張海洪

（北京大學(xué)哲學(xué)系，北京 100871，zhanghh@pku.edu.cn）

倫理審查中的風(fēng)險獲益分析和評估
——基于綜述的研究與探討*

張海洪

（北京大學(xué)哲學(xué)系，北京 100871，zhanghh@pku.edu.cn）

合理的風(fēng)險獲益比是醫(yī)學(xué)研究倫理審查重要的標(biāo)準(zhǔn)之一，但在目前的倫理審查實踐中并沒有一套統(tǒng)一的風(fēng)險獲益分析和評估標(biāo)準(zhǔn)。常用的“普遍規(guī)則方法”和“個人照護義務(wù)方法”都有其自身的局限，盡管有學(xué)者期望通過“成分分析”策略對其進(jìn)行彌補，但這一嘗試并不成功。所以亞歷克斯·倫敦試圖建構(gòu)一個綜合方法，在區(qū)分個人利益和根本利益的前提下闡釋“合理風(fēng)險”，并引入“對照活動”作為規(guī)范性標(biāo)準(zhǔn)，從而致力于風(fēng)險獲益評估的理論建構(gòu)。同時，安尼特·雷德和大衛(wèi)·溫得勒提出的“風(fēng)險獲益評估的七步框架”則主要從實踐角度出發(fā)指導(dǎo)風(fēng)險獲益評估。

倫理審查；風(fēng)險獲益比；成分分析；倫理委員會；合理風(fēng)險

在審查實踐中，風(fēng)險獲益分析和評估是一個極具挑戰(zhàn)的過程。首先是一個方法論評估，確定研究設(shè)計選用的方法在科學(xué)上合理且能夠生成有價值的結(jié)論；同時還要減少不必要的研究干預(yù)。其次要根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)對研究干預(yù)可能的風(fēng)險和獲益做出經(jīng)驗判斷。第三是針對研究可能的風(fēng)險做出規(guī)范性評估。［1］此外，風(fēng)險獲益評估不能停留在對可能風(fēng)險和潛在獲益的計算和權(quán)衡上，而是要盡可能地減少受試者可能承擔(dān)的風(fēng)險，提升相關(guān)獲益。這就要求在研究設(shè)計中對多種可能的干預(yù)方式進(jìn)行綜合評估，因此從嚴(yán)格意義上講，風(fēng)險獲益評估涉及復(fù)雜的多方比較以及規(guī)范性評估。

1 現(xiàn)有的風(fēng)險獲益評估框架

在風(fēng)險獲益評估中，首先應(yīng)明確研究預(yù)設(shè)的有效性和正確性；盡可能清楚的明確風(fēng)險的性質(zhì)、可能性及嚴(yán)重程度，同時確保風(fēng)險獲益的預(yù)期要盡可能有合理的研究或經(jīng)驗依據(jù)。簡言之，對于風(fēng)險獲益的綜合評估至少應(yīng)該考慮：①殘忍或不人道的對待受試者是不可能在道德上得到辯護的；②應(yīng)盡可能地減小研究風(fēng)險，首要的考慮便是是否有必要進(jìn)行涉及人的研究；③當(dāng)研究涉及較大風(fēng)險時，倫理委員會尤其需要注意對相關(guān)風(fēng)險的辯護；④當(dāng)研究涉及弱勢群體時，應(yīng)該闡述涉及該群體的合理性；⑤必須在知情同意過程中充分、明確告知可能的風(fēng)險和受益。亞歷克斯·約翰·倫敦將流行的兩種風(fēng)險獲益評估框架總結(jié)為“普遍規(guī)則方法”和“個人照護義務(wù)方法”。［2］

“普遍規(guī)則方法”強調(diào)研究中的獲益是有可能抵消或者超過潛在風(fēng)險的。個人照護義務(wù)方法主要是從醫(yī)生職業(yè)義務(wù)出發(fā)對受試者可能承擔(dān)的風(fēng)險進(jìn)行界定。首先，該義務(wù)的內(nèi)容或者說其本身為受試者參與某項研究可能承擔(dān)的風(fēng)險閾值提供了判斷標(biāo)準(zhǔn)。其次，該方法預(yù)設(shè)個人照護義務(wù)是一項積極義務(wù)，研究者要盡可能地致力于增進(jìn)受試者福利。

2 亞歷克斯·倫敦對現(xiàn)有風(fēng)險獲益評估框架的批判

亞歷克斯·倫敦認(rèn)為一個好的風(fēng)險獲益評估框架應(yīng)滿足三大標(biāo)準(zhǔn)：［2］概念和操作方面的明晰性；要在相關(guān)的道德考量中取得平衡；理論上的一致性，一個合理的風(fēng)險獲益分析框架應(yīng)當(dāng)具有普遍性，能夠為實踐提供一般性指南。

照此標(biāo)準(zhǔn)，“普遍規(guī)則方法”和“個人照護義務(wù)方法”都存在不足。前者沒能提供實質(zhì)性的判斷標(biāo)準(zhǔn)，缺少概念和操作上的明晰性，也過多地依賴個人直覺和經(jīng)驗。這一方面是因為研究可能獲得的知識的重要性及其特殊價值難以量化，另一方面也因為社會的需要、利益以及權(quán)利相對于個人而言要么是較為抽象的，要么是人們主觀定義的。后者則體現(xiàn)在，其一，個人照護義務(wù)主要源自醫(yī)生的職業(yè)道德，在研究領(lǐng)域是否具有普遍性還有待商榷。其二，該方法不能較好地平衡保護受試者福利與尊重受試者自主性之間的關(guān)系。在這個意義上，該方法不但是家長主義，還在一定程度上與尊重自主性背道而馳。其三，個人照護義務(wù)方法在其應(yīng)用范圍的概念一致性問題上也存在缺陷。畢竟在醫(yī)學(xué)研究的語境中，每個潛在的受試者（尤其是那些具備完全行為能力的成年人）都能夠自由且自主地決定犧牲部分自我利益來為科學(xué)發(fā)展做貢獻(xiàn)，盡管關(guān)鍵的問題仍在于這樣一種利他主義的自我犧牲的邊界在哪里。此外，個人照護義務(wù)方法并不適用于所有的醫(yī)學(xué)研究，如涉及健康受試者的研究就不存在任何的“治療義務(wù)”，因而不屬于該方法的適用范圍。

3 “成分分析”策略及其失敗

也有學(xué)者提出風(fēng)險獲益評估的“成分分析”策略。查爾斯·韋耶爾和保羅·米勒指出，臨床研究中的各項干預(yù)往往有不同的目的。有的干預(yù)會使受試者獲益；有的干預(yù)主要是為了回答一些科學(xué)性問題，受試者不會有任何直接的治療性獲益。因此，倫理審查中的風(fēng)險獲益評估要對“治療性”干預(yù)和“非治療性”干預(yù)進(jìn)行區(qū)別，并運用不同的道德標(biāo)準(zhǔn)：治療性干預(yù)必須滿足臨床均勢的倫理標(biāo)準(zhǔn)；非治療性干預(yù)涉及的風(fēng)險評估需要滿足兩大標(biāo)準(zhǔn)，一是減少不必要的風(fēng)險和最小化可能的風(fēng)險，二是風(fēng)險相比于研究可能獲得的知識而言是合理的。

這一策略在一定程度上拓展了個人照護義務(wù)方法的適用范圍，但在針對不同干預(yù)的風(fēng)險評估問題上采用了“普遍規(guī)則方法”，因此也存在“普遍規(guī)范方法”所具有的缺陷。［2］具體來講，該策略面臨的首要問題在于醫(yī)學(xué)研究中“治療性研究”與“非治療性研究”的區(qū)分并不明顯，最典型的例子是新藥的一期研究，尤其是腫瘤藥物的一期研究。盡管直接的研究目的是藥物的安全性，但相關(guān)數(shù)據(jù)也表明受試者可能直接受益。其次，即使能夠在一定程度上對治療性干預(yù)和非治療性干預(yù)進(jìn)行區(qū)分，這一區(qū)分在研究風(fēng)險獲益評估中并不具有道德相關(guān)性。［3］因為風(fēng)險獲益評估主要是權(quán)衡研究中可能的風(fēng)險和獲益，嚴(yán)格意義上，一個合理的風(fēng)險受益比并不依賴于這些風(fēng)險來自何種干預(yù)。第三，該策略在可接受的風(fēng)險閾值問題上采納了不同標(biāo)準(zhǔn)，從而使得風(fēng)險獲益評估出現(xiàn)了不融貫的問題。例如，成分分析策略可能會同意受試者參與部分風(fēng)險極大卻不會獲益的研究，只要這些風(fēng)險源自研究中的非治療性干預(yù)；同時，成分分析策略也可能會禁止人們參與那些風(fēng)險獲益相對合理，但存在其他較好的治療選擇的研究。然而，無論研究風(fēng)險是源自治療性干預(yù)還是非治療性干預(yù)，都應(yīng)該使用相同的標(biāo)準(zhǔn)對其進(jìn)行判斷和評估。［1］

4 一個綜合方法的建構(gòu)

面臨“成分分析”策略的失敗，亞歷克斯·倫敦試圖建構(gòu)一個關(guān)于風(fēng)險獲益評估的綜合方法。首先，他將個人擁有的利益區(qū)分為個人利益和根本利益。在此基礎(chǔ)上，他將“合理風(fēng)險”定義為：在滿足最小化對受試者利益的侵犯，且這些侵犯是合理的科學(xué)研究所必須的；以及對受試者的根本權(quán)利和研究所要服務(wù)的更大群體的利益進(jìn)行了同等考慮的前提下，個體受試者所承擔(dān)的風(fēng)險。［2］

該定義的第一個前提對受試者的“利益”進(jìn)行了量化，這里的利益包括個人利益和根本利益。該前提要求研究的問題必須有理有據(jù)，合理的研究風(fēng)險意味著研究設(shè)計要盡最大可能避免不必要的干預(yù)和風(fēng)險。定義的第二個前提對受試者的“根本利益”進(jìn)行了量化。這里對個人根本利益的關(guān)注代表了一種規(guī)范性論斷，即作為個體的社會成員可能為了促進(jìn)或確保他人的根本權(quán)利而同意改變、冒險，甚至犧牲部分個人利益。于是，個體參與合理風(fēng)險的研究成為可能，而相應(yīng)的前提在于參與研究不會危及受試者的根本利益。

亞歷克斯·倫敦認(rèn)為，上述判斷可以通過兩個操作標(biāo)準(zhǔn)來進(jìn)行說明。第一個操作標(biāo)準(zhǔn)強調(diào)：對受試者和其他個體根本利益的同等考慮要求，當(dāng)受試者的根本利益受到疾病、損傷等威脅時，必須要有足夠的醫(yī)療保健作為保障。第二個操作標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為：如果那些由研究導(dǎo)致的個人根本利益的風(fēng)險不能通過可能的直接獲益進(jìn)行補償?shù)脑?，這些風(fēng)險必須不大于在其他類似情境中的社會活動可接受的個體根本利益風(fēng)險閾值。由此，該標(biāo)準(zhǔn)要求界定那些和醫(yī)學(xué)研究具有相似性結(jié)構(gòu)的社會活動，并確保研究中危及個體受試者根本利益的風(fēng)險不超過這些具有相似結(jié)構(gòu)的社會活動所帶來的風(fēng)險。對于結(jié)構(gòu)的相似性，首先要考慮的標(biāo)準(zhǔn)是醫(yī)學(xué)研究的利他性，風(fēng)險被視作是應(yīng)盡可能減小的必要的惡。其次是一種委托代理關(guān)系的存在，在研究中，研究者的身份賦予了他們有限但卻十分重要的保護受試者的責(zé)任。再者，恰當(dāng)?shù)膶φ栈顒?，即前述與醫(yī)學(xué)研究具有相似性結(jié)構(gòu)的社會活動，應(yīng)在公眾監(jiān)督之下，因此活動風(fēng)險也在公眾可視范圍之內(nèi)，至少在直觀意義上，經(jīng)過合理考慮是可以被大眾所接受的。倫敦指出，界定這樣一個對照活動的過程本身就是一個具有規(guī)范性意義的評估過程，評估過程同時也是尋找一系列風(fēng)險評估標(biāo)準(zhǔn)的過程。［2］

5 對“對照活動”操作標(biāo)準(zhǔn)的反思

如果對照活動操作標(biāo)準(zhǔn)能夠得到合理辯護的話，那么醫(yī)學(xué)研究中的風(fēng)險評估便具有了一套相對便于操作的標(biāo)準(zhǔn)。米勒（Miller，F(xiàn).G.）和喬弗（Joffe，S.）認(rèn)為對照活動操作標(biāo)準(zhǔn)主要面臨以下挑戰(zhàn)。［4］首先，研究者與受試者之間的關(guān)系并不是真正意義上的“委托代理關(guān)系”。在法律以及投資管理等職業(yè)活動中，委托人授權(quán)代理人代表其行為，這意味著在某個特定的領(lǐng)域內(nèi)代理人將致力于促進(jìn)委托人的最佳利益。然而，在研究中，研究者的主要目的并不是要促進(jìn)受試者的最佳利益。此外，受試者往往依賴研究者的保護，一旦參與研究，他們就被動地將自己交給了具有專業(yè)知識且有責(zé)任保護他們的研究者。其次，“對照活動”操作標(biāo)準(zhǔn)有其內(nèi)在局限性。通過訴諸一個對照活動來進(jìn)行風(fēng)險獲益評估可能會面臨乞題的風(fēng)險，即可接受的風(fēng)險依舊懸而未決。假設(shè)這樣一種情況，如果我們無法確定研究中可接受的凈風(fēng)險值是多少，那么，原則上講，只有在肯定某一特定對照活動中的凈風(fēng)險值可以得到倫理辯護的前提下，訴諸該風(fēng)險值以引導(dǎo)對研究的風(fēng)險獲益評估才會真正有所幫助。［4］亞歷克斯·倫敦強調(diào)具有這種風(fēng)險值的對照活動應(yīng)該是“為社會所接受的”，［2］卻忽略了“是”與“應(yīng)該”之間的差異。一項社會活動可能為了他人的利益而將部分人置于一定程度的風(fēng)險之中，即使社會傾向于承認(rèn)這項活動，也并不意味著活動中的風(fēng)險就是可以得到辯護的。第三，即使我們能夠合理的相信對照活動中的風(fēng)險可以得到辯護，依然存在一個“結(jié)構(gòu)相似性”的問題，尤其是特定的對照活動能否和研究情境在那些具有道德相關(guān)性的各個方面都始終保持相似性。綜上，對照活動操作標(biāo)準(zhǔn)在風(fēng)險獲益評估中采用了對比策略，試圖通過類比推理對可接受的風(fēng)險閾值提供規(guī)范性說明。該標(biāo)準(zhǔn)所采用的對比策略對于考察可以接受的風(fēng)險閾值具有重要的借鑒意義。這種意義至少體現(xiàn)在兩個方面：①識別兩項活動之間的相似性和差異性，并明確這些異同如何影響可接受的凈風(fēng)險閾值的過程將有助于澄清影響風(fēng)險獲益評估的相關(guān)因素；②明確一個結(jié)構(gòu)相似且風(fēng)險閾值相對清晰的活動可能對醫(yī)學(xué)研究中可接受的風(fēng)險閾值的探討具有指導(dǎo)性意義。［4］

6 一個風(fēng)險獲益評估實踐操作框架

現(xiàn)有的風(fēng)險獲益分析框架都或多或少地存在缺陷，缺乏真正實質(zhì)的規(guī)范性標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)具體的判斷。亞歷克斯·倫敦提出“風(fēng)險獲益評估的綜合方法”試圖進(jìn)行彌補，但他建構(gòu)的綜合方法也更多地致力于概念澄清、標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定等理論建構(gòu)。對此，安尼特·雷德和大衛(wèi)·溫得勒提出了一個“風(fēng)險獲益評估的七步框架”［1］以便為研究者、倫理委員、資助方以及相關(guān)人員進(jìn)行風(fēng)險獲益評估提供更具實踐操作性的規(guī)范性指導(dǎo)。

該框架將風(fēng)險獲益評估劃分為七個步驟：①確保并提升研究的社會價值，具體包括確保研究問題具有社會價值，研究設(shè)計科學(xué)合理，從而提升研究數(shù)據(jù)和結(jié)果的質(zhì)量。②明確研究可能涉及的干預(yù)，確保干預(yù)的設(shè)計要致力于解決所探討的問題，盡可能減少不必要的干預(yù)。③評估受試者可能承擔(dān)的風(fēng)險，并盡可能減少不必要的風(fēng)險。④評估研究可能的獲益并實現(xiàn)其最大化。⑤評估研究干預(yù)是否會產(chǎn)生凈風(fēng)險，明確這些凈風(fēng)險是否在可接受范圍之內(nèi)。⑥判斷其他干預(yù)可能帶來的潛在獲益是否能夠?qū)@些凈風(fēng)險提供辯護。⑦判斷研究的社會價值是否能夠?qū)@些凈風(fēng)險提供辯護。［1］這個七步框架主要從實踐角度出發(fā)為風(fēng)險獲益評估提供指導(dǎo)，與倫敦提出的綜合方法相互補充，對于提高風(fēng)險獲益評估的準(zhǔn)確性和一致性具有重要意義。

［1］ Rid，A，Wendler，D.A Framework for Risk-Benefit Evaluations in Biomedical Research［J］. Kennedy Institute of Ethics Journal，2011，21（2）：141-179.

［2］ London，AJ.Reasonable risks in clinical research：a critique and a proposal for the Integrative Approach［J］.Statstics in Medicine，2006，25（17）：2869-2885.

［3］ Wendler，D.，Miller，F(xiàn).G.Assessing research risks systematically：the net risks test［J］.Journal of Medical Ethics，2007，33（8）：481-486.

［4］ Mrller，F(xiàn).G.，Joffe，S.Limits to research risks［J］.Journal of Medical Ethics，2009，35（7）：445-449.

〔修回日期2013-12-12〕

〔編 輯 李恩昌〕

Risk-Benefit Analysis and Assessment in Ethical Review：A Study Based on Literature Review

ZHANG Hai-hong
（Department of Philosophy，Peking University，Beijing 100871，China，E-mail：zhanghh@pku.edu.cn）

The reasonable risk-benefit ratio is one of themost significant criteria in ethical review.However，there is notawell-organized standard for risk-benefitanalysis and assessment.Also the commonly used Common Rule and Duty of Personal Care Approach have their own limitations，which revoked the Component Analysis Strategy，unfortunately，failed again.Alex John London，as a result，tried to construct a comprehensive approach，in which he clarified＂reasonable risk＂based on the distinction of personal interest and basic interest，as well as brought in the concept of comparator activities.Compare to the theoretical contribution of London，＂A seven-step framework for risk-benefit evaluation＂created by Annette Rid and David Wendler concernsmore from the practical aspect.

Ethical Review；Risk-Benefit Ratio；Component Analysis；Ethics Committee；Reasonable Risk

R-052

A

1001-8565（2014）02-0186-03

2013-09-18〕

* “北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部-密西根大學(xué)醫(yī)學(xué)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)與臨床研究聯(lián)合研究所受試者保護支撐平臺”項目階段性研究成果