何 偉 原慶會(huì)

烏司他丁對(duì)體外循環(huán)瓣膜置換術(shù)患者圍手術(shù)期炎性細(xì)胞因子水平的影響

何 偉①原慶會(huì)②*

目的：分析烏司他丁對(duì)體外循環(huán)瓣膜置換術(shù)患者圍手術(shù)期炎性因子水平的影響。方法：選取接受體外循環(huán)瓣膜置換術(shù)治療的患者92例，并隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組46例；分別采用接受烏司他丁治療和接受等容量生理鹽水治療的方法，檢測(cè)手術(shù)過(guò)程中兩組患者的炎性因子水平及肺換氣功能差異。結(jié)果：①于體外循環(huán)(CPB)開(kāi)始后1 h、結(jié)束后1 h觀察組患者的腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)以及肺泡氣-動(dòng)脈血氧分壓差(A-aDO2)水平均低于對(duì)照組(t=2.948，t=2.537，t=4.382，t=5.281；P＜0.05)；②兩組患者的A-aDO2水平與TNF-α、IL-6水平呈正相關(guān)關(guān)系(r2=0.567，r2=0.531；P＜0.05)。結(jié)論：烏司他丁可以有效降低體外循環(huán)瓣膜置換術(shù)患者圍手術(shù)期的炎性因子水平，減少對(duì)肺換氣功能的影響，且炎性因子水平與A-aDO2水平呈正相關(guān)。

瓣膜置換術(shù)；烏司他??；體外循環(huán)；炎性細(xì)胞因子

何偉,男,(1977- ),碩士，副主任醫(yī)師。綿陽(yáng)市中心醫(yī)院麻醉科，研究方向：麻醉藥理與血液循環(huán)。

[First-author’s address]The Central Hospital of Mianyang, Mianyang 621000, China.體外循環(huán)(cardiopulmonary bypass，CPB)瓣膜置換手術(shù)在臨床中十分常見(jiàn)，在CPB過(guò)程中患者全身炎性細(xì)胞因子水平有不同程度的升高，嚴(yán)重者甚至可產(chǎn)生全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，導(dǎo)致手術(shù)效果降低及并發(fā)癥增加[1]。烏司他丁是一種蛋白酶抑制劑，具有抑制促炎性細(xì)胞因子釋放作用，對(duì)于緩解CPB時(shí)全身炎癥反應(yīng)具有積極的作用。目前，在國(guó)外的研究中已經(jīng)證實(shí)烏司他丁對(duì)于炎癥反應(yīng)具有良好的控制作用，而國(guó)內(nèi)對(duì)于烏司他丁在CPB瓣膜置換術(shù)中的應(yīng)用仍然缺乏臨床研究[2]。為此，本研究選擇接受CPB瓣膜置換術(shù)的患者92例，分析烏司他丁對(duì)CPB瓣膜置換術(shù)患者圍手術(shù)期炎性細(xì)胞因子水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2011年9月至2013年9月間在綿陽(yáng)市中心醫(yī)院接受CPB瓣膜置換術(shù)的患者92例，所有患者均知曉研究過(guò)程并自愿簽字同意。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有入選患者分為觀察組和對(duì)照組，每組46例。觀察組患者中男性27例，女性19例；平均年齡(43.49±7.24)歲；其中置換瓣膜二尖瓣21例，主動(dòng)脈瓣10例，二尖瓣與主動(dòng)脈瓣同時(shí)置換5例，平均手術(shù)時(shí)間(284.16±49.32) min，平均CPB時(shí)間(81.36±16.49)min。對(duì)照組患者中男性25例，女性21例；平均年齡(42.87±6.56)歲；其中置換瓣膜二尖瓣19例，主動(dòng)脈瓣11例，二尖瓣與主動(dòng)脈瓣同時(shí)置換6例，平均手術(shù)時(shí)間(279.54±43.69) min，平均CPB時(shí)間(84.59±14.31)min。兩組患者的基線資料比較無(wú)差異，具有可比性。

1.2 麻醉及CPB方法

觀察組患者進(jìn)行烏司他丁治療，對(duì)照組患者進(jìn)行等容量生理鹽水療法。兩組患者入室后均開(kāi)放外周靜脈、局麻下行橈動(dòng)脈穿刺監(jiān)測(cè)有創(chuàng)動(dòng)脈壓，以力月西、異丙酚、舒芬太尼、羅庫(kù)溴銨誘導(dǎo)，插入加強(qiáng)型氣管導(dǎo)管，右頸內(nèi)靜脈穿刺置入三腔導(dǎo)管，異丙酚泵注維持，吸入1.5%七氟醚，手術(shù)中間斷給予舒芬太尼及羅庫(kù)溴銨。CPB打開(kāi)胸骨前加羅庫(kù)溴銨及舒芬太尼加深麻醉，距胸骨時(shí)斷開(kāi)呼吸通路避免胸膜破損。觀察組在CPB開(kāi)始前靜脈給予烏司他丁(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990133)1.2萬(wàn)U/kg，于30 min內(nèi)輸注完畢，CPB結(jié)束前5 min由體外管道內(nèi)給予烏司他丁0.6萬(wàn)U/kg。對(duì)照組患者給予等容量的生理鹽水。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)圍術(shù)期炎性細(xì)胞因子水平。在麻醉誘導(dǎo)前、CPB開(kāi)始后1 h、CPB結(jié)束后1 h以及停機(jī)后24 h抽取患者橈動(dòng)脈血，以酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)測(cè)定患者的血漿腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)水平。

(2)肺換氣功能。肺泡氣-動(dòng)脈血氧分壓差(A-aDO2)指肺泡和動(dòng)脈氧分壓之間的差值，可早期反應(yīng)肺換氣功能不全。于麻醉誘導(dǎo)前、CPB結(jié)束后1 h、停機(jī)后24 h抽取患者動(dòng)脈血進(jìn)行血?dú)夥治?，A-aDO2=(大氣壓-47)×FiO2-PaCO2/0.8-PaO2，正常A-aDO2約為6 mm Hg，最高≤15 mm Hg。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)、治療前后比較采用兩配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用以炎性細(xì)胞因子水平為自變量、呼吸功能指標(biāo)為應(yīng)變量的單因素回歸分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 圍術(shù)期炎癥水平

麻醉誘導(dǎo)前兩組患者炎性細(xì)胞因子水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.632，t=0.321；P＞0.05)；CPB開(kāi)始后1 h、CPB結(jié)束后1 h，觀察組患者的TNF-α、IL-6水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.948，t=2.537，t=4.382，t=5.281；P＜0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 肺換氣功能

麻醉誘導(dǎo)前兩組患者A-aDO2水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.732，P＞0.05)；CPB開(kāi)始后1 h和結(jié)束后1 h觀察組患者的A-aDO2水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.637，t=2.463；P＜0.05)，見(jiàn)表2。

表2 觀察組與對(duì)照組患者接受不同治療后的A-aDO2水平比較[

表2 觀察組與對(duì)照組患者接受不同治療后的A-aDO2水平比較[

組別麻醉誘導(dǎo)前CPB開(kāi)始后1 hCPB結(jié)束后1 h觀察組14.72±2.4856.23±8.3493.27±11.32對(duì)照組15.06±2.5688.42±10.23123.19±23.43 t值0.7322.6372.463 P值0.6380.01430.0167

2.3 肺換氣功能與炎性細(xì)胞因子水平的相關(guān)性

以炎性細(xì)胞因子水平為自變量、肺換氣功能指標(biāo)為應(yīng)變量進(jìn)行單因素回歸分析可知，肺換氣功能與TNF-α、IL-6水平呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(r2=0.567，r2=0.531；P＜0.05)，見(jiàn)表3。

表3 肺換氣功能與炎性細(xì)胞因子水平的相關(guān)性分析

3 討論

心臟瓣膜置換術(shù)是心外科常見(jiàn)手術(shù)，其實(shí)施過(guò)程中多采用CPB，以利于提供心臟無(wú)血術(shù)野進(jìn)行心內(nèi)操作，成為臨床醫(yī)學(xué)的重要技術(shù)。CPB技術(shù)在目前臨床中獲得蓬勃發(fā)展的同時(shí)，也逐漸發(fā)現(xiàn)存在的潛在風(fēng)險(xiǎn)，如由CPB觸發(fā)的SIRS為常見(jiàn)且十分嚴(yán)重[3]。接受心臟手術(shù)的患者其圍手術(shù)期存在不同程度的炎癥反應(yīng)，其原因除了與手術(shù)過(guò)程的創(chuàng)傷具有直接聯(lián)系外與CPB導(dǎo)致的體內(nèi)多種細(xì)胞因子及激素的釋放有關(guān)。

CPB過(guò)程中激活人體炎癥反應(yīng)的途徑較多，主要為：①血液在轉(zhuǎn)流過(guò)程中與CRP管道的接觸；②轉(zhuǎn)流導(dǎo)致的人體臟器缺血與再灌注過(guò)程導(dǎo)致的損傷；③胃腸道低灌注狀態(tài)導(dǎo)致的內(nèi)毒素透過(guò)腸道黏膜屏障進(jìn)入人體循環(huán)。以上多種途徑導(dǎo)致的圍術(shù)期高炎癥水平將直接降低患者的總體治療效果，甚至可導(dǎo)致術(shù)后各類并發(fā)癥的高發(fā)，值得引起臨床重視[4]。張舒巖等[5]報(bào)道，心臟驟停大鼠在復(fù)蘇后出現(xiàn)了明顯的多種炎性細(xì)胞激活，其由于心肺復(fù)蘇后缺血再灌注導(dǎo)致白細(xì)胞激活，其中以TNF-α和IL-1β濃度水平最高。TNF-α可促進(jìn)IL-1β產(chǎn)生，而IL-1β是一種促炎性反應(yīng)細(xì)胞，導(dǎo)致大量炎性細(xì)胞活化，若活化的炎性細(xì)胞數(shù)量超過(guò)人體自限作用，則可產(chǎn)生持續(xù)放大級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致促炎-抗炎平衡破壞，最終導(dǎo)致SIRS發(fā)生[6]。

表1 觀察組與對(duì)照組患者接受不同治療后的圍手術(shù)期炎性細(xì)胞因子水平比較

表1 觀察組與對(duì)照組患者接受不同治療后的圍手術(shù)期炎性細(xì)胞因子水平比較

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鑒于CRP瓣膜置換術(shù)的圍術(shù)期高炎癥水平狀態(tài)，對(duì)患者的總體治療獲益可能帶來(lái)的不利影響，采取恰當(dāng)?shù)膰g(shù)期藥物干預(yù)十分必要，且很重要。烏司他丁是從尿液中分離出的純化、無(wú)免疫原性的蛋白酶抑制劑，具有抑制促炎性細(xì)胞因子釋放及促抗炎性細(xì)胞因子表達(dá)的作用。孫勇等[7]的研究中稱，烏司他丁使用后可以顯著降低嚴(yán)重?zé)齻颊叩难装Y水平，儲(chǔ)勤軍等[8]的報(bào)告中顯示烏司他丁能夠抑制行開(kāi)腹部大手術(shù)老年患者促炎性細(xì)胞因子的釋放。Deblier等[9]認(rèn)為烏司他丁有助于降低CRP下搭橋患者的術(shù)后炎癥水平及病死率。目前，國(guó)內(nèi)瓣膜置換手術(shù)開(kāi)展廣泛，但關(guān)于其圍術(shù)期的炎癥水平及烏司他丁的效果等臨床研究所見(jiàn)不多，在一定程度上束縛了臨床心臟瓣膜手術(shù)的開(kāi)展[10]。因此，本研究以期探求降低CRP心臟瓣膜置換手術(shù)圍術(shù)期炎癥水平的有效方式。

炎性因子家族成員眾多，而在心臟手術(shù)圍術(shù)期起到較重要作用的主要有TNF-α和IL-6，TNF-α為炎性反應(yīng)啟動(dòng)因子；IL-6可激活急性期炎性反應(yīng)，是反應(yīng)組織損傷的早期敏感指標(biāo)[11-12]。在全身炎性反應(yīng)所致各個(gè)器官損傷中，肺臟是最易累及的器官，而其肺氧交換效率損害則是最早顯現(xiàn)的敏感指標(biāo)，因此檢測(cè)CRP心臟瓣膜置換手術(shù)過(guò)程中患者的肺換氣功能指標(biāo)也可間接反應(yīng)患者的炎癥水平。因此，本研究中著重分析患者的圍手術(shù)期TNF-α、IL-6水平及A-aDO2所代表的肺換氣功能，以期從直接與間接兩個(gè)方面顯現(xiàn)患者的圍手術(shù)期炎癥水平。從以上結(jié)果相關(guān)數(shù)據(jù)中，可以清楚的看到，治療后，觀察組患者的TNF-α、IL-6及A-aDO2水平均低于對(duì)照組。表明圍手術(shù)期給予烏司他丁治療能夠更為有效的緩解全身炎性反應(yīng)、減少其對(duì)肺換氣功能等重要臟器功能的影響。

臨床中檢測(cè)肺換氣功能較為繁瑣，而對(duì)于血液炎性因子水平的檢測(cè)則較為便捷，通過(guò)全身炎性因子水平可以一定程度的判斷肺等重要臟器功能。因此，進(jìn)一步分析炎性因子水平對(duì)支氣管哮喘患者病情判斷的價(jià)值有助于給臨床隨訪疾病提供更為便利的方法。通過(guò)單因素回歸的方法分析患者肺換氣功能與圍術(shù)期全身炎性因子水平的關(guān)系，其結(jié)果顯示，肺換氣功能指標(biāo)與TNF-α、IL-6水平呈負(fù)相關(guān)，表明炎性細(xì)胞因子水平能夠較好的反應(yīng)患者的肺換氣功能，兩組具有較好的相關(guān)性。

綜上所述，可以得出結(jié)論：烏司他丁可有效降低CRP心臟瓣膜置換術(shù)患者圍手術(shù)期的炎性細(xì)胞因子水平，減少對(duì)肺換氣功能的影響，且炎性細(xì)胞因子水平與肺換氣功能呈負(fù)相關(guān)。

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Research on effect of ulinastatin on patients' inflammatory factors level during cardiopulmonary bypass valve replacement surgery/

HE Wei, YUAN Qing-hui// China Medical Equipment,2014,11(12):127-129.

Objective:To analyze effect of ulinastatin on patients’ inflammatory factors level during cardiopulmonary bypass valve replacement surgery.Methods:Chosen patients accept cardiopulmonary bypass valve replacement surgery between 2011 to 2013 as research subjects, randomized to receive Ulinastatin as observation group and volume of saline as control group, testing inflammatory levels and pulmonary ventilation function difference.Results:One hour after CPB and 1h after the end of CPB, TNF-α, IL- 6 level as well as A-aDO2level of observation group were lower than control group; (2)A-aDO2levels were positively correlated with TNF-α, IL-6 levels.Conclusion:Ulinastatin can effectively reduce cardiopulmonary bypass valve replacement surgery preoperative inflammatory cytokine levels, reducing the impact on pulmonary ventilation function, inflammatory levels and pulmonary ventilation function was negatively correlated.

Valve replacement surgery; Ulinastatin; Cardiopulmonary bypass; Inflammatory cytokine

1672-8270(2014)12-0127-03

R614

A

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2014.12.048

2014-02-21

①綿陽(yáng)市中心醫(yī)院麻醉科 四川 綿陽(yáng) 621000

②綿陽(yáng)市中心醫(yī)院病理科 四川 綿陽(yáng) 621000

*通訊作者：yqhmianyang@163.com