蔡麗君 劉詠梅 綜述 盧 鈾 審校

EGFR-TKIs聯(lián)合化療在晚期非小細胞肺癌中的應(yīng)用

蔡麗君①劉詠梅②綜述 盧 鈾②審校

晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的治療需首先明確其組織學(xué)類型與分子學(xué)特征。若存在表皮生長因子受體（EGFR）基因突變或漸變性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合，應(yīng)首選分子靶向藥物治療。但分子靶向治療藥物并未改善晚期患者的總生存，如何提高晚期NSCLC患者的總生存是目前臨床醫(yī)生關(guān)注的熱點。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）與含鉑雙藥交替使用模式作為晚期NSCLC的一線治療方案，可能將明顯延長EGFR陽性突變患者總生存時間。本文就小分子酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合化療治療NSCLC患者、方式及其療效的研究進展進行綜述。

非小細胞肺癌 表皮生長因子 分子靶向治療 化療

肺癌是全球癌癥導(dǎo)致死亡的主要原因，每年大約有140萬患者死于肺癌［1］。以鉑類為主的化療方案是晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的一線標準治療方案，但其中位生存時間未超過12個月。表皮生長因子受體抑制劑的出現(xiàn)為晚期非小細胞肺癌提供了新的治療策略。目前，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）是EGFR陽性突變患者的首選治療藥物。研究［2-3］顯示，EGFR-TKIs雖然能延長這部分患者的無疾病進展生存時間（PFS），但并不能延長其總生存時間（OS）。原因可能是在整個治療中，患者先后接受了化療和EGFR-TKIs兩種治療手段，因而無法確定靶向藥物帶來的總生存獲益。已有研究顯示二線治療及其后續(xù)治療將影響一線治療藥物對總生存的真實療效［4］。靶向藥物與化療聯(lián)合應(yīng)用在特定患者群可能會延長其總生存時間。為確定臨床治療方案及今后研究方向提供一些參考，本文主要就EGFR-TKIs與化療聯(lián)合治療的對象、方式及其療效的研究進展進行綜述。

1 EGFR-TKIs靶向治療聯(lián)合化療的基礎(chǔ)研究

Reck等［5］研究顯示化療聯(lián)合EGFR單克隆抗體（EGFR-Mabs）貝伐單抗能提高NSCLC患者的無疾病進展時間（PFS）。EGFR-Mabs與EGFR-TKIs兩種藥物均通過阻斷EGFR下游RAS/RAF/MAPK及PI3K/ AKT信號，從而抑制腫瘤細胞的生長、浸潤和轉(zhuǎn)移。因此化療聯(lián)合EGFR-TKIs方案也受到研究者的廣泛關(guān)注。

EGFR-TKIs通過阻斷EGFR/PI3K/AKT信號通路抑制細胞因子所介導(dǎo)的生存信號，促進細胞的凋亡，從而提高腫瘤細胞對化療藥物（如吉西他濱、順鉑、奧沙利鉑等）的敏感性。有研究顯示厄洛替尼還可通過抑制耐藥基因PGP和BCRP的表達，恢復(fù)腫瘤細胞對化療藥物的敏感性［6-7］。吉非替尼還可通過下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子E2F-1降低胸苷酸合酶（TS）的表達，從而增加C-Met基因擴增所致的TKIs耐藥細胞株對氟尿嘧啶類藥物的敏感性［8］。在化療聯(lián)合EGFR-TKIs方案中，EGFR-TKIs可提高化療藥物的療效。

EGFR-TKIs誘導(dǎo)腫瘤細胞停滯在G1期，將影響細胞周期特異性化療藥物的療效，導(dǎo)致EGFR-TKIs聯(lián)合使用化療方案存在爭議。Mahaffey等［9］通過序貫給予EGFR-TKIs和化療藥物，實現(xiàn)了藥代動力學(xué)的分離，避免了TKIs對化療藥物的抑制效應(yīng)。Solit等［10］采用紫杉醇和吉非替尼處理肺癌細胞株，進一步證實序貫治療方案明顯優(yōu)于同時治療方案，腫瘤消退更明顯，完全緩解率更高，吉非替尼的耐受劑量明顯增加。Cheng等［11］采用紫杉醇處理肺癌細胞株，細胞內(nèi)EGFR磷酸化水平升高，吉非替尼則通過抑制EGFR的磷酸化抑制腫瘤生長。Li等［12］采用培美曲塞處理肺癌細胞株，再序貫使用厄洛替尼，同樣增加了抗腫瘤效果。其機制可能是培美曲塞激活了肺癌細胞內(nèi)PI3K/AKT信號，誘導(dǎo)EGFR/PI3K/AKT介導(dǎo)的細胞生長和生存，從而增加后續(xù)厄洛替尼的療效，實現(xiàn)了藥物之間的協(xié)同抗腫瘤作用。在化療聯(lián)合EGFR-TKIs方案中，化療后序貫給予EGFR-TKIs可能實現(xiàn)協(xié)同抗腫瘤作用。

以上研究顯示EGFR-TKIs與化療具有協(xié)同作用，尤其是序貫治療方案。但針對EGFR陽性突變的NSCLC患者，何種聯(lián)合方式才能實現(xiàn)治療獲益最大化，是目前臨床研究的熱點。

2 EGFR-TKIs靶向治療聯(lián)合化療的臨床研究

2.1 EGFR-TKIs靶向治療與化療同時進行

在EGFR突變發(fā)現(xiàn)以前，吉非替尼或厄洛替尼與化療方案（吉西他濱/順鉑或紫杉醇/卡鉑）同時進行均未改善NSCLC患者的腫瘤控制率及生存時間。Chen等［13］對3 198例EGFR基因狀態(tài)不明的患者進行薈萃分析。結(jié)果顯示：與含鉑雙藥化療方案相比較，盡管化療與EGFR-TKIs的聯(lián)合使用能延長PFS（P=0.03），但并未帶來OS的獲益（P=0.348）。同樣證實EGFR-TKIs靶向治療與化療同時進行不能延長總生存時間。因此，對于晚期NSCLC患者，臨床不推薦EGFR-TKIs靶向治療與化療同時進行。

EGFR-TKIs單藥治療EGFR陽性突變患者有效率可達70%，聯(lián)合化療可能進一步改善這部分特定患者的生存期。J?nne等［14］進行了一項前瞻性國際多中心Ⅱ期臨床研究（CALGB 30406），比較EGFR-TKIs單藥治療與EGFR-TKIs靶向治療聯(lián)合化療的療效。納入181例少量吸煙或不吸煙、未經(jīng)化療的晚期肺腺癌患者。隨機分為對照組：厄洛替尼（150 mg/d）；試驗組：厄洛替尼+化療，即厄洛替尼（150 mg/d）聯(lián)合卡鉑+紫杉醇，化療6個療程后再以厄洛替尼維持治療。中位隨訪25個月，兩組的PFS無顯著性差異（5.0個月vs.6.6個月，P=0.1988）。表明在EGFR狀態(tài)不明的患者中，EGFR-TKIs靶向治療與化療同時進行并無明顯優(yōu)勢。該研究對聯(lián)合治療組中EGFR陽性突變患者33例，EGFR野生型患者54例的EGFR基因突變狀態(tài)的亞組進行了分析。結(jié)果顯示：聯(lián)合治療組中EGFR陽性突變患者較EGFR野生型患者的PFS（17.2個月vs.4.8個月，P＜0.001）和OS（38.1個月vs.14.4個月，P=0.0011）明顯延長，腫瘤客觀緩解率較EGFR野生型也明顯提高（73%vs.30%，P＜0.001）。可見，化療與EGFR-TKIs聯(lián)合使用可能給EGFR陽性突變患者帶來生存獲益。但因該研究納入聯(lián)合方案治療的病例數(shù)較少，其主要終點并不是針對EGFR陽性突變患者，因此目前尚不能確定EGFR-TKIs靶向治療與化療同時進行在EGFR陽性突變患者中的確切優(yōu)勢。

近期的一項薈萃分析［15］納入了23個臨床研究，結(jié)果顯示EGFR-TKIs聯(lián)合化療方案能降低EGFR陽性突變患者的疾病進展風(fēng)險（HR=0.43，95%CI為0.38～0.49，P＜0.001），但OS獲益不明顯。因此，同時采用EGFR-TKIs和化療方案能否延長EGFR陽性突變患者的總生存時間還有待大型Ⅲ期臨床研究證實。

EGFR-TKIs靶向治療與化療同時進行方案不能使晚期NSCLC患者總生存獲益的原因為：1）這些臨床研究未選擇特定人群；2）EGFR-TKIs使細胞停留在G1期，阻滯細胞進入S期和M期，而S/M期卻是化療藥物起效的關(guān)鍵周期，二者聯(lián)合使用可能存在拮抗作用。

2.2 EGFR-TKIs靶向治療與化療交替治療

在晚期NSCLC患者中，Davies等［16］通過交替使用培美曲塞和厄洛替尼實現(xiàn)了兩類藥物的藥代動力學(xué)分離。Aerts等［17］也采用培美曲塞或者多西他賽化療，第2～16天交替使用厄洛替尼的方案對晚期NSCLC患者進行二線治療，結(jié)果使其OS明顯獲益（HR=0.67，95%CI為0.50～0.93，P=0.02）。Lee等［18］采用培美曲塞和厄洛替尼交替方案對亞洲不吸煙的晚期NSCLC患者進行二線治療，結(jié)果顯示交替方案療效明顯優(yōu)于單藥厄洛替尼（P=0.002）或者培美曲塞（P=0.005）。上述研究顯示，EGFR-TKIs與化療方案交替治療可能使晚期NSCLC患者獲益更顯著。

Mok等［19］Ⅱ期臨床研究主要比較單純化療與化療交替EGFR-TKIs靶向治療的療效，共納入154例ⅢB期或IV期NSCLC患者。隨機分為對照組：化療+安慰劑，即吉西他濱（d1、d8）聯(lián)合順鉑或卡鉑、安慰劑（第15～28天）；試驗組：化療+厄洛替尼，即吉西他濱（d1、d8）聯(lián)合順鉑或卡鉑、厄洛替尼（第15～28天）。28 d為1個療程，化療6個療程后分別使用安慰劑和厄洛替尼維持治療。兩組主要終點8周無疾病進展生存率相似，厄洛替尼聯(lián)合治療組PFS明顯延長（P=0.018），腫瘤緩解率也由24.4%提高至35.5%（P=0.12）。兩組的OS無明顯差異，原因可能是安慰劑組患者在疾病進展后也接受了厄洛替尼治療。該項研究雖未對EGFR基因狀態(tài)進行分析，但結(jié)果仍顯示出EGFR-TKIs與化療方案交替治療模式存在潛在優(yōu)勢。

Hirsch等［20］采用紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療，21 d為1個療程，在第2～15天口服厄洛替尼。結(jié)果顯示：EGFR陽性突變患者的6個月無疾病進展生存率明顯高于EGFR野生型患者（89%vs.23%，P=0.003）。EGFR-TKIs靶向治療與化療交替治療方案可能使EGFR陽性突變患者獲益更明顯。Wu等［21］設(shè)計了與Mok等［19］相似的Ⅲ期臨床研究，第1次報道了EGFR-TKIs可使EGFR陽性突變患者的總生存時間延長，并提出其生存獲益可能來源于EGFR-TKIs靶向治療與化療交替治療。該研究共納入451例ⅢB期或Ⅳ期NSCLC患者，隨機分為化療+安慰劑組和化療+厄洛替尼組。在經(jīng)非選擇的晚期NSCLC患者中，厄洛替尼交替治療組患者較安慰劑組PFS（7.6個月vs.6.0個月，P＜0.000 1）和OS（18.3個月vs.15.2個月，P=0.042）均顯著延長。對EGFR基因突變狀態(tài)的亞組分析顯示，該獲益僅來自于EGFR陽性突變的患者，而EGFR野生型患者并未從交替治療模式中獲益。厄洛替尼交替治療組較安慰劑組中EGFR陽性突變患者PFS（16.8個月vs.6.9個月，P＜0.000 1）和OS（31.4個月 vs.20.6個月，P= 0.0092）明顯延長，腫瘤緩解率較安慰劑組也明顯提高（84%vs.15%，P＜0.000 1）?？梢?，EGFR陽性突變患者從厄洛替尼交替治療組獲益更明顯。

Hirsch等［20］研究結(jié)果也顯示：化療與厄洛替尼交替方案治療組與厄洛替尼單藥治療組比較，6個月的PFS率并無明顯差異。因此，對于EGFR陽性突變的晚期NSCLC患者，EGFR-TKIs與化療的交替治療可能優(yōu)于單純化療，可使患者的PFS和OS延長。但是，EGFR-TKIs與化療的交替治療是否優(yōu)于EGFR-TKIs單藥靶向治療，目前并無III期臨床研究證實。

2.3 化療后EGFR-TKIs靶向藥物的維持治療

維持治療是含鉑雙藥方案化療后疾病穩(wěn)定患者的原藥或者換藥繼續(xù)治療。國內(nèi)外研究［22-23］結(jié)果均顯示EGFR-TKIs的維持治療能延長患者的PFS，尤其是EGFR陽性突變患者。

Cappuzzo等［22］對884例經(jīng)含鉑類方案的誘導(dǎo)化療4個療程后疾病處于穩(wěn)定狀態(tài)的NSCLC患者，隨機分為厄洛替尼維持治療組和安慰劑維持治療組，并對EGFR基因狀態(tài)進行分析。結(jié)果顯示：對于EGFR陽性突變患者，厄洛替尼維持治療組患者較安慰劑組PFS明顯延長（HR=0.10，95%CI為0.04～0.25，P＜0.000 1），客觀緩解率（11.9%vs.5.4%，P=0.000 6）和疾病控制率（40.8%vs. 27.4%，P＜0.000 1）較安慰劑組也明顯提高。Zhang等［23］也對296例經(jīng)一線化療后疾病穩(wěn)定的ⅢB期或Ⅳ期NSCLC患者，隨機分為吉非替尼維持治療組和安慰劑維持治療組。結(jié)果同樣顯示：吉非替尼維持治療組患者較安慰劑組PFS明顯延長（4.8個月vs.2.6個月，HR=0.42，P＜0.000 1），客觀緩解率（24%vs.1%，P=0.000 1）和疾病控制率（72%vs.1%，P=0.000 1）較安慰劑組明顯提高。進一步對EGFR基因狀態(tài)的亞組分析顯示：EGFR陽性突變患者從EGFR-TKIs維持治療中獲益更明顯，吉非替尼維持治療明顯延長了EGFR陽性突變患者的PFS（P＜0.000 1），因此EGFR陽性突變可能是EGFR-TKIs維持治療獲益的重要預(yù)測因子。Brugger等［24］分析顯示，厄洛替尼的維持治療能降低EGFR陽性突變患者90%的疾病進展和死亡風(fēng)險，同時使PFS明顯延長，并證實EGFR陽性突變是EGFR-TKIs維持治療PFS獲益的預(yù)測因子。

上述研究中EGFR-TKIs維持治療產(chǎn)生的PFS獲益并未帶來總生存時間的延長。EGFR陽性突變患者確實能從EGFR-TKIs維持治療中獲益，因此對于這部分患者EGFR-TKIs與化療方案交替治療后疾病處于穩(wěn)定狀態(tài)，EGFR-TKIs的維持治療可能進一步帶來OS的延長。

3 結(jié)語

近年來，以基因型為基礎(chǔ)的靶向治療已經(jīng)成為晚期NSCLC個體化治療的發(fā)展方向。對于EGFR陽性突變患者，利用現(xiàn)有的綜合治療手段，希望不僅能延長PFS，更重要的是延長OS。相對于單純化療或EGFR-TKIs靶向治療，EGFR-TKIs與含鉑雙藥化療交替使用模式（即采用4～6個療程化療、化療間歇期交替EGFR-TKIs治療、再以EGFR-TKIs藥物維持治療）作為晚期NSCLC的一線治療方案，可能將明顯延長EGFR陽性突變患者總生存時間。

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（2013-12-10收稿）

（2014-02-24修回）

Application of epidermal growth factor receptor tyrosine-kinase inhibitors combined with chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer

:You LU;E-mail:radyoulu@hotmail.com
1West China Medical School,Sichuan University;2Department of Thoracic Oncology,West China Hospital,Sichuan University, Chengdu 610041,China

Currently,histological and molecular methods are considered for the treatment of advanced non-small cell lung cancer (NSCLC).Single-agent epidermal growth factor receptor tyrosine-kinase inhibitors(EGFR-TKIs)and anaplastic lymphoma kinase inhibitors(ALK-TKIs)have been used as standard first-line therapies for patients with active EGFR mutation and ALK rearrangement,respectively.However,to date,the single-agent EGFR-TKIs as the first-line therapy for patients with known EGFR mutations has been demonstrated to provide a prolonged progression-free survival but does not affect overall survival(OS).Physicians these days focus on improving the OS of patients with advanced NSCLC.To patients with EGFR mutation,combining and maintaining EGFR-TKIs with chemotherapy could be a promising approach.In this article,various ways of combining EGFR-TKIs with chemotherapy were explored.

non-small cell lung cancer,epidermal growth factor,molecular targeted therapy,chemotherapy

①四川大學(xué)華西臨床醫(yī)學(xué)院（成都市610041）；②四川大學(xué)華西醫(yī)院胸部腫瘤科

盧鈾 radyoulu@hotmail.com

10.3969/j.issn.1000-8179.20132097

LiJun CAI1,Yongmei LIU2,You LU2

張亻 刡）

蔡麗君 在讀碩士研究生。研究方向為腫瘤內(nèi)科綜合治療。

E-mail：406536038@qq.com