袁芳 任黔川

瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院婦科，四川瀘州646000

子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤的新進(jìn)展

袁芳 任黔川

瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院婦科，四川瀘州646000

子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤(ESS)是罕見的間質(zhì)腫瘤，其細(xì)胞組成與正常增生期子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞相似。具有病因不明，多向分化，易誤診及漏診，易轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)率高，無特定治療模式的特點，給臨床診治提出了挑戰(zhàn)，需對其進(jìn)行全面研究。

子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤；染色體；治療

子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤(Endometrial stromal sarcoma,ESS)是子宮肉瘤（Uterine sarcoma）的一種類型，根據(jù)ESS中細(xì)胞核多形性及壞死情況分成低度惡性子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤(Low-grade ESS，LGESS)和高度惡性子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤(High-grade ESS，HGESS)。HGESS也稱為未分化子宮內(nèi)膜肉瘤(Undifferentiated endometrial sarcoma，UES)。LGESS預(yù)后較HGESS好，占ESS的大部分。LGESS五年生存率可達(dá)69%～84%，十年生存率達(dá)65%～76%。HGESS的惡性程度高，患者多在3年內(nèi)死于局部轉(zhuǎn)移及局部復(fù)發(fā)。

1 生物學(xué)機(jī)制

至今，報道的子宮肉瘤的病例少，其細(xì)胞遺傳學(xué)方面的研究不多，對子宮肉瘤的染色體異常的報道亦很少，更缺乏大宗病例的研究。關(guān)于ESS的細(xì)胞發(fā)生學(xué)資料數(shù)據(jù)十分有限。報道的ESS細(xì)胞遺傳學(xué)異常，7號染色體是最常參與基因重排的，特別是7號染色體的短臂，7p15，是最常與17號染色體長臂，17q21，重排。目前，研究發(fā)現(xiàn)大部分LGESS通過t(7；17)(p15;q21)逆向異位，2個鋅指基因融合(JAZF1和JJAZ1)而成，他們是由形態(tài)一致的增生性子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞組成，侵襲性相對較弱。最近在ESS中又發(fā)現(xiàn)t(10；17)(q22；P13)的基因重排，該基因重排導(dǎo)致YWHAE與2個高度同源基因FAM22A和FAM22B中的一個基因形成框內(nèi)融合(YWHAE-FAM22）。伴YWHAE—FAM22基因融合的子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤較伴JAZF1-SUZ12或等效基因重排的ESS組織學(xué)級別更高，臨床更具侵襲性。不同于良性腫瘤和LGESS，大多數(shù)UES并未發(fā)現(xiàn)一種特定的染色體易位，而是伴有染色體獲得或（和)丟失的復(fù)雜的染色體核型，這表明，某些UES的發(fā)生發(fā)展可能通過一個與ESS截然不同的機(jī)制。其他常見的遺傳改變是磷酸酶和張力蛋白同源物在10號染色體雜合性缺失。腫瘤抑制基因的雜合性丟失和Wnt信號通路的失調(diào)也被牽連在ESS腫瘤的發(fā)生中。

2 ESS特征

多數(shù)研究均表明LESS大體上呈結(jié)節(jié)狀，部分呈厚壁囊狀；切面呈灰白淡黃色，鏡下瘤細(xì)胞類似子宮內(nèi)膜增生期間質(zhì)細(xì)胞，瘤細(xì)胞卵圓、短梭形，大小及形態(tài)較一致，彌漫成片分布；瘤細(xì)胞異型性程度低，可見分裂像。低度惡性子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤由于其形態(tài)的多樣性，易誤診為其他腫瘤。LESS可以侵犯宮旁血管。區(qū)分LESS與UES的最重要的特征是腫瘤細(xì)胞與增生的子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞的相似性。UES鏡下見細(xì)胞異型性明顯，核分裂像多。UES有明顯的出血壞死，核型一致的UES展示了一些與低度ESS相似的分子遺傳學(xué)和免疫組化特征，其預(yù)后較好。UES有類似子宮平滑肌肉瘤（Leiomyosarmas LMS）或者（malignant Mullerian mixed tumor MMMT）的彌漫性和破壞性浸潤模式，因此，UES的診斷應(yīng)該排除低分化瘤，平滑肌肉瘤和MMMT以及所有形態(tài)相似的腫瘤。至今，診斷子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤需鏡下特征也需免疫組化特征。

CD10幾乎在所有ESS病例中均呈不同程度的陽性表達(dá)，被學(xué)者們認(rèn)為是ESS的標(biāo)志物。最近，Wei-Cheng Xue[1]等人表明：CD10敏感性高卻不是子宮內(nèi)膜間質(zhì)分化的特定標(biāo)志，它不應(yīng)該孤立的用于評估子宮間質(zhì)腫瘤的細(xì)胞起源，尤其是區(qū)分LMS、MMMT等。為尋找更多的標(biāo)志物，最近研究表明[2]：CD10與Vimentin在ESS中比其它所研究的分子標(biāo)志物更頻繁表達(dá)。目前，cyclin D1[3]也被認(rèn)為是YWHAE-FAM22 ESS敏感而特異的診斷性標(biāo)記，其對ESS的初步診斷是有用的。ER和PR在83%的LGESS中陽性表達(dá)，在10%伴核一致性的未分化子宮內(nèi)膜肉瘤中陽性表達(dá)，而在伴核多形性的未分化子宮內(nèi)膜肉瘤中不表達(dá)。CD10、Vimentin、ER、PR在ESS中表達(dá)頻繁但仍然不是ESS的特定標(biāo)準(zhǔn)物，其特異性有待進(jìn)一步的研究。臨床上針對子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤分子標(biāo)記物的研究增多，除上述之外，還有SMA、EGFR、WT-1、OTR、Bcl-2等，但缺乏大樣本研究。隨著國內(nèi)外診斷子宮肉瘤分子標(biāo)記物的逐漸增多，為研究其診斷、治療及判斷預(yù)后提供了重要的指導(dǎo)價值。

ESS可來源于原位子宮內(nèi)膜及相鄰肌瘤或肌腺瘤，也可由分布于子宮以外的異位子宮內(nèi)膜間質(zhì)發(fā)生惡變而形成[4]，因此，B超極易誤診為子宮肌瘤等病變，尤其是合并其他腫塊時其超聲表現(xiàn)更為多樣，增加了術(shù)前準(zhǔn)確診斷的難度，也增加了超聲診斷的誤診率[5]。子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤的超聲圖像特征缺乏特異性。MRI表現(xiàn)為實性、囊實性腫塊，可見子宮結(jié)節(jié)形成，腫塊邊緣多模糊，部分不規(guī)則。MRI的TIWI多呈現(xiàn)出等信號或混合性回波，T2WI多呈高信號，伴有出血或壞死時信號不均呈混雜性。實性腫瘤的主體部分在增強(qiáng)掃描中強(qiáng)化明顯，從腫瘤周圍向心性強(qiáng)化。壁結(jié)節(jié)強(qiáng)化早呈持續(xù)性。目前MRI主要用于ESS的鑒別診斷，通過對子宮良性腫瘤、惡性腫瘤的不同影響學(xué)表現(xiàn)來初步判斷腫瘤的良惡性，對各種惡性腫瘤間的鑒別是目前研究的熱點。PET/CT在監(jiān)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面具有獨特的優(yōu)勢，目前常把它用于惡性腫瘤復(fù)發(fā)的監(jiān)測。其監(jiān)測復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確性、靈敏度和特異性分別為97.73%、100%和90%。

3 治療

目前，對于ESS治療仍然以手術(shù)治療為主，輔以化療、放療。生物治療（比如：激素、芳香化酶抑制劑等治療）因其毒副作用小、能維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)、改善患者生存質(zhì)量成為研究廣闊的治療方式并具有大的應(yīng)用前景。學(xué)者們曾提出ESS的治療應(yīng)遵循個體化原則。個體化原則的熱點在于：①絕經(jīng)前婦女是否保留卵巢功能；②年輕有生育要求患者的處理；③常規(guī)淋巴結(jié)切除術(shù)的問題；④輔助治療的選擇。ESS的基本手術(shù)方式為全子宮+雙側(cè)附件切除術(shù)，多家研究認(rèn)為，術(shù)中保留雙側(cè)卵巢為復(fù)發(fā)的高危因素，其中Yoon[6]等人進(jìn)行了系統(tǒng)研究表明：BSO（bilateral salpingo-oophorectomy）與無復(fù)發(fā)生存率(recurrence-free survival RFS)密切相關(guān)，尤其是絕經(jīng)前期婦女。筆者認(rèn)為這種手術(shù)方式有其理論依據(jù)，ESS與ER、PR密切相關(guān)，且圍絕經(jīng)期者高發(fā)，它與這段時期女性卵巢功能的關(guān)系復(fù)雜，對于該年齡階段的女性可行卵巢切除。然而，對于年輕的患者，是否行卵巢切除，切除卵巢后更年期癥狀的出現(xiàn)以及激素替代藥物增加該病復(fù)發(fā)的風(fēng)險都使患者難以忍受。研究表明[7]：保留卵巢的手術(shù)可用于無宮頸侵潤的年輕女性，但需長期行B超、監(jiān)測婦科腫瘤標(biāo)志物等隨訪。生物治療及靶向治療是目前解決該問題的熱點研究。

對于年輕有強(qiáng)烈生育要求的婦女報道少。有學(xué)者認(rèn)為：小于35歲的年輕女性，腫塊小于2～3 cm時，可靶向激素治療。也有認(rèn)為[7]：在充分知情的情況下可行包塊剔除術(shù)，待妊娠分娩后手術(shù)治療。Delaney AA[8]等人報道：一名16歲女孩，因子宮的17 cm腫塊，行子宮局部切除加子宮重建術(shù)，病理顯示為低度惡性子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤，術(shù)后每日大劑量“醋酸甲地孕酮”治療，無病8年后實現(xiàn)自然妊娠，行剖宮產(chǎn)產(chǎn)下一活嬰，術(shù)后沒有證據(jù)表明疾病復(fù)發(fā)。由此可見，手術(shù)加激素治療是可行的，但術(shù)后患者妊娠幾率及復(fù)發(fā)需進(jìn)一步研究。

早期的ESS患者，淋巴結(jié)的清掃對于患者的五年生存率無明顯的影響。Chan等[9]人對831例患者進(jìn)行研究后證實了這點。UES在早期可有淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，目前研究認(rèn)為早期病例行淋巴結(jié)探查+活檢，無須行淋巴結(jié)清掃。對于晚期病例(Ⅲ/Ⅳ期)尚須行減瘤術(shù)和盆腔/腹主動脈淋巴結(jié)清掃。ESS的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率是7%，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與患者的五年生存率及無瘤生存率的關(guān)系仍然需要大宗病例報道。

“2012NCCN子宮腫瘤臨床實踐指南”[10]指出：子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤I期可僅觀察或激素治療(2B級證據(jù))；Ⅱ、Ⅲ和ⅣA期行激素治療±腫瘤靶向放療；IVB期行激素治療±姑息性放療。對于有轉(zhuǎn)移的患者可行化療+姑息性放療或者激素治療。激素治療及芳香化酶抑制劑(AIs)用于治療復(fù)發(fā)的LGESS患者是研究的熱點，其具有廣闊的應(yīng)用前景。多家研究表明其治療結(jié)局較好，尤其是ER(+)、PR(+)的LGESS患者。Reich等[11]對ESS患者進(jìn)行激素治療后證實，當(dāng)一、二線腫瘤治療藥物效果不佳時AI和促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）可成為有效的替代治療藥物，并且AI的療效比孕激素的不良反應(yīng)更小，耐受性更好。有學(xué)者報道ESS的預(yù)后與輔助治療無關(guān)，然而，Gabriel G.Malouf等人[12]通過單因素分析認(rèn)為：放療對于提高患者的PFS有關(guān)，他們提倡術(shù)后綜合治療。

[1]Xue WC,Cheung ANY.Endometrial stromal sarcoma of uterus[J].Best Practice&Research Clinical Obstetrics&Gynaecology,2011,25(6):719-732.

[2]He L,Li JD,XiongY,et al.Clinicopathological and molecular markers associated with prognosis and treatment effectiveness of endometrial stromal sarcoma:a retrospective study in China[J].Archives of gynecology and obstetrics,2014,289(2):383-391.

[3]曹芳芹.Cyclin D1:子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤伴YWHAE-FAM22重排的診斷性標(biāo)[J].臨床與實驗病理學(xué)雜志,2013（2）:189.

[4]Puliyath G,Nair VR,Singh S.Endometrial stromal sarcoma[J].Indian J Med Paediatr Oncol,2010,31(1):21-23.

[5]張凌,劉艷萍.子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤的超聲表現(xiàn)[J].江蘇醫(yī)藥,2012,38（16）: 1964-1965.

[6]Yoon A,Park JY,Park JY,et al.Prognostic factors and outcomes in endometrial stromal sarcoma with the 2009 FIGO staging system:A multicenter review of 114 cases[J].Gynecol Oncol，2014，132(1):70-75.

[7]Bai H,Yang J,Cao D,et al.Ovary and uterus-sparing procedures for lowgrade endometrial stromal sarcoma:A retros pective study of 153 cases[J]. Gynecologic oncology,2014，132(3):654-660.

[8]Delaney AA,Gubbels AL,Remmenga S,et al.Successful pregnancy after fertility-sparing local resection and uterine reconstruction for low-grade endometrial stromal sarcoma[J].Obstetrics&Gynecology,2012,120:486-489.

[9]Chan J,Kawar N,Shin J,et al.Endometrial stromal sarcoma:a populationbased study[J].Br J Cancer,2008,99(8):1210-1215．

[10]林仲秋,陸曉楣,李晶.《2012 NCCN子宮腫瘤臨床實踐指南(第二版)》解讀[J].國際婦產(chǎn)科學(xué)雜志,2012,39(4):341-343.

[11]Reich O，Reqauer S.Hormonal therapy of endometrial stromal sarcoma[J]. Curr Opin Oncol，2007，19（4）：347-352.

[12]Malouf GG,Lhommé C,Duvillard P,et al.Prognostic factors and outcome of undifferentiated endometrial sarcoma treated by multimodal therapy[J]. International Journal of Gynecology&Obstetrics,2013,122(1):57-61.

R711.74

A

1672-5654（2014）11（b）-0197-02

2014-08-27）

袁芳(1987-)，女，漢族，四川成都人，瀘州醫(yī)學(xué)院附院婦產(chǎn)科碩士研究生，醫(yī)師，研究方向：婦科腫瘤。