趙 勇, 徐文華, 陳繼東.2, 覃佐濤

（1.湖北中醫(yī)藥大學(xué), 湖北 武漢 430061； 2.湖北省中醫(yī)院, 湖北 武漢 430074）

[醫(yī)院藥房]

葛根素注射液治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的 M eta 分析

趙 勇1, 徐文華2*, 陳繼東1.2, 覃佐濤1

（1.湖北中醫(yī)藥大學(xué), 湖北 武漢 430061； 2.湖北省中醫(yī)院, 湖北 武漢 430074）

目的 運(yùn)用 Meta分析評價(jià)葛根素注射液治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效及安全性。 方法 檢索葛根素注射液治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的文獻(xiàn)， 對納入文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取及方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)， 并用 RevMan 5.2 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。結(jié)果 納入本研究共 14 篇文獻(xiàn)， Meta分析結(jié)果表明葛根素注射液治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的總有效率、 腓總及正中神經(jīng)傳導(dǎo)速度改善均優(yōu)于對照組，7例出現(xiàn)不良反應(yīng)。結(jié)論 葛根素注射液治療糖尿病周圍神經(jīng)病變有效，尚需高質(zhì)量、大樣本、多中心的隨機(jī)對照雙盲研究進(jìn)一步證實(shí)。

葛根素注射液; 糖尿病周圍神經(jīng)病變;Meta分析

糖 尿 病 周 圍 神 經(jīng) 病 變 （ Diabetic peripheral neuropath）是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一。糖尿病周圍神經(jīng)病變在糖尿病患者中的發(fā)病率可達(dá) 25% ～90%， 是糖尿病患者主要的致殘?jiān)颍瑖?yán)重影響患者的生活質(zhì)量。糖尿病周圍神經(jīng)病變病因及發(fā)病機(jī)制目前尚不完全清楚，主要與高血糖的毒性、微血管病變、氧化應(yīng)激、脂代謝異常等多種因素相互作用引起［1］。 雖然有關(guān)糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療方法較多，主要以營養(yǎng)神經(jīng)和改善神經(jīng)微循環(huán)為主，但療效各異。葛根素注射液也在臨床得到廣泛應(yīng)用，為進(jìn)一步證實(shí)葛根素治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效及安全性，本研究采用 Meta分析對其進(jìn)一步評價(jià)， 旨在對臨床提供指導(dǎo)意義。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn) （1999 年版），并符合糖尿病周圍神經(jīng)病變診斷標(biāo)準(zhǔn):感覺功能障礙，運(yùn)動功能障礙，營養(yǎng)功能障礙，肌電圖檢查提示正中神經(jīng)、腓神經(jīng)有傳導(dǎo)障礙等，排除非糖尿病引起的周圍神經(jīng)病變。

1.1.2 研究類型 葛根素注射液治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的隨機(jī)對照試驗(yàn) （RCT）， 無論是否采取盲法， 語種為中文或英文。

1.1.3 干預(yù)措施 在對照組和治療組均給予糖尿病常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，治療組予以葛根素注射液治療，對照組給予B族維生素或其他藥物治療，組間均衡性較好。

1.1.4 觀察指標(biāo) 觀察總有效率 （總有效 =顯效 +有效）、 運(yùn)動神經(jīng)和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度 （腓總神經(jīng)、 正中神經(jīng)）及不良反應(yīng)。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 非隨機(jī)分組研究， 信息不全文獻(xiàn)， 無對照組，個(gè)案報(bào)道，文獻(xiàn)綜述，經(jīng)驗(yàn)報(bào)道，合并嚴(yán)重心腦肝腎疾病或并發(fā)癥等予以排除。

1.2 文獻(xiàn)檢索 以 “葛根素”、 “葛根素注射液”、 “糖尿病” 、 “ 糖尿病周圍神經(jīng)病變” 、 “ puerarin” 、 “ diabetes peripheral neuropathy” 等為檢索詞， 檢索 Pubmed、 中國知網(wǎng)、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫。檢索年限為1999 年至 2013 年。

1.3 數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價(jià) 由兩名研究者獨(dú)立地對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取，包括題名、作者、出處、發(fā)表年份、受試對象、干預(yù)措施、方法學(xué)、觀察指標(biāo)、結(jié)果分析等。納入后交叉核對，如有分歧，通過討論或第三方協(xié)助判斷。 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量采用修改后 Jadad 質(zhì)量評分法，包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法、撤出與退出情況等。 其中1～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 RevMan 5.2 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)分析，各研究間進(jìn)行異質(zhì)性分析。分類變量資料采用比數(shù)比（ Odds ratio， OR） 和 95%可信區(qū)間 （ CI） 表示療效分析統(tǒng)計(jì)量， 連續(xù)性變量資料采用均數(shù)差 （MD或 WMD） 和 95%可信區(qū)間 （CI） 表示療效分析統(tǒng)計(jì)量。 若各研究間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，若存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta分析。 用敏感性分析來判斷結(jié)果間的穩(wěn)定性和可靠性，用漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 本次研究共檢索到有關(guān)文獻(xiàn) 61 篇， 均為中文發(fā)表文獻(xiàn)。 通過詳細(xì)閱讀最終篩選出 14 篇中文 RCT符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)， 共計(jì)納入受試者 981 例， 其中治療組 557 例， 對照組 424 例。 2 篇文獻(xiàn)說明了隨機(jī)方法， 其余均未描述隨機(jī)方法。 14篇均未描述隨機(jī)化隱藏， 盲法與失訪情況， 研究基線具有一致性。 基本情況見表 1。 Jadad 評分情況見表2。

表1 納入文獻(xiàn)基本情況

表 2 Jadad量表評分情況

2.2 結(jié)果分析

2.2.1 總有效率 納入文獻(xiàn)中有 13 篇文獻(xiàn)［3-15］ 報(bào)道了總有效率， 共 885 例， 其中治療組 508 例， 對照組 365 例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各試驗(yàn)組間差異不存在異質(zhì)性（P=0.35）， 采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析， 結(jié)果顯示: 葛根素注射液治療組與對照組相比，兩組總有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 ［OR=5.65， 95%CI（4.13， 7.84）， Z=10.62，P＜0.00 001］。 表明葛根素注射液治療糖尿病周圍神經(jīng)病變優(yōu)于對照組。 見圖1。

2.2.2 腓總神經(jīng)運(yùn)動傳導(dǎo)速度 （MNCV） 納入文獻(xiàn)中有7 篇文獻(xiàn)［3-4， 6-8， 10， 15］ 報(bào)道了治療組與對照組治療后腓總神經(jīng) MNCV的改變情況， 各研究間異質(zhì)性比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （ P=0.89）， 采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta分析，結(jié)果顯示:葛根素注射液治療組對糖尿病周圍神經(jīng)病變腓總神經(jīng) MNCV的改善優(yōu)于治療組 ［MD=5.08， 95%CI（4.34， 5.82）， Z=13.43， P＜0.000 01］。 見圖 2。

圖 1 總有效率 M eta 分析森林圖

圖 2 治療后腓總神經(jīng)運(yùn)動傳導(dǎo)速度 Meta 分析森林圖

2.2.3 正中神經(jīng)運(yùn)動傳導(dǎo)速度 （MNCV） 納入文獻(xiàn)中有5 篇文獻(xiàn)［3-4， 6-8， 15］ 報(bào)道了治療組與對照組治療后正中神經(jīng) MNCV的改變情況， 各研究間異質(zhì)性比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （P=0.54）， 采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta分析， 結(jié)果顯示:葛根素注射液治療組對糖尿病周圍神經(jīng)病變正中神經(jīng)MNCV的改善優(yōu)于治療組 ［MD=3.84， 95%CI（2.93，4.75）， Z=8.27， P＜0.000 01］.見圖 3。

2.2.4 腓總神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度 （SNCV） 納入文獻(xiàn)中有 3篇文獻(xiàn)［3， 6-7］ 報(bào)道了治療組與對照組治療后腓總神經(jīng)SNCV的改變情況， 各研究間異質(zhì)性比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.31）， 采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta分析， 結(jié)果顯示:葛根素注射液治療組對糖尿病周圍神經(jīng)病變腓總神經(jīng) SNCV的改善優(yōu)于治療組 ［MD=3.64， 95%CI（2.79， 4.49），Z=8.39， P＜0.000 01］。 見圖 4。

圖 3 治療后正中神經(jīng)運(yùn)動傳導(dǎo)速度 M eta 分析森林圖

圖 4 治療后腓總神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度 Meta 分析森林圖

2.2.5 正中神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度 （SNCV） 納入文獻(xiàn)中有 6篇文獻(xiàn)［3-4， 7-8， 14-15］報(bào)道了治療組與對照組治療后正中神經(jīng) SNCV的改變情況， 各研究間異質(zhì)性比較存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （P＜0.0001）， 采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta分析，結(jié)果顯示:葛根素注射液治療組對糖尿病周圍神經(jīng)病變正中神經(jīng) SNCV的 改善優(yōu) 于治療組 ［ MD=4.92， 95%CI（2.96， 6.87）， Z=4.93， P＜0.000 01］。 見圖 5。

2.3 不良反應(yīng) 納入研究的 14 篇文獻(xiàn)中， 有 7 項(xiàng)研究提及了葛根素注射液的不良反應(yīng)［2-7，15］， 周麗萍等［4］報(bào)到 了 5例出現(xiàn)頭昏，減慢速度后消失，1例出現(xiàn)畏寒，數(shù)天后消失， 左小芹［6］報(bào)道了 1 例出現(xiàn)心悸、 惡心， 減慢速度后消失，其余研究均未提及不良反應(yīng)。

圖 5 治療后正中神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度 M eta 分析森林圖

2.4 敏感性分析 由于納入研究的 14 篇文獻(xiàn)中， 均沒有采用隨機(jī)化隱藏、盲法及隨訪情況，方法學(xué)質(zhì)量均為3分以下，故無法進(jìn)行低質(zhì)量研究的敏感性分析。

2.5 發(fā)表偏倚分析 分析葛根素注射液治療糖尿病周圍神經(jīng)病變與對照組總有效率的發(fā)表偏倚， 漏斗圖如下 （見圖6）。

圖6 有效率比較的漏斗圖

3 討論

糖尿病周圍神經(jīng)病變屬于中醫(yī)學(xué) “痹癥” “血痹” 范疇。 《王旭高臨證醫(yī)案》 所說: “消渴日久， 但見手足麻木?！?消渴病日久， 氣虛推動血液運(yùn)行無力， 陰虛熱盛灼傷津液而成痰成瘀，痹阻脈絡(luò)，氣血不能達(dá)于四末，肌肉、筋脈失于濡養(yǎng)，故出現(xiàn)肢體麻木不仁、疼痛等。祝諶予［16-18］等提出本病與瘀血 有關(guān)， 并從 瘀論治， 取得較 好療效。 《神農(nóng)本草經(jīng)》 中記載: “葛根主消渴?！?葛根素是由中藥葛根中提取出的一種生物活性較強(qiáng)的黃酮苷，具有改善胰島素抵抗、 降血糖、 降血脂［19］、 抑制血小板聚集、 抗氧化、 改善血液流變學(xué)、 改善微循環(huán)障礙［20］等作用， 葛根素注射液治療糖尿病 微血管并發(fā) 癥有效［21-22］。 葛根素 注射液治療糖尿病周圍神經(jīng)病變機(jī)制主要為:抑制血小板聚集，降低血黏度，改善微循環(huán)，增加神經(jīng)血流量，改善缺血缺氧，促進(jìn)病變周圍神經(jīng)組織的恢復(fù)，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度。為了進(jìn)一步證實(shí)葛根素注射液治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效及安全性， 本研究通過 14 篇文獻(xiàn) Meta分析， 結(jié)果顯示:葛根素注射液治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的總有效率、腓總及正中神經(jīng)傳導(dǎo)速度改善均優(yōu)于對照組， 與田浩明［23］的研究結(jié)論有一致性。

本研究納入了14篇文獻(xiàn)， 由于文獻(xiàn)本身質(zhì)量問題， 本研究尚存不足: 納入研究的14篇文獻(xiàn)中只有 2篇說明了隨機(jī)方法，其余均未詳細(xì)說明隨機(jī)方法，各納入研究均未實(shí)施盲法，納入研究樣本含量多較小，觀察指標(biāo)不同，療程長短不一，缺乏長期隨訪，可能存在選擇性偏倚風(fēng)險(xiǎn)及實(shí)施偏倚風(fēng)險(xiǎn)。納入研究中7篇文獻(xiàn)提及不良反應(yīng)，共有7例出現(xiàn)不良反應(yīng)。

綜上所述，本系研究證實(shí)了葛根素注射液是治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的有效方法。但建議今后的臨床試驗(yàn)應(yīng)充分克服目前存在的局限性， 研究者應(yīng)嚴(yán)格按照 Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)來監(jiān)督、指導(dǎo)研究方案的實(shí)施與開展;增加受試對象的人數(shù)、地域范圍，進(jìn)行多中心、大樣本、隨機(jī)臨床對照研究，以更好地評價(jià)其療效，指導(dǎo)臨床準(zhǔn)確、安全用藥。

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R287

:B

1001-1528（2014）12-2657-05

10.3969/j.issn.1001-1528.2014.12.052

2014-04-02

趙 勇 （1988—）， 男， 碩士生， 研究方向: 中醫(yī)藥防治內(nèi)分泌代謝性疾病。 E-mail:zhaoyongnfm@163.com

*通信作者: 徐文華 （1967 —） ， 女， 主任醫(yī)師， 研究方向: 中醫(yī)藥防治內(nèi)分泌代謝性疾病。 E-mail:xwhua2002@163.com