江一峰，馬 磊，張舒雅，宮爾君，祝延紅

(上海市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)，上海 200080，jiangyf2010@sina.com)

在新藥研發(fā)的臨床試驗(yàn)中，有效保護(hù)受試者的權(quán)利和利益已成為臨床研究者、臨床研究機(jī)構(gòu)和醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)關(guān)注的焦點(diǎn)。目前，安慰劑雙盲對(duì)照的研究方法在眼科新藥的臨床試驗(yàn)中得到了越來越廣泛的使用。如何看待安慰劑使用的倫理問題，以及如何做好涉及安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)的倫理審查，已經(jīng)成為一個(gè)需要仔細(xì)思考并深入研究的現(xiàn)實(shí)問題。［1］

1 眼科新藥臨床試驗(yàn)中安慰劑使用的倫理兩難困境

在藥物臨床試驗(yàn)中，安慰劑指的是一種外形、顏色、大小與試驗(yàn)藥物相近，但不含任何有效成分的制劑，而安慰劑對(duì)照則是將安慰劑作為研究藥物的對(duì)照，以解決新藥試驗(yàn)時(shí)疾病自愈和安慰劑效應(yīng)的問題。［2］在一些眼科新藥的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，安慰劑雙盲對(duì)照已經(jīng)成為一種廣泛應(yīng)用的研究設(shè)計(jì)方法。在這些眼科新藥臨床試驗(yàn)中，安慰劑使用在倫理上存在著兩難的困境。首先，安慰劑使用有其積極意義的一面。由于國內(nèi)目前尚缺乏針對(duì)這些眼科疾病的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，這讓新藥臨床試驗(yàn)的安慰劑對(duì)照在缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療對(duì)照的前提下成為一種可行的研究方法。同時(shí)，使用安慰劑作為對(duì)照可以排除試驗(yàn)藥物以外因素的干擾，包括因受試者或研究者的心理變化所產(chǎn)生的偏倚，因疾病自然轉(zhuǎn)歸而引起的對(duì)藥物療效的誤讀，以及因疾病本身進(jìn)展而導(dǎo)致的對(duì)藥物安全性的誤判等。因此，安慰劑對(duì)照對(duì)于充分證實(shí)試驗(yàn)藥物的有效性和安全性具有難以替代的作用，這使研究人員更傾向于采用安慰劑對(duì)照的方法設(shè)計(jì)研究方案，從而獲得更為準(zhǔn)確的研究結(jié)果。［3］毫無疑問，在新藥上市前，良好的有效性和安全性評(píng)價(jià)不僅有利于降低藥物研發(fā)巨大成本投入的風(fēng)險(xiǎn)，更為重要的是，有利于降低藥物使用者身體健康損害的風(fēng)險(xiǎn)。

然而，由于眼睛這一器官的重要性與特殊性，安慰劑使用存在巨大的風(fēng)險(xiǎn)。安慰劑不含任何有效成分，受試者從本質(zhì)上來說未獲得任何有效的藥物治療。雖然對(duì)于某些疾病，尤其是如疼痛等精神因素影響較大的疾病，安慰劑已被證實(shí)具有一定療效， 但是在器質(zhì)性因素為主要致病原因的眼科疾病中，安慰劑的療效幾乎為零，安慰劑無法在這些參加試驗(yàn)的受試者身上產(chǎn)生緩解或治愈疾病的效果。一旦因?yàn)槭褂冒参縿?dǎo)致病情治療延誤而產(chǎn)生不可逆的視力損害，將給受試者帶來巨大的痛苦，也可能使研究者和研究機(jī)構(gòu)面臨醫(yī)患糾紛甚至承擔(dān)法律責(zé)任。這些都是醫(yī)院的倫理委員會(huì)成員在審查研究方案時(shí)不得不思考的問題。

2 眼科新藥臨床試驗(yàn)中安慰劑使用的倫理審查方法和原則

任何涉及人體的科學(xué)研究，都應(yīng)以“尊重、有益、公正”為最基本的倫理原則。在新藥臨床試驗(yàn)中，“尊重”體現(xiàn)在知情同意的內(nèi)容和過程中，而“有益”則體現(xiàn)在試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)最小化和獲益最大化之中。［5］倫理委員會(huì)要正確評(píng)估這些眼科新藥臨床試驗(yàn)中安慰劑使用的合理性，必須以以下兩點(diǎn)為基礎(chǔ):一是對(duì)試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)和獲益比進(jìn)行嚴(yán)格的科學(xué)評(píng)估;二是對(duì)試驗(yàn)的知情同意進(jìn)行全面的倫理審查。因此，在評(píng)估這些試驗(yàn)方案的科學(xué)性時(shí)，審查重點(diǎn)應(yīng)該聚焦在控制安慰劑使用風(fēng)險(xiǎn)并使其最小化，同時(shí)盡可能保障安慰劑組受試者的預(yù)期獲益?；诖?，筆者認(rèn)為這些研究方案應(yīng)該符合以下幾項(xiàng)要求:①受試者入組后的研究持續(xù)時(shí)間應(yīng)在符合試驗(yàn)要求的前提下盡可能縮短，一般不應(yīng)超過常規(guī)疾病進(jìn)展出現(xiàn)視力不可逆損害的時(shí)間;②受試者入組后應(yīng)對(duì)其視力進(jìn)行密切觀察，一旦出現(xiàn)視力下降且速度超過常規(guī)不治療時(shí)，受試者應(yīng)立即退出研究并緊急揭盲，同時(shí)給予目前最為有效的治療措施進(jìn)行救治;③安慰劑組受試者完成研究后，應(yīng)給予目前已有的最佳對(duì)癥或支持治療，以保障安慰劑組受試者在已承擔(dān)較大風(fēng)險(xiǎn)的情況下有合理的獲益;④實(shí)際參與研究的醫(yī)護(hù)人員水平應(yīng)高于其他一般研究。

除了嚴(yán)格的科學(xué)評(píng)估，試驗(yàn)中使用安慰劑還必須有完整的知情同意，這包括了知情同意書告知內(nèi)容的完整和知情同意過程的完整兩部分。在對(duì)知情同意書的內(nèi)容進(jìn)行倫理審查時(shí)，筆者將以下幾項(xiàng)作為審查的重點(diǎn):①參加該試驗(yàn)存在分入安慰劑組的可能性及其發(fā)生概率的大小;②使用安慰劑預(yù)期的獲益(尤其是可能沒有直接獲益)、可能的風(fēng)險(xiǎn)、不良事件發(fā)生后的應(yīng)急措施和損害賠償;③除參加該試驗(yàn)以外，其他可能存在的治療方法及其優(yōu)點(diǎn)。而在對(duì)知情同意的過程進(jìn)行倫理審查時(shí)，受試者招募材料、研究者訪談及答疑能力、同意文件簽署的場(chǎng)地和時(shí)間保障、研究中的溝通渠道和研究后的信息傳遞等等，都是我們所密切關(guān)注的問題。

基于“尊重、有益、公正”的倫理原則，筆者將眼科新藥臨床試驗(yàn)中安慰劑的使用歸納為以下兩條必須遵循的原則:一是安慰劑的使用不能造成受試者視力不可逆或永久性的損害;二是研究者必須做好安慰劑的風(fēng)險(xiǎn)管控并將安慰劑的風(fēng)險(xiǎn)向受試者完全披露。

3 新藥臨床試驗(yàn)中安慰劑使用的倫理審查探討

世界醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)《赫爾辛基宣言》對(duì)臨床試驗(yàn)中安慰劑的使用有如下描述:在缺乏已被證明有效的干預(yù)措施的情況下，在研究中使用安慰劑是可以接受的;或者有強(qiáng)有力且科學(xué)合理的方法論支持的理由相信，使用安慰劑對(duì)于確定一種干預(yù)措施的有效性和安全性是必要的，并且使用安慰劑的患者其受嚴(yán)重或不可逆?zhèn)Φ娘L(fēng)險(xiǎn)不高于已有最佳干預(yù)措施，在這種情況下，在研究中使用安慰劑是可以接受的。

根據(jù)《赫爾辛基宣言》的指導(dǎo)意見，筆者認(rèn)為審查新藥臨床試驗(yàn)中安慰劑使用的合理性應(yīng)分為三個(gè)步驟:第一步，評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)治療的效果。當(dāng)存在公認(rèn)、療效肯定且大多數(shù)人普遍可及的標(biāo)準(zhǔn)治療時(shí)，應(yīng)該選擇標(biāo)準(zhǔn)治療作為陽性對(duì)照;只有在缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療，或所謂的標(biāo)準(zhǔn)治療效果不佳、副作用嚴(yán)重的情況下，才能對(duì)安慰劑的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估。第二步，評(píng)估安慰劑的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)使用安慰劑存在巨大風(fēng)險(xiǎn)，比如有很大的幾率會(huì)威脅受試者生命、造成永久性損害、或引起不可逆的疾病進(jìn)展時(shí)，應(yīng)該選擇已有最佳對(duì)癥或支持治療作為對(duì)照;當(dāng)安慰劑本身具有一定療效且風(fēng)險(xiǎn)較小時(shí)，可以考慮使用安慰劑作為對(duì)照;如果使用安慰劑存在一定的風(fēng)險(xiǎn)，或盡管風(fēng)險(xiǎn)較大但通過良好的預(yù)防措施可以有效管控風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，則應(yīng)繼續(xù)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)的管理和告知。第三步，評(píng)估研究方案中風(fēng)險(xiǎn)的管理和知情同意書中風(fēng)險(xiǎn)的告知。如果研究方案的風(fēng)險(xiǎn)管控措施良好，包括能有效監(jiān)控病情進(jìn)展，在癥狀持續(xù)不改善或病情惡化前有及時(shí)退出研究的標(biāo)準(zhǔn)，在輕微損害發(fā)生后有良好的應(yīng)對(duì)措施并能逆轉(zhuǎn)損害，同時(shí)風(fēng)險(xiǎn)告知完整充分，那么可以認(rèn)為安慰劑的使用是合理的;反之，則認(rèn)為安慰劑的使用不合理，除非研究方案和知情同意能得到充分有效的改進(jìn)。

［1］滿洪杰.論跨國人體試驗(yàn)的受試者保護(hù)——以國際規(guī)范的檢討為基礎(chǔ)［J］.山東大學(xué)學(xué)報(bào):哲學(xué)社會(huì)科學(xué)版，2012，(4):39－46.

［2］閆俊嶺，張立群，王真.安慰劑效應(yīng)及其對(duì)新藥臨床實(shí)驗(yàn)的影響［J］.中國醫(yī)藥指南，2011，9(5):49－51.

［3］王曉敏，田勇泉.安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的倫理辯護(hù)［J］.倫理學(xué)研究，2013，(2):124－127.

［4］張瑩，黃希庭.關(guān)于安慰劑效應(yīng)的研究［J］.心理科學(xué)，2008，31(1):214－217.

［5］聞素琴.論生命倫理學(xué)視閾下的受試者權(quán)利保護(hù)［J］.中國醫(yī)學(xué)倫理學(xué)，2009，22(3):116－117.