蔣曉蕓　鐘良

摘 要 臨床上要求根除幽門螺桿菌感染的患者越來越多，但耐藥等問題卻給治療帶來了不少困難。為此，醫(yī)生可以采用調(diào)整治療方案、延長療程等措施。本文對根除幽門螺桿菌感染治療中的常用藥物及其合理應(yīng)用作一綜述。

關(guān)鍵詞 幽門螺桿菌 根除治療 合理用藥

中圖分類號：R517.9； R453 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1006-1533（2014）01-0012-04

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori， Hp）感染被認(rèn)為與多種疾病有關(guān)，故要求根除治療Hp感染的患者日益增多，但根除率不高且有難治性感染病例不斷增加的趨向[1]。因此，在根除治療Hp感染時除須在治療上嚴(yán)格遵守殺菌指征外，還應(yīng)在治療藥物的選擇上依據(jù)相關(guān)指南和具體情況進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。本文就Hp根除治療及合理用藥作一綜述。

1 Hp根治治療

1.1 共識方案

中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會Hp學(xué)組2007年在廬山召開“第三次全國幽門螺桿菌感染共識會議”，提出并發(fā)表了《第三次全國幽門螺桿菌感染若干問題共識報告》[2]（以下簡稱為《廬山共識》），對Hp感染的診斷、治療指征和治療方案作出了具體說明。該共識中涉及的主要藥物包括質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors， PPI）、枸櫞酸鉍雷尼替丁（RBC）、甲硝唑（M）、鉍劑（B）、阿莫西林（A）、克拉霉素（C）、呋喃唑酮（F）、左氧氟沙星（L）和四環(huán)素（T）等，推薦的一線治療方案為PPI/RBC（標(biāo)準(zhǔn)劑量）+A（1.0 g）+C（0.5 g），一日2次、共7 d；PPI/RBC（標(biāo)準(zhǔn)劑量）+M（0.4 g）+C（0.5 g），一日2次、共7 d；PPI（標(biāo)準(zhǔn)劑量）+B（標(biāo)準(zhǔn)劑量）+A（1.0 g）+C（0.5 g），一日2次、共7 d；PPI（標(biāo)準(zhǔn)劑量）+B（標(biāo)準(zhǔn)劑量）+M（0.4 g）+C（0.5 g），一日2次、共7 d。

《廬山共識》推薦的補(bǔ)救方案有：PPI（標(biāo)準(zhǔn)劑量）+B（標(biāo)準(zhǔn)劑量）+M（0.4 g）+T（0.75/1.0 g），一日2次、共7 d；PPI（標(biāo)準(zhǔn)劑量）+B（標(biāo)準(zhǔn)劑量）+F（0.1 g）+T（0.75/1.0 g），一日2次、共7 d；PPI（標(biāo)準(zhǔn)劑量）+B（標(biāo)準(zhǔn)劑量）+F（0.1 g）+A（1.0 g），一日2次、共7 d；PPI（標(biāo)準(zhǔn)劑量）+B（標(biāo)準(zhǔn)劑量）+F（0.1 g）+C（0.5 g），一日2次、共7 d；PPI（標(biāo)準(zhǔn)劑量）+B（標(biāo)準(zhǔn)劑量）+L（0.4 g）+A（1.0 g），一日2次、共7 d。

1.2 其他補(bǔ)救方案

在上述補(bǔ)救方案中，因四環(huán)素較難獲得，故現(xiàn)多采用含有左氧氟沙星的方案。不過，隨著喹諾酮類藥物在根除治療Hp感染中的應(yīng)用越來越廣泛，Hp對此類藥物的耐藥率也在逐漸升高。在這種背景下，出現(xiàn)了更多的新的三聯(lián)、四聯(lián)方案，目的在于克服Hp的耐藥性、提高治療療效。呋喃唑酮售價低，且Hp對其的耐藥率低，與甲硝唑又沒有交叉耐藥性。有研究顯示，使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的埃索美拉唑聯(lián)合左氧氟沙星、呋喃唑酮治療7 d的Hp根除率為93.88%，而對照組埃索美拉唑聯(lián)合克拉霉素、阿莫西林治療的Hp根除率僅為75.51%，兩組療效有顯著差異[3]。與左氧氟沙星相同，同為喹諾酮類藥物的莫西沙星也在國外體外試驗(yàn)中顯示Hp對其非常敏感（耐藥率僅為5.6%），且劑量增至0.8 g/d的療效更佳，但售價較貴[4]。

利福布汀也已被推薦用于治療難治性Hp感染。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，在使用阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、四環(huán)素和左氧氟沙星互相組合的常規(guī)三聯(lián)療法根除Hp感染失敗后，采用含有利福布?。?00 mg/d）的補(bǔ)救方案仍然有效（根除率為66% ～ 79%），但最佳療程尚未確定，一般建議為10 ～ 12 d，不良反應(yīng)的發(fā)生率約為22%[5]。不過，也有研究發(fā)現(xiàn)，奧美拉唑、利福布汀和阿莫西林三聯(lián)方案治療的Hp根除率不如由奧美拉唑、四環(huán)素、甲硝唑和鉍劑組成的傳統(tǒng)四聯(lián)方案（根除率分別為44.4%和70.4%），但不良反應(yīng)發(fā)生率較低[6]。

1.3 序貫療法

序貫療法是意大利de Francesco等發(fā)明的Hp根除新方案，具體用藥方法為前5 d服用PPI和阿莫西林，后5 d使用PPI、替硝唑和克拉霉素三聯(lián)方案。該方案利用了阿莫西林作用于細(xì)菌細(xì)胞壁的特點(diǎn)，通過前半療程服用阿莫西林破壞細(xì)菌細(xì)胞壁而阻止克拉霉素流出通道的形成，由此提高后半療程使用的克拉霉素的療效。多項(xiàng)國外研究發(fā)現(xiàn)，序貫療法的Hp根除率達(dá)到90%以上。由于Hp對替硝唑的耐藥率明顯低于甲硝唑，故序貫療法的成本-效果比明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案。陳羽等[7]對合計(jì)入選835例患者的9項(xiàng)隨機(jī)、對照研究進(jìn)行薈萃分析后發(fā)現(xiàn)，序貫療法以及7和10 d三聯(lián)方案的Hp根除率分別為92.0%、73.7%和84.5%，序貫療法的療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)三聯(lián)方案，不良反應(yīng)發(fā)生率則無差異。10和14 d序貫療法的療效無顯著差異[8]。

2 Hp耐藥與其根除治療

耐藥是Hp根除治療失敗的主要原因之一。有關(guān)資料顯示，我國Hp對抗菌藥物的耐藥率分別為：對甲硝唑，50%～100%（平均73.3%）；對克拉霉素，0 ～ 40%（平均23.9%）；對阿莫西林，0 ～ 2.7%[9]。喹諾酮類藥物因已廣泛用于一線治療Hp，故Hp對此類藥物的耐藥率也有所上升，其中對左氧氟沙星的耐藥率達(dá)20% ～ 30%。體外抑菌試驗(yàn)顯示，在78株Hp菌株中，對甲硝唑耐藥的有72株，6株敏感，耐藥率為92.31%；對克拉霉素耐藥的有13株，65株敏感，耐藥率為16.67%；對呋喃唑酮耐藥的有2株，76株敏感，耐藥率為2.56%；對左氧氟沙星耐藥的有4株，74株敏感，耐藥率為5.13%；對阿莫西林耐藥的有1株，77株敏感，耐藥率為1.28%[10]。盡管不同研究得到的數(shù)據(jù)有所差異，但在Hp根除治療中應(yīng)考慮到Hp對甲硝唑和克拉霉素的耐藥情況。例如，若首次治療失敗的方案中包含甲硝唑，則復(fù)治時不宜再用；而在對克拉霉素耐藥地區(qū)，應(yīng)盡量避免使用含克拉霉素的三聯(lián)或四聯(lián)方案[11]?！稄]山共識》建議，在對克拉霉素耐藥率>15% ～ 20%或?qū)紫踹蚰退幝?gt;40%的地區(qū)，有條件的醫(yī)院應(yīng)進(jìn)行藥敏試驗(yàn)或直接選用含鉍劑的四聯(lián)方案[2]。適當(dāng)延長療程可提高Hp根除率，且10 d療程的療效優(yōu)于7 d、14 d療程的療效優(yōu)于10 d[11]。

3 益生菌、乳鐵蛋白、中藥與Hp根除治療

近年研究發(fā)現(xiàn)，益生菌具有廣譜抗菌活性，不僅能提高消化道內(nèi)其他有益菌的數(shù)量和活性，且也有助于防治Hp感染。Hp根除治療后腸道會存在不同程度的菌群紊亂和耐藥菌株生長情況，而同時服用益生菌可明顯減少腹瀉、便秘等不良反應(yīng)，提高患者對根除治療的依從性。在首次Hp根除治療失敗后加服雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊（“培菲康”）3個月，Hp根除率明顯提高。益生菌根除Hp的機(jī)制包括：產(chǎn)生抑制Hp的物質(zhì)；抑制Hp定植；抑制Hp感染后的炎癥及免疫反應(yīng)[12-13]。對乳桿菌LB、酵母菌等益生菌的研究也得到了類似結(jié)果，以至有專家主張將益生菌直接列入根除治療Hp的一線方案中。不過，一些具體問題如菌株、劑量、療程及應(yīng)聯(lián)合什么藥物治療等均待更進(jìn)一步的研究。

中藥具有價格便宜、副作用小的優(yōu)勢。對單味中藥抗Hp治療，目前存在主張以清熱解毒為主和以扶正祛邪為主兩種觀點(diǎn)[14]。多數(shù)試驗(yàn)表明，以清熱解毒為主要功效的中藥在抗Hp治療中更具優(yōu)勢。

徐州等[15]報道，Hp對黃連高度敏感，對大黃、黃芩、丹參、延胡索、生地、牙皂和甘草中度敏感，對白花蛇舌草、陳皮、柴胡、石斛、白芨、吳茱萸、熊膽和連翹低度敏感；大黃、黃連、黃芩、丹參、延胡索、生地和甘草具有殺滅Hp的作用，互相配伍后還有協(xié)同作用。正如數(shù)以千計(jì)的中草藥中被公認(rèn)對細(xì)菌確有直接抑制和殺滅作用的僅有黃連素、大蒜素等少數(shù)品種一樣，中草藥在體外對Hp的作用也不能真實(shí)反映其體內(nèi)活性，而中藥復(fù)方更可能成為臨床上成功的抗Hp方案，當(dāng)然這必須通過正確的組方及臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證[16]。大量的文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，中藥復(fù)方抗Hp具有能直接抑制Hp、削弱Hp的毒性和提高遠(yuǎn)期療效、減少復(fù)發(fā)等特點(diǎn)。例如，中藥古方左金丸聯(lián)合蜂膠治療有協(xié)同作用，能增強(qiáng)抗Hp活性[17]。此外，多種方劑及中成藥有殺滅Hp的作用。但Lin等[18]對中藥治療Hp感染療效的系統(tǒng)綜述指出，中藥方劑治療的Hp根除率不如標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案，故不推薦單獨(dú)使用中藥根除治療Hp。不過，多項(xiàng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，中藥聯(lián)合常規(guī)抗Hp方案治療在緩解患者癥狀及根除Hp方面具有較好的療效。因此，中西醫(yī)聯(lián)合治療可能在降低毒、副作用以及防止耐藥、減少復(fù)發(fā)方面比單純中醫(yī)或西醫(yī)治療更具前景，但仍需要進(jìn)行更多的臨床研究及實(shí)驗(yàn)室分析[19]。

乳鐵蛋白是廣泛分布于黏膜表面及腺體內(nèi)的一種糖蛋白，具有多種生物學(xué)功能如抗微生物、抗氧化、抗癌和免疫調(diào)節(jié)等。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，乳鐵蛋白聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)抗Hp方案治療能有效提高標(biāo)準(zhǔn)抗Hp方案的Hp根除率并降低胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率。由乳鐵蛋白聯(lián)合克拉霉素、替硝唑和1種PPI組成的7 d療程三聯(lián)方案可能是一種有效的Hp根除治療方案[20]。

4 Hp根除治療失敗后的治療策略

Hp根除治療失敗的原因可主要?dú)w結(jié)為以下幾個方面：①菌株因素；②宿主因素；③環(huán)境因素；④其他因素[21]。Hp根除治療失敗后，可以嘗試按照以下方法處理——

1）首先應(yīng)嚴(yán)格殺菌指征、避免Hp耐藥，規(guī)范治療方案及療程。必須聯(lián)合用藥，不得使用單一抗菌藥治療；有條件的要進(jìn)行藥敏試驗(yàn)。避免在治療前給患者服用抑制胃酸的藥物如組胺H2受體拮抗劑和PPI等。

2）采用個體化治療策略，如對初治失敗患者進(jìn)行補(bǔ)救治療時可適當(dāng)延長療程（使用序貫療法或14 d療程方案）。為提高Hp根除率、減少繼發(fā)耐藥，含鉍劑的四聯(lián)方案也可用于首次Hp根除治療。

3）若使用常用Hp根除治療方案效果不佳，可改用含有其他抗生素如呋喃唑酮或喹諾酮類藥物（左氧氟沙星或莫西沙星）等的方案進(jìn)行補(bǔ)救治療。

4）連續(xù)治療失敗后宜間隔2 ～ 3個月，以避免Hp球形變失去對抗菌藥的敏感性，而這是導(dǎo)致后繼補(bǔ)救治療失敗的重要原因之一。

5）向患者詳細(xì)交代用藥方法，提高治療依從性。

6）提高臨床醫(yī)生、尤其是社區(qū)醫(yī)生對Hp感染的診治水平。

總之，目前對Hp感染的認(rèn)識和治療還存在很多不足之處，相關(guān)研究也在不斷深入中，相信會給未來的臨床工作帶來新的啟發(fā)。

參考文獻(xiàn)

[1] 陸瑋， 陸思源. 根除幽門螺桿菌初治失敗的原因和對策[J]. 上海醫(yī)藥， 2010， 31（3）： 110-111.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會消化病分會幽門螺桿菌學(xué)組. 第三次全國幽門螺桿菌感染若干問題共識報告[J]. 中華消化內(nèi)鏡， 2008， 1（6）： 32-38.

[3] 徐平如， 黃健， 周鋒. 埃索美拉唑、左氧氟沙星、呋喃唑酮三聯(lián)療法根除幽門螺桿菌療效觀察[J]. 中華醫(yī)院感染學(xué)雜志， 2010， 20（6）： 857-859.

[4] 張靈云， 藍(lán)宇， 李笠， 等. 以莫西沙星為基礎(chǔ)的三聯(lián)療法根除幽門螺桿菌療效觀察[J]. 中國抗生素雜志， 2011， 36（5）： 385-387.

[5] Calvet X， Gisbert JP. Rifabutin in the treatment of refractory Helicobacter pylori infection [J]. Aliment pharm ther， 2012， 35（2）： 209-221.

[6] Navarro-Jarabo JM， Fernández N， Sousa FL， et al. Efficacy of rifabutin-based triple therapy as second-line treatment to eradicate Helicobacter pylori infection [J/OL]. BMC Gastroenterol， 2007， 7： 31 [2008-02-02]. http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1941741/pdf/1471-230X-7-31.pdf.

[7] 陳羽， 吳禮浩， 何興祥. 中國序貫療法與三聯(lián)療法治療幽門螺桿菌感染薈萃分析[J]. 世界華人消化雜志， 2009， 17（32）： 3365-3369.

[8] 官丹蕊， 官尚民. 10和14 d序貫療法治療幽門螺桿菌陽性的消化性潰瘍和胃炎患者的療效對比[J]. 中國老年學(xué)雜志， 2011， 31（9）： 1668-1669.

[9] 張川. 幽門螺桿菌根除失敗的原因及對策[J]. 山東醫(yī)藥， 2011， 51（16）： 10-11.

[10] 喬秀玲. 體外抑菌實(shí)驗(yàn)對幽門螺桿菌根除效果評估的研究[J]. 山東醫(yī)藥， 2010， 50（41）： 81-82.

[11] Toros AB， Ince AT， Kesici B， et al. A new modified concomitant therapy for Helicobacter pylori eradication in Turkey [J]. Helicobacter， 2011， 16（3）： 225-228.

[12] 陳云華， 汪春蓮， 謝云. 幽門螺桿菌致病機(jī)制及益生菌防治作用的研究進(jìn)展[J]. 世界華人消化雜志， 2007， 15（25）： 2690-2697.

[13] 劉鵬飛， 沈衛(wèi)東. 微生態(tài)制劑在幽門螺桿菌根除失敗后補(bǔ)救療法中的應(yīng)用[J]. 蘇州大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版）， 2009， 29（6）： 1152-1154.

[14] 潘虹. 中西醫(yī)治療幽門螺旋桿菌研究進(jìn)展[J]. 實(shí)用中醫(yī)內(nèi)科雜志， 2011， 25（2）： 49-50.

[15] 徐州， 周德端， 段國勛， 等. 中藥對幽門螺旋桿菌抑殺作用的實(shí)驗(yàn)研究[J]. 中華中醫(yī)藥雜志， 1993， 8（5）： 27-28.

[16] 蔣曉蕓， 鐘良. 消化性潰瘍防治藥物的新進(jìn)展[J]. 上海醫(yī)藥， 2010， 31（5）： 203-206.

[17] 徐帆， 李平， 楚更五， 等. 3種中藥提取物對幽門螺桿菌的體外聯(lián)合抗菌效應(yīng)研究[J]. 中國藥房， 2007， 18（33）： 2573-2574.

[18] Lin J， Huang WW. A systematic review of treating Helicobacter pylori infection with Traditional Chinese Medicine [J]. World J Gastroenterol， 2009， 15（37）： 4715-4719.

[19] 李剛， 陳國興， 鄭文寬. 克拉霉素、奧美拉唑和中醫(yī)藥聯(lián)合療法治療幽門螺桿菌療效評價[J]. 疾病監(jiān)測與控制雜志， 2011， 5（8）： 467-468.

[20] 鄒健， 董潔， 于曉峰. 乳鐵蛋白聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)療法根除幽門螺桿菌的薈萃分析[J]. 世界華人消化雜志， 2009， 17（9）： 918-926.

[21] 胡伏蓮. 幽門螺桿菌感染治療中的問題及其處理策略[J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合雜志， 2010， 30（3）： 229-232.

（收稿日期：2012-07-05）