王楠婭 劉玉梅 趙恒軍 何 華 李 薇

影響慢性中重度癌痛患者疼痛治療效果的相關(guān)因素分析

王楠婭 劉玉梅 趙恒軍 何 華 李 薇

目的：分析影響慢性中重度癌痛患者疼痛治療效果的相關(guān)因素，進(jìn)一步指導(dǎo)臨床治療。方法：收集426例確診為惡性腫瘤且伴有慢性中重度癌痛患者的相關(guān)資料，分析影響疼痛治療效果的相關(guān)因素。結(jié)果：患者3 d內(nèi)疼痛控制良好率為85.6%。合并骨轉(zhuǎn)移（P=0.026）、疼痛控制后仍有爆發(fā)痛發(fā)生（P＜0.001）、每日等效口服嗎啡劑量（morphine equivalent daily dose，MEDD）較大（P＜0.001）的患者疼痛控制不佳；而阿片類藥物聯(lián)合非甾體抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）有利于疼痛的控制（P=0.024）。單因素分析顯示消化系統(tǒng)腫瘤、疼痛強(qiáng)度、四肢痛、合并神經(jīng)病理性疼痛、應(yīng)用芬太尼透皮貼劑、Ⅳ期患者中多部位轉(zhuǎn)移為疼痛控制的危險因素（P＜0.05）。結(jié)論：合并骨轉(zhuǎn)移、存在爆發(fā)痛、MEDD較大為疼痛的獨(dú)立危險因素。聯(lián)合作用NASIDs為疼痛控制的保護(hù)因素。

癌痛 爆發(fā)痛 骨轉(zhuǎn)移 神經(jīng)病理性疼痛

疼痛是惡性腫瘤最常見的癥狀之一，也是患者最恐懼的癥狀。惡性腫瘤患者的疼痛多為慢性疼痛，且存在于各個臨床分期中，特別是進(jìn)展期惡性腫瘤60%～80%患者存在慢性癌痛，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量［1-2］。2008年全球新發(fā)癌痛患者達(dá)1 266萬例以上，預(yù)計(jì)2020年這一數(shù)字將達(dá)到1 500萬例［3］。癌痛患者數(shù)也將呈明顯的上升趨勢，慢性癌痛的規(guī)范化治療作為腫瘤姑息治療的重要組成部分將越來越受到重視。因此，明確影響癌痛治療效果的相關(guān)因素用于指導(dǎo)臨床治療具有重要意義。歐洲姑息治療專家學(xué)會共識［4］建議將疼痛強(qiáng)度、疼痛機(jī)制、爆發(fā)痛、心理困擾作為癌痛評估指導(dǎo)預(yù)后的核心指標(biāo)，而我國對于癌痛的治療遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足［5］，尤其對慢性中重度癌痛療效影響因素的分析，至今鮮見報告。本研究對2012年1月至2013年5月吉林大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤中心住院的426例實(shí)體腫瘤伴有慢性中重度疼痛患者的臨床資料進(jìn)行分析，現(xiàn)報告如下。

1 材料與方法

1.1 研究對象

收集2012年1月至2013年5月吉林大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤中心初次就診且經(jīng)過入院篩查有中重度疼痛的實(shí)體腫瘤患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)診斷為惡性腫瘤，診斷分期參照國際抗癌聯(lián)盟TNM分期標(biāo)準(zhǔn)、慢性中重度疼痛、意識清楚、無阿片藥物濫用史、無精神及神經(jīng)障礙。排除標(biāo)準(zhǔn)：意識不清、嚴(yán)重心腦血管疾病及肝腎功障礙、嚴(yán)重精神性疾病者。所有患者應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥物之前均簽署知情同意書，且該臨床觀察得到吉林大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

符合上述標(biāo)準(zhǔn)的426例患者的臨床資料包括年齡、性別、腫瘤類型、TNM分期、轉(zhuǎn)移部位、疼痛強(qiáng)度、部位、原因、每日等效口服嗎啡劑量（morphine equivalent daily dose，MEDD）、用藥階梯、途徑、是否聯(lián)用非甾體抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）、治療3 d內(nèi)控制情況、疼痛緩解后每日爆發(fā)痛的次數(shù)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 使用強(qiáng)阿片類藥物治療的患者依據(jù)《NCCN成人癌性疼痛控制指南（2011版）》進(jìn)行劑量滴定。阿片類未耐受患者的鹽酸嗎啡片起始劑量5～15 mg，阿片類耐受患者則依據(jù)既往用藥情況確定起始劑量，滴定完成后轉(zhuǎn)換為控緩釋制劑，出現(xiàn)爆發(fā)痛則按當(dāng)日劑量的10%～20%劑量的鹽酸嗎啡片進(jìn)行解救。應(yīng)用的緩釋劑包括硫酸嗎啡緩釋片（美食康定）和鹽酸羥考酮控釋片（奧施康定），部分聯(lián)合NSAIDs藥物，無法口服藥物的患者應(yīng)用枸櫞酸芬太尼透皮貼劑（多瑞吉）或嗎啡注射液進(jìn)行治療。使用弱阿片藥物治療的患者，給予可待因和曲馬多的常規(guī)劑量，同時給予緩瀉止吐治療。

1.2.2 評估方法 由醫(yī)務(wù)人員對患者疼痛強(qiáng)度進(jìn)行評定，采用數(shù)字評分法（NRS）。1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛。

1.2.3 療效評價 1）控制良好：疼痛強(qiáng)度NRS評分降至≤3分，爆發(fā)痛次數(shù)≤3次/d，解救治療次數(shù)≤3次/d；2）控制不佳：疼痛強(qiáng)度＞3分或未降低。疼痛控制穩(wěn)定標(biāo)準(zhǔn)：疼痛強(qiáng)度≤3分，爆發(fā)痛次數(shù)≤3次/d，解救治療次數(shù)≤3次/d。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 17.0軟件統(tǒng)計(jì)分析。疼痛治療效果的影響因素分析采用單因素和多因素Logistic回歸分析，不同種類及不同分期腫瘤患者疼痛強(qiáng)度的差異分析采用秩和檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

426例患者中男性占57.7%（246/426），女性占42.3%（180/426），年齡17～95歲，中位年齡57歲。年齡≥65歲者100例，年齡＜65歲者326例。肺癌占41.5%（177/426），乳腺癌占8.7%（37/426），消化系統(tǒng)腫瘤占31.9%（136/426），頭頸部腫瘤占4.9%（21/ 426），其他腫瘤占12.9%（55/426）。其中骨轉(zhuǎn)移者占30.6%（130/426）。Ⅰ期患者占4.5%（19/426），Ⅱ期患者占5.4%（23/426），Ⅲ期患者占6.1%（62/426），Ⅳ期患者占69.5%（296/426），分期不明者占14.6%（23/ 426）。多部位轉(zhuǎn)移者占56.1%（166/296），單發(fā)部位轉(zhuǎn)移者占43.9%（130/296）。中度疼痛者占69.5%（296/426），重度疼痛者占30.5%（130/426）；軀干部位疼痛者占70.2%（299/426）；腫瘤浸潤轉(zhuǎn)移所致疼痛者占87.1%（371/426）；神經(jīng)病理性疼痛者占36.6%（156/426）。

2.2 疼痛治療情況

426例患者中有390例接受鎮(zhèn)痛治療，3 d內(nèi)疼痛控制良好者占85.6%（334/390），其中應(yīng)用弱阿片類者11.5%（45/390）、強(qiáng)阿片類者63.8%（249/390）、聯(lián)合應(yīng)用NASIDs藥物24.6%（96/390）。疼痛穩(wěn)定控制后仍有爆發(fā)痛發(fā)生者為29.7%（116/390）。應(yīng)用口服制劑占91.5%（357/390），針劑占1.8%（7/390），芬太尼透皮貼劑占6.7%（26/390）。

2.3 影響疼痛治療效果的相關(guān)因素分析

在開始疼痛治療的3 d內(nèi)，合并骨轉(zhuǎn)移是疼痛治療效果不佳的危險因素（OR=2.289，95%CI：1.105～4.743，P=0.026），疼痛平穩(wěn)控制后仍有爆發(fā)痛者疼痛治療效果差（OR=3.461，95%CI：1.863～6.428，P＜0.001），應(yīng)用強(qiáng)阿片類藥物的患者等效口服嗎啡劑量較大者疼痛較難控制（OR=1.016，95%CI：1.009～1.024，P＜0.001）。聯(lián)合應(yīng)用NASIDs類藥物可更有效地在72 h內(nèi)控制疼痛（OR=0.023，95%CI：0.001～0.613，P=0.024）。單因素分析顯示，消化系統(tǒng)腫瘤、疼痛強(qiáng)度、四肢痛、神經(jīng)病理性疼痛、應(yīng)用芬太尼透皮貼劑、Ⅳ期患者中多部位轉(zhuǎn)移的患者均為疼痛治療效果不佳的危險因素（P＜0.05），但多因素分析中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。而其他因素（年齡、性別、腫瘤分期、疼痛原因、用藥階梯）與疼痛治療效果無關(guān)（P＞0.05，表1、2）。

表1 影響疼痛治療效果的單因素及多因素Logistic回歸分析結(jié)果Table 1 Factors affecting outcome based on univariable and multivariable logistic regression analyses

表1 影響疼痛治療效果的單因素及多因素Logistic回歸分析結(jié)果（續(xù)表1）

Table 1 Factors affecting outcome based on univariable and multivariable logistic regression analyses

Notes：▲More than two groups exist according to standards（TNM stages：Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，andⅣ；etiology：caused by cancer，caused by treatment，and others；analgesic ladder：weak opioids，strong opioids，and others），and most OR values have no significance，so data are not shown.OR：odds ratio；95% CI：95%confidence interval.△More than two groups exist according to standards（cancer type：breast，lung，digestive tract，and others；location：abdomen，chest and limbs：route of administration：oral ingestion，intravenous infusions，and fentanyl transdermal system），and significance is found only in univariate analysis，so data are not shown.OR：odds ratio；95%CI：95%confidence interval

表2 不同人群中影響疼痛治療效果的單因素及多因素Logistic回歸分析結(jié)果Table 2 Factors influencing the outcome in different groups based on univariable and multivariable logistic regression analyses

2.4 疼痛程度與腫瘤類型及分期的關(guān)系

疼痛強(qiáng)度的相關(guān)因素的秩和檢驗(yàn)分析結(jié)果顯示，不同腫瘤類型患者疼痛強(qiáng)度相比，消化系統(tǒng)腫瘤患者疼痛程度更重（P=0.003）。而TNM分期為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的患者進(jìn)行疼痛程度的比較，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析并無顯著性差異（P=0.749）。

3 討論

慢性癌痛是惡性腫瘤患者的主要癥狀，盡管WHO的三階梯鎮(zhèn)痛原則已推行了30余年，但在臨床實(shí)際中仍然有近50%的癌性疼痛不能得到有效控制或存在治療不足［6］，影響疼痛治療效果的因素尚無一致共識。目前國際廣泛應(yīng)用的Edmonton疼痛評估系統(tǒng)（ECS-CP）中將爆發(fā)痛、神經(jīng)病理性疼痛、心理困擾、成癮性及認(rèn)知功能作為評估的主要指標(biāo)，用于指導(dǎo)臨床鎮(zhèn)痛治療。2011年歐洲姑息治療專家學(xué)會共識［4］建議將疼痛強(qiáng)度、疼痛機(jī)制、爆發(fā)痛、心理困擾作為評估癌痛指導(dǎo)預(yù)后的核心指標(biāo)。但目前影響疼痛治療效果的相關(guān)因素研究較少。

本研究中，通過多因素Logistic回歸分析顯示合并骨轉(zhuǎn)移、每日等效口服嗎啡劑量較大、存在爆發(fā)痛為疼痛難以控制的獨(dú)立危險因素。骨轉(zhuǎn)移所致疼痛為難治性癌痛之一，動物實(shí)驗(yàn)研究表明緩解骨痛需要的阿片劑量是炎性痛的3～10倍［7-8］，往往需要輔助治療。每日等效口服嗎啡劑量較大提示疼痛難控制；Knudsen等［9］研究認(rèn)為阿片藥物劑量與疼痛治療反應(yīng)有關(guān)，這一觀點(diǎn)支持本研究結(jié)果。爆發(fā)痛被認(rèn)為是疼痛平穩(wěn)控制后，由各種誘發(fā)因素所致的短暫的疼痛惡化。本研究中顯示，在疼痛控制平穩(wěn)后仍有29.7%的患者每天發(fā)生1～2次的爆發(fā)痛，患者生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響，這與Knudsen等［9］研究結(jié)論相似。爆發(fā)痛不僅是反映疼痛控制情況的主要指標(biāo)，也是預(yù)測疼痛控制難易的預(yù)測指標(biāo)。Fainsinger等［10］在2010年發(fā)表的1篇國際多中心研究顯示，存在爆發(fā)痛為癌痛難以控制的獨(dú)立危險因素，這些患者需要更長時間使疼痛達(dá)到平穩(wěn)控制，最終需要阿片藥物劑量更大。爆發(fā)痛還與疼痛相關(guān)功能受損及心理困擾密切相關(guān)，故需更多關(guān)注及有效治療［11］。聯(lián)合應(yīng)用NASIDs藥物有助于控制疼痛［12］。Mercadante等［13］報告了2001年至2011年間關(guān)于NSAIDs藥物與阿片類藥物聯(lián)合用于控制中重度疼痛的情況，結(jié)果顯示聯(lián)用NSAIDs藥物可以更快更好的控制疼痛，減少阿片類藥物用量及不良反應(yīng)。當(dāng)然應(yīng)用NSAIDs藥物同時，需密切注意其不良反應(yīng)，不宜長期應(yīng)用。

本研究單因素回歸分析顯示消化系統(tǒng)腫瘤、疼痛強(qiáng)度、存在神經(jīng)病理性疼痛、應(yīng)用芬太尼透皮貼劑、Ⅳ期多部位轉(zhuǎn)移為疼痛控制的危險因素。但多因素分析則得到陰性結(jié)果，提示疼痛受多種情況影響，疼痛評估應(yīng)綜合考慮多方面因素。其中，重度疼痛患者3 d疼痛控制率較中度疼痛者差，提示疼痛強(qiáng)度高者更難控制。研究認(rèn)為，中重度疼痛與輕度疼痛相比需要更長時間達(dá)到平穩(wěn)控制，需要的阿片藥物劑量更高，需要更多輔助治療手段［10，14］。而神經(jīng)病理性疼痛也是影響疼痛治療效果的因素之一，多個研究中均被認(rèn)為是預(yù)示疼痛治療效果的指標(biāo)［4，10］，三環(huán)類抗抑郁藥、抗驚厥藥的輔助應(yīng)用能更好的緩解神經(jīng)病理性疼痛。消化系統(tǒng)腫瘤的疼痛較難控制可能與對阿片類藥物的耐受性差有關(guān)，而應(yīng)用芬太尼透皮貼劑的病例較少且觀察時間較短，對這樣的緩釋長效制劑應(yīng)進(jìn)一步觀察從而得到更為客觀的結(jié)果。Ⅳ期多部位轉(zhuǎn)移患者也常常因全身狀態(tài)差，病情重，藥物治療效果易受各種情況影響，所以疼痛治療效果不佳。

另外，本研究統(tǒng)計(jì)結(jié)果提示年齡、性別、腫瘤分期、疼痛原因、用藥階梯與疼痛控制難易無關(guān)。而消化系統(tǒng)腫瘤患者疼痛程度更重（P=0.003），但與TNM分期早晚無相關(guān)性（P=0.749）。但有研究認(rèn)為女性患者疼痛發(fā)生率較男性多，年輕患者疼痛強(qiáng)度評分更高，更復(fù)雜難治，年齡每長1歲，疼痛評分平均下降0.02分［10］，故尚待更多研究進(jìn)一步證實(shí)上述結(jié)果。

綜上所述，合并骨轉(zhuǎn)移、每日等效口服嗎啡劑量較大、存在爆發(fā)痛為疼痛難以控制的獨(dú)立危險因素。聯(lián)用NASIDs藥物有助于中重度疼痛的控制。消化系統(tǒng)腫瘤、疼痛強(qiáng)度、神經(jīng)病理性疼痛、應(yīng)用芬太尼透皮貼劑、Ⅳ期多部位轉(zhuǎn)移在單因素回歸分析中顯示為疼痛治療效果不佳的危險因素。而年齡、性別、腫瘤分期、疼痛原因、用藥階梯與疼痛控制難易無關(guān)。

本研究僅集中在臨床特點(diǎn)的分析，目前有其他研究認(rèn)為慢性中重度癌痛治療效果可能與阿片受體的單核苷酸多態(tài)性（SNPs）、兒茶酚胺甲基轉(zhuǎn)移酶、細(xì)胞因子在疼痛表現(xiàn)及治療反應(yīng)有關(guān)［15］。對有關(guān)疼痛治療效果的影響因素的研究，尚需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本、延長觀察時間、細(xì)化各項(xiàng)臨床資料、加入遺傳學(xué)相關(guān)分析，從而得出更具指導(dǎo)意義的數(shù)據(jù)，更好為臨床實(shí)踐提供依據(jù)。

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（2013-12-09收稿）

（2014-03-19修回）（本文編輯：周曉穎）

Factors influencing the treatment effect of cancer pain in patients with moderate and severe chronic pain

Nanya WANG,Yumei LIU,Hengjun ZHAO,Hua HE,Wei LI

Wei LI;E-mail:jdyylw@163.com
Cancer Center,the First Hospital of Jilin University,Changchun 130021,China

Objective:This study aimed to analyze the factors affecting the outcome of cancer pain in patients with moderate and severe chronic cancer pain for clinical decision making.Methods:Data were collected from 426 cancer patients with moderate and severe chronic cancer pain,and the factors affecting pain treatment were analyzed.Results:A total of 85.6%of patients had good pain control in 3 days(NRS≤3).Multivariate logistic regression models showed that the pain of patients with bone metastases(P=0.026), breakthrough pain after stable pain control(P<0.001),and high MEDD(P<0.001)was poorly controlled.Moreover,age,sex,TNM stage,cause of pain,and medication ladder were not risk factors of pain control(P>0.05).Opioid combination with NSAIDs contributed to easier pain control(P=0.024).Digestive system tumors,pain intensity,limb pain,neuropathic pain,use of transdermal fentanyl matrix patch,multiple metastases in stage-IV patients were suggested to be risk factors of pain control in univariate logistic regression models(P<0.05).Conclusion:Bone metastases,breakthrough pain after pain relief,and high dose of MEDD were independent risk factors.Opioid combination with NSAIDs was a protective factor of pain control.

cancer pain,breakthrough pain,bone metastases,neuropathic pain

10.3969/j.issn.1000-8179.20132077

吉林大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤中心（長春市130021）

李薇 jdyylw@163.com

王楠婭 主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士。研究方向?yàn)槟[瘤姑息治療。

E-mail：nanyawang@yahoo.com