波穿透能力所限，對(duì)疣體直徑＞10 mm者，殺滅HPV能力會(huì)降低而影響療效，需重復(fù)多個(gè)療程，增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及依從性降低。所以先用液氮冷凍將局部疣體凍融，再根據(jù)疣體大小選擇適當(dāng)?shù)恼丈渚嚯x，一般疣體大者照射距離40 mm，較小者可選80 mm殺滅潛伏和亞臨床感染的HPV，這樣聯(lián)合治療可顯著降低復(fù)發(fā)率。

［1］Von Krogh G.Clinical relevance and evaluation of genitoana papilloma virus infection in the male［J］.Semin Dermatol，1992，11(3):229-240.

［2］王軍，劉雯蓓，慈超，等.CO2激光聯(lián)合ALA光動(dòng)力療法治療肛周尖銳濕疣的療效觀察［J］.中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)雜志，2013，18(3):323.

［3］Strand A，Rylander E，Wilander E，et al.Histopathologic examination of penile epithelial lesions is of limited diagnidtic value in human popillomavirus infaction［J］.Sex Transm Dis，1996，23(4):293-298.

［4］廖元興.假性病-真性?。跰］.江西科學(xué)技術(shù)出版社，2004，145-155.

［5］趙辨.臨床皮膚病學(xué)［M］.3版.南京:江蘇科學(xué)技術(shù)出版社，2001:535-538.

［6］Goon P，Sonnex C.Frequently asked questions about genitalwarts in the genitourinarymedicine clinic:an update and review of recent literature［J］.Sex Transm Infect，2008，84(1):3-7.

［7］葛紅芬，臧運(yùn)書，湯占利，等.5-氨基酮戊酸-光動(dòng)力療法治療尖銳濕疣療效分析［J］.中華實(shí)用診斷與治療雜志，2011，25(1):96-98.

［8］Schneede P，Munc P，Wagner S，et al.Fluorescence urethroscopy following instillation of 5 aminolevulinic acid:a new procedure for detecting clinical and subclinical HPV lesions of the urethra［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol，2000，15:121.

［9］Divans DX，Kennedy JC，Pottier RH.Phototoxic damage to sebaceous glands and hair follicles of mice after systemic administration of 5-aminolevulinic acid correlates with localized protoporphyrin IX fluorescence［J］.Am J Pathol，1990，136:891-897.

［10］Chang SC，Chern I，Bown SC.Photodynamic therapy of rat bladder and urethra:experience with 48 cases［J］.Arch Esp Urol，1996，49:675.

［11］顧俊瑛，史玉玲，李秀麗，等.5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法聯(lián)合二氧化碳激光治療尖銳濕疣的療效觀察［J］.同濟(jì)大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版，2011，32(5):5-7.