朱麗娜, 朱京慈

（第三軍醫(yī)大學(xué)護(hù)理學(xué)院, 重慶 400038）

大承氣湯防治胃腸動力不足作用機(jī)制的研究進(jìn)展

朱麗娜, 朱京慈*

（第三軍醫(yī)大學(xué)護(hù)理學(xué)院, 重慶 400038）

大承氣湯作為中醫(yī)下法的代表方劑，具有促進(jìn)胃腸道平滑肌的蠕動和推進(jìn)、改善腸壁血液循環(huán)、抗菌消炎等作用，以及價格低廉、副作用小的獨(dú)特優(yōu)勢。近年來，其作為 “胃腸動力中藥” 在胃腸動力不足防治中應(yīng)用廣泛， 成為促胃腸動力藥物的研究熱點(diǎn)。本文主要從大承氣湯防治胃腸動力不足機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為中醫(yī)藥的臨床作用機(jī)制提供新的研究思路。

大承氣湯;胃腸動力不足;機(jī)制;研究進(jìn)展

胃腸動力不足是手術(shù)、創(chuàng)傷、麻醉、胃腸病變等所致的胃腸動力障礙中較常見的并發(fā)癥之一。其主要表現(xiàn)為腸蠕動減慢或被抑制、胃腸黏膜受損等，進(jìn)而可導(dǎo)致患者飲食不耐受，發(fā)生反流、嘔吐、腹脹等不良反應(yīng)，甚至引發(fā)吸入性肺炎、重度營養(yǎng)不良、膿毒血癥和多器官功能衰竭（MODS） 等嚴(yán)重并發(fā)癥［1］。 然而目前仍無特異、 有效的治療方案［2］。 隨著對胃腸動力研究的深入， 我國學(xué)者就中藥對胃腸動力的影響及其調(diào)節(jié)機(jī)制作了一些探索，并提出了“中藥胃腸動力” 這一概念［3］。 近年來， 中醫(yī)相關(guān)研究和應(yīng)用主要集中在大承氣湯等通里攻下方藥。大承氣湯在胃腸動力不足治療中應(yīng)用廣泛，且其具有價格低廉、副作用小的獨(dú)特優(yōu)勢。故現(xiàn)將大承氣湯為組方用來治療胃腸動力不足的作用機(jī)制、應(yīng)用現(xiàn)狀及前景綜述如下。

1 大承氣湯防治胃腸動力不足的作用機(jī)制

胃腸動力不足所致納差、惡心、腹脹、疲乏等臨床表現(xiàn)與中醫(yī)的邪陷中焦、心下痞塞、氣機(jī)紊亂、升降失常的癥候表現(xiàn)具有相似性。中醫(yī)認(rèn)為，脾胃升降失常應(yīng)為上述癥候的病機(jī)［4］。 大承氣湯始載于張仲景的 《 傷寒雜病論》，由大黃、芒硝、枳實(shí)、厚樸 四味中藥配伍而成。君藥大黃，苦寒泄熱通便，蕩滌腸胃，且能活血化瘀，以推陳致新;臣藥芒硝，咸寒泄熱，軟堅(jiān)潤燥，助大黃泄熱通便;佐藥厚樸，行氣散結(jié)，消痞除滿;使藥枳實(shí)，泄?jié)M除滯。

現(xiàn)代藥理研究表明［5］， 大黃含有番瀉苷， 能增加腸蠕動，抑制腸內(nèi)水分吸收，并有抗感染的作用;芒硝含有硫酸鈉，能促進(jìn)腸蠕動排便;枳實(shí)含揮發(fā)油并含黃酮苷，能促進(jìn)胃腸蠕動，使胃腸運(yùn)動收縮節(jié)律增強(qiáng);厚樸味苦性溫，除滿消脹。大承氣湯具有瀉熱通里攻下、行氣散結(jié)、消痞除滿、通順腑氣、推陳致新之功，是調(diào)控脾胃升降的代表方劑， 也是中醫(yī)下法的代表方劑［6］。 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)證實(shí)大承氣湯具有促進(jìn)胃腸道平滑肌的蠕動和推進(jìn)，改善腸壁血液循環(huán)，減輕組織水腫，以及抗菌消炎作用。大量臨床及實(shí)驗(yàn)研究顯示，大承氣湯對胃腸動力不足的防治可通過調(diào)控胃腸激素、 作用于胃腸道平滑肌及 Cajal間質(zhì)細(xì)胞 （ ICC） 和對腸黏膜屏障的保護(hù)作用來實(shí)現(xiàn)。

1.1 對胃腸激素的作用 胃動素 （ motilin， MTL） 和血管活性腸肽 （ vasoactive intestinal peptide， VIP） 分 別 是 調(diào) 節(jié)胃腸運(yùn)動的主要胃腸激素［7］。 MTL由小腸上段黏膜隱窩中Mo細(xì)胞分泌， 呈周期性釋放， 參與消化間期胃腸活動， 誘發(fā)胃強(qiáng)烈收縮和小腸明顯的分節(jié)運(yùn)動，是調(diào)節(jié)胃腸道運(yùn)動的主要興奮性 胃腸肽［8-9］。 VIP是一種 堿 性腸肽， 由 28 個氨基酸殘基組成，在胃腸道中的含有量最高，能夠松弛消化道括約肌、減慢胃排空、抑制小腸運(yùn)動、參與結(jié)腸擴(kuò)張和疼痛刺激導(dǎo)致的胃反射性松弛，是調(diào)節(jié)胃腸道運(yùn)動的主要抑制性胃腸肽［10］。 大量研究發(fā)現(xiàn)， 大承氣湯可通過對胃腸激素的調(diào)節(jié)來改善胃腸動力不足。 重癥急性胰腺炎 （ severe acute pancreatitis） 常伴發(fā)有胃腸動力障礙。 王強(qiáng)等［11］研究證實(shí)， 在重癥急性胰腺炎時血清 MTL水平下降， 而血清 VIP水平增高， 這些胃腸激素綜合作用導(dǎo)致胃腸道動力障礙。 裴紅紅等［12］發(fā)現(xiàn)大黃給重癥急性胰腺炎患者保留灌腸能使血清 MTL上升， 血清 VIP水平下降， 從而促進(jìn)胃腸功能恢復(fù)。 李穎等［13］運(yùn)用放免分析法測定大承氣湯治療陽明腑實(shí)證對胃腸激素分泌及其運(yùn)動的影響，發(fā)現(xiàn)大承氣湯能夠明顯提高胃竇和空腸組織中 MTL的水平， 并降低胃腸中 VIP水平。 但黃保民等［14］通過將大承氣湯灌胃于里實(shí)熱證大鼠， 發(fā)現(xiàn)大承氣湯可同時明顯降低結(jié)腸中 MTL、 VIP水平。 這與之前研究結(jié)果相矛盾， 可能是大承氣湯對 VIP具有下調(diào)作用， 但對 MTL可能具有雙向調(diào)控作用。 另有研究［15］證實(shí)， 大承氣湯對正常動物的胃腸運(yùn)動及血 MTL分泌表現(xiàn)為先抑制后興奮的作用，顯示大承氣湯在機(jī)體不同的狀態(tài)下， 對 MTL的作用也不同。 大承氣湯對機(jī)體不同病理狀態(tài)下胃腸激素之間可能的相互平衡作用還有待進(jìn)一步研究。

1.2 對胃腸道平滑肌及其細(xì)胞的作用

1.2.1 對胃腸道平滑肌的作用 平滑肌作為胃腸道活動的最終效應(yīng)器，是各種原因所致胃腸動力不足的直接原因［16］。 近年， 對大承氣湯作用于平滑肌的研究較多。 張啟榮等［17］研究大承氣湯對兔離體十二指腸平滑肌活動的影響，給予大承氣湯煎劑后，發(fā)現(xiàn)大承氣湯可直接作用于十二指腸平滑肌，通過調(diào)控其收縮幅度、頻率、張力，達(dá)到促進(jìn)腸平滑肌運(yùn)動的結(jié)果。 劉勇等［18］通過用酶解法分離多器官功能衰竭所致胃腸障礙大鼠胃腸平滑肌細(xì)胞，通過細(xì)胞學(xué)和分子生物學(xué)測試發(fā)現(xiàn)大承氣湯可以通過增加細(xì)胞內(nèi)鈣庫，提高細(xì)胞內(nèi)游離鈣水平，減少組織內(nèi) NO水平等方式促進(jìn)大鼠胃腸平滑肌細(xì)胞運(yùn)動功能的恢復(fù)。 胡畔等［19］在觀察大承氣湯中大黃素對大鼠離體空腸平滑肌收縮功能的影響時，發(fā)現(xiàn)大黃素對大鼠離體空腸平滑肌的收縮幅度和張力具有明顯抑制作用，對收縮幅度的抑制作用可能是通過興奮 β腎上腺素能受體， 興奮 ATP敏感鉀通道， 以及抑制細(xì)胞外鈣內(nèi)流等實(shí)現(xiàn)，對收縮張力的抑制作用可能僅通過抑制細(xì)胞外鈣內(nèi)流實(shí)現(xiàn)。 另有動物實(shí)驗(yàn)［20］證實(shí)， 大承氣湯可以通過抑制 COX-2/NF-KB促炎信號通路減輕平滑肌的應(yīng)激損傷，達(dá)到對平滑肌的保護(hù)，促進(jìn)胃腸動力的恢復(fù)。由上述不同的學(xué)者研究總結(jié)可知，大承氣湯可通過對胃腸平滑肌直接或間接的作用，改善中焦脾胃氣滯所導(dǎo)致的腹脹、便秘等胃腸動力不足的癥狀。

1.2.2 對胃腸道 ICC、 神經(jīng)-Cajal間質(zhì)細(xì)胞-平滑肌網(wǎng)絡(luò)及ICC-SMC間縫隙連接的作用 胃腸道運(yùn)動功能的正常取決于內(nèi)在起搏機(jī)制和神經(jīng)體液因子的調(diào)節(jié)。 Cajal間質(zhì)細(xì)胞（ interstitial cells of Cajal， ICC） 作 為腸 動 力 的 基 本 功 能 單位，是胃腸運(yùn)動的起搏器，能介導(dǎo)神經(jīng)對平滑肌的調(diào)節(jié)。Mattii L等［21］通過研究發(fā)現(xiàn) ICC受損 以及與平 滑 肌細(xì)胞縫隙連接 （gap junction） 障礙可能是導(dǎo)致?lián)p傷后 胃腸動 力下降的主要因素。 Qi H等［22］報道， 在多器官功能衰竭大鼠模型中觀察到肌間神經(jīng)叢內(nèi)氮能神經(jīng)和 ICC減少， 導(dǎo)致小腸運(yùn)動障礙， 而大承氣湯可減輕 ICC的減少， 改善腸功能。張洪志［23］通過檢測陽明腑實(shí)證大鼠和經(jīng)大承氣湯治療后的大鼠小腸 ICC的凋亡情況， 進(jìn)一步明晰并探討了陽明腑實(shí)證大鼠小腸 ICC凋亡途徑及大承氣湯的干預(yù)機(jī)理， 即大承氣湯可通過減少凋亡修復(fù) ICC損傷并恢復(fù)其功能， 進(jìn)而使得腸神經(jīng)-ICC-平滑肌細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)基本保持完整， 改善胃腸運(yùn)動功能。 莫軍杰［24］通過免疫組化檢測及激光掃描熒光共聚焦顯微鏡檢測等技術(shù)驗(yàn)證了大承氣湯對 ICC細(xì)胞的修復(fù)作用， 并發(fā)現(xiàn)大 承氣湯可修復(fù)深肌層 ICC細(xì)胞 （ ICCDMP）， 維持 ICC-DMP網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的完整; 修復(fù)腸神經(jīng)-ICCDMP間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路受到的破壞， 改善陽明腑實(shí)證大鼠胃腸運(yùn)動障礙，有效治療陽明腑實(shí)證。故推測大承氣湯對各個肌層的 ICC都有保護(hù)作用。 現(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)［25］結(jié)果也驗(yàn)證了， 大承氣湯可減輕 ICC的損傷程度， 修復(fù)胃腸運(yùn)動功能障礙時的神經(jīng)-Cajal間質(zhì)細(xì)胞-平滑肌網(wǎng)絡(luò)， 促進(jìn)胃腸運(yùn)動功能恢復(fù)的作用。 大承氣湯除了對 ICC細(xì)胞和神經(jīng)-Cajal間質(zhì)細(xì)胞-平滑肌網(wǎng)絡(luò)有修復(fù)、 保護(hù)作用外， 對 ICC-SMC間縫隙連接同樣有保護(hù)作用。 齊清會等［26］以細(xì)菌性腹膜炎致多器官功能衰竭大鼠模型為研究對象， 觀察小腸肌層中 Cx43分布和它構(gòu)成的縫隙連接數(shù)量和結(jié)構(gòu)變化，以及大承氣湯對 Cx43 和縫隙連接的影響， 發(fā)現(xiàn)大承氣湯可以維持縫隙連接的數(shù)量，保護(hù)縫隙連接的結(jié)構(gòu)不受破壞，從而保持腸神經(jīng)-ICC-平滑肌細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和功能的完整性。

1.3 對腸屏障的保護(hù)作用

1.3.1 對機(jī)械屏障的作用 高悅等［27］通過觀察大承氣湯對急性腸缺血再灌注損傷大鼠的保護(hù)作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在腸缺血再灌注1 h和2 h后， 大鼠腸黏膜血流量明顯增多，表明大承氣湯能通過增加腸道血流量，避免黏膜缺血、缺氧，保護(hù)黏膜機(jī)械屏障。 黃旻等［28］發(fā)現(xiàn)柴芍承氣湯 （大承氣湯加柴胡、白芍、黃芩）能減輕重癥急性胰腺炎大鼠胰腺及腸道組織的病理損害，抑制腸黏膜上皮細(xì)胞的凋亡，增加腸絨毛高度及黏膜厚度 ， 保護(hù)腸黏膜屏障。 劉勇等［29］通過研究大承氣湯對大面積燒傷大鼠早期腸道組織結(jié)構(gòu)和蠕動功能的影響， 也發(fā)現(xiàn)傷后 72 h， 大承氣湯組病理改變較傷后24 h明顯減輕， 腸黏膜形態(tài)接近正常， 腸道黏膜基本愈合，而對照組改善不明顯。大量臨床及實(shí)驗(yàn)研究亦證實(shí)［30-31］大承氣湯中的大黃能保護(hù)細(xì)胞間緊密聯(lián)結(jié)， 維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)的完整性;促進(jìn)腸黏膜杯狀細(xì)胞大量增生，從而加固黏膜機(jī)械屏障。

1.3.2 對生物屏障的作用 腸道生物屏障由相當(dāng)穩(wěn)定比例的腸道內(nèi)自身菌群與腸道黏膜結(jié)合，與機(jī)體形成一個相互依賴又相互制 約 的微生態(tài) 平 衡 系統(tǒng)［32］。 王春 研［33］通過動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，大承氣湯可抑制革蘭氏陰性細(xì)菌的生長和繁殖，通過下瀉通便，排出腸道積滯，使腸道內(nèi)細(xì)菌和內(nèi)毒素隨腸內(nèi)容排出體外，減少腸源性內(nèi)毒素的產(chǎn)生和吸收，減少細(xì)菌移位; 下調(diào)巨噬細(xì)胞活性， 減少 TNF-α、 NO等炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放。 李永領(lǐng)［34］通過臨床試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)， 大黃可以降低嚴(yán)重多發(fā)傷患者傷后升高的 TNF-α、 IL-1p、 IL-8 水平， 抑制細(xì)胞因子釋放， 降低炎癥反應(yīng)， 從而調(diào)節(jié)腸道菌群，保護(hù)黏膜生物屏障。

1.3.3 對免疫屏障的作用 腸黏膜免疫屏障由腸黏膜分泌的 IgA和腸相關(guān)淋巴組織等構(gòu)成。 大多數(shù)腸道中 IgA是以SIgA的形式存在的， 可起到抑制腸道細(xì)菌黏附、 阻止細(xì)菌定植、 抑制抗 原 吸 收 和 中 和 毒 素 等 作 用［35］。 有 動 物 實(shí)驗(yàn)［36］發(fā)現(xiàn)大承氣湯可通過增加大鼠小腸黏膜分泌性 IgA（SIgA） 水平及 D3、 γδT細(xì)胞百分率保護(hù)重癥急性胰腺炎大鼠腸黏膜免疫屏障。大承氣湯對控制炎癥 “瀑布” 的形成也有一定作用，有研究顯示大承氣湯中的中藥顆?？梢院透锾m陰性 （G-） 菌感染時產(chǎn)生的脂多糖 （LPS） 結(jié)合，從而減少 LPS 對靶細(xì)胞的刺激， 減少 TLR4 的表達(dá)， 抑制炎癥瀑布” 形成［37］。

1.3.4 對化學(xué)屏障的作用 長期進(jìn)食和全腸外營養(yǎng)可導(dǎo)致腸道處于無負(fù)荷狀態(tài)，腸道休眠，黏膜更新修復(fù)能力降低，進(jìn)一步造成消化液、消化酶分泌減少，腸液化學(xué)殺菌能力下降［38］。 黃保民［14］等 在 研究大承 氣 湯對里實(shí)熱 證 大鼠胃腸激素 MTL、 VIP、 胃泌素 （GAS） 和神經(jīng)降壓素 （NT）的影響時， 發(fā)現(xiàn)大承氣湯能夠提升血漿及十二指腸 NT， 促進(jìn)腸液分泌增加，增加腸管運(yùn)動，增強(qiáng)腸管張力，改善預(yù)后。由此推測，大承氣湯可通過促進(jìn)胃腸障礙患者腸液等消化液的分泌來維持腸道對細(xì)菌的殺菌能力，其具體機(jī)制還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

大承氣湯通過上述四種作用方式，不僅可增強(qiáng)腸道局部免疫能力，還可防止腸道菌群移位，維持腸黏膜的完整性。其對腸黏膜屏障的維護(hù)作用，為腸蠕動和胃腸營養(yǎng)的恢復(fù)提供了基本保證，是腸動力得到恢復(fù)的原動力。Wang［39］在研究重型顱腦損傷小鼠的腸黏膜血流量、 腸動力和腸黏膜屏障三者的關(guān)系的實(shí)驗(yàn)中指出，腸動力和腸黏膜血流量的改變是導(dǎo)致腸黏膜屏障損傷的重要發(fā)病因素。由此可見，腸黏膜屏障與腸動力之間是相互作用、相互制約和相互影響的。

2 大承氣湯應(yīng)用現(xiàn)狀及發(fā)展前景

綜上所述，大承氣湯能夠有效調(diào)控胃腸激素和胃腸道平滑肌， 保護(hù)胃腸平滑肌細(xì)胞及 ICC， 改善胃腸黏膜血液循環(huán)，維持腸道黏膜屏障的完整性，清除腸道內(nèi)淤血，使低灌流、缺血缺氧狀態(tài)恢復(fù)，增強(qiáng)腸蠕動，促進(jìn)胃腸功能的恢復(fù)，是其能夠廣泛應(yīng)用于臨床的基礎(chǔ)。

大承氣湯在臨床的應(yīng)用具有一定的廣泛性，又有一定的局限性。首先，大承氣湯防治胃腸動力不足具體作用機(jī)制還未得到全面、充分的認(rèn)識，盡管在胃腸激素、腸道平滑肌及腸黏膜屏障等領(lǐng)域有一定的研究進(jìn)展，但還不足以完全說明大承氣湯改善胃腸動力障礙的確切作用機(jī)制，還需要進(jìn)一步探討。 其次， 大承氣湯攻下之力頗峻， 為 “峻下劑”， 使用本方時， 以 “痞滿燥實(shí)” 四證及苔黃、 脈實(shí)為依據(jù)，臨床應(yīng)用本方應(yīng)根據(jù)體質(zhì)、病情辨證準(zhǔn)確并酌情加減，否則易導(dǎo)致患者出現(xiàn)瀉下不止甚致陰血虧虛的情況。陳志強(qiáng)［40］也指出， 大承氣湯盡管具有促進(jìn)胃腸動力的作用，但其主要適用于以熱結(jié)腑實(shí)為主癥的急腹癥或個別里熱實(shí)證的術(shù)后患者。因此，如何提高大承氣湯的用藥安全性，防止出現(xiàn)瀉下不止的情況以更好的發(fā)揮其在改善患者胃腸功能障礙和臨床結(jié)局中的作用，還需要進(jìn)一步探討。

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R285.5

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1001-1528（2014）12-2591-04

10.3969/j.issn.1001-1528.2014.12.033

2014-04-14

重慶市衛(wèi)生局中醫(yī)藥科技項(xiàng)目 （ZY20132097）

朱麗娜 （1987—）， 女， 碩士生， 研究方向: 創(chuàng)傷護(hù)理。 Tel:13022386317， E-mail:zhulina.zhengqi@163.com

*通信作者: 朱京慈 （1956 —） ， 女， 教授， 博士生導(dǎo)師， 研究方向: 創(chuàng)傷護(hù)理及護(hù)理教育。 Tel: （023） 68772416， E-mail:zhujingci @163.com