趙 瑩 付 軍

(吉林大學(xué)第一附屬醫(yī)院，吉林 長春 130012)

腸道菌群被喻為人體的“微生物器官”，參與、輔助宿主能量代謝，調(diào)節(jié)先天與獲得性免疫，構(gòu)成人體腸道的生物學(xué)屏障〔1〕。研究顯示，腸道菌群結(jié)構(gòu)紊亂不僅與消化系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、腫瘤等疾病相關(guān)，而且與心血管疾病的發(fā)生相關(guān)。腸道菌群可能通過參與調(diào)解宿主膽固醇代謝、氧化應(yīng)激和炎癥導(dǎo)致動脈粥樣硬化發(fā)生，從而促進(jìn)心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展。

1 腸道菌群概述

人體攜帶細(xì)菌數(shù)量1014，基因數(shù)量300萬個，是人類自身基因的100倍，總重量1.275 kg，其中1.0 kg細(xì)菌寄居在胃腸道，包括30 屬500種，以厭氧菌為主。腸道中數(shù)百兆的微生物與人類共生，其中雙歧桿菌、乳酸桿菌、乳鏈球菌等占80%，對人體有益，產(chǎn)氣莢膜桿菌、假單孢菌、糞腸球菌、葡萄球菌、綠膿菌等有害〔2〕。腸道菌群像人體器官一樣消耗、存儲和重新分布能量，生理性地調(diào)控重要化學(xué)物質(zhì)轉(zhuǎn)化，通過復(fù)制來維持和修復(fù)自身，并與宿主之間進(jìn)行信息交流，人體為腸道菌群提供生命活動的場所，同時宿主的年齡、營養(yǎng)、免疫狀態(tài)、腸道內(nèi)的消化底物及周圍環(huán)境的改變等因素可以改變腸道菌群的結(jié)構(gòu)〔3〕。腸道菌群結(jié)構(gòu)紊亂不僅可以引起宿主腹瀉、便秘、腸炎等消化系統(tǒng)疾病，還會誘發(fā)腫瘤、內(nèi)分泌及心血管系統(tǒng)疾病。益生菌源于希臘語“對生命有益”,是腸道的固有菌群結(jié)構(gòu)，主要是乳酸菌類，如乳酸桿菌、雙歧桿菌等。益生菌可調(diào)節(jié)宿主的腸道菌群，提高機(jī)體對營養(yǎng)物質(zhì)的消化與吸收，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，降低血膽固醇水平〔4〕。

2 腸道菌群與心血管疾病

2.1腸道菌群與膽固醇代謝 血清膽固醇水平與冠狀動脈粥樣硬化性心臟呈正相關(guān)。低密度脂蛋白(LDL)是轉(zhuǎn)運肝合成內(nèi)源性膽固醇的主要形式。LDL可進(jìn)入動脈壁內(nèi)皮下間隙，被氧化后由巨噬細(xì)胞攝取形成泡沫細(xì)胞，促進(jìn)動脈粥樣硬化產(chǎn)生〔5〕。膽汁酸是膽固醇在肝臟的代謝產(chǎn)物，膽汁促進(jìn)脂肪酸的吸收、排泄及溶解〔6〕，同時膽紅素是強(qiáng)有力的生理性抗氧化劑，進(jìn)入腸道的初級膽汁酸由腸道的細(xì)菌酶催化膽汁酸的去結(jié)合反應(yīng)生成次級膽汁酸，且體內(nèi)10%的膽固醇由小腸合成〔7〕。腸道菌群不僅能調(diào)節(jié)能量代謝途徑中的某一環(huán)節(jié)，還可以通過改變菌群結(jié)構(gòu)或調(diào)節(jié)宿主脂代謝相關(guān)蛋白酶來影響宿主能量平衡。膽汁酸主要通過負(fù)反饋機(jī)制調(diào)節(jié)自身代謝，膽汁酸增多激活法尼酯衍生物X受體(FXR)，抑制膽汁酸合成的限速酶——膽固醇7α羥化酶(CYP7A1)轉(zhuǎn)錄，膽汁酸合成減少〔8〕。研究發(fā)現(xiàn)，小鼠腸道菌群通過降低一種天然的FXR拮抗劑——?；铅率竽懰崴秸{(diào)控小腸中FXR受體，減少膽汁酸的合成，從而血清膽固醇水平升高〔9〕，促進(jìn)動脈粥樣硬化產(chǎn)生，導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展。

腸道菌群結(jié)構(gòu)失衡可以促進(jìn)動脈硬化的發(fā)生，但益生菌同時對心血管存在保護(hù)作用。研究〔10〕表明，雙歧桿菌等微生物通過由bsh基因編碼的胞內(nèi)酶——膽鹽水解酶(BSH)水解氨基化合物，使膽鹽去結(jié)合的作用，阻斷腸-肝循環(huán)，可以降低血清膽固醇。益生菌M7-5、M2-1可通過抑制肝臟FXR、上調(diào)肝臟LXR的表達(dá)促進(jìn)機(jī)體膽汁酸排泄，從而降低膽固醇水平。他汀類藥物可發(fā)生橫紋肌溶解，貝特類藥物可增加非冠脈疾病死亡率，膽酸結(jié)合樹脂類藥物未發(fā)現(xiàn)降低疾病總死亡率〔11〕。益生菌作為潛在的降脂藥物具有較少的副作用，在臨床上治療高脂血癥具有廣闊的前景。

2.2腸道菌群與動脈粥樣硬化

2.2.1氧化應(yīng)激 尿酸存在致氧化作用，血尿酸水平增加使機(jī)體產(chǎn)生的氧自由基增多且超出機(jī)體對氧化物的清除能力，氧化物與抗氧化物質(zhì)失衡，產(chǎn)生氧化應(yīng)激，產(chǎn)生血管內(nèi)皮功能障礙，參與炎癥反應(yīng)，促進(jìn)動脈粥樣硬化發(fā)生，血尿酸水平可能成為冠心病的獨立危險因素〔12〕。研究〔13〕表明，冠心病患者腸道菌群結(jié)構(gòu)失衡，大腸桿菌、幽門螺桿菌、鏈球菌含量增加，雙歧桿菌、乳酸桿菌含量減少；腸道菌群對尿酸的分解活性與大腸桿菌的含量呈正相關(guān)，且血尿酸水平增高。機(jī)體自身可維持尿酸代謝的平衡，腸道菌群結(jié)構(gòu)改變增強(qiáng)尿酸分解活性，尿酸經(jīng)腸道排泄增多，導(dǎo)致血尿酸增高，從而誘導(dǎo)氧化應(yīng)激〔14〕。類胡蘿卜素作為抗氧化劑，具有抗心絞痛、腦卒中作用。腸道菌群失衡與動脈粥樣硬化相關(guān)，且正常人較動脈硬化患者合成類胡蘿卜素的基因增多〔15〕。腸道菌群紊亂引起含有合成類胡蘿卜素基因的細(xì)菌減少，血類胡蘿卜素水平降低，產(chǎn)生的抗氧化作用減弱，從而促進(jìn)動脈粥樣硬化發(fā)展。

2.2.2炎癥 伴有免疫反應(yīng)的炎癥過程貫穿于動脈粥樣硬化的始終〔16〕。研究〔17〕顯示，腸道中細(xì)菌與動脈粥樣硬化的血清標(biāo)志物相關(guān)，且在動脈斑塊中可發(fā)現(xiàn)細(xì)菌DNA及大量白細(xì)胞。磷脂酰膽堿代謝通路中，膽堿在腸道菌群作用下生成三甲胺(TMA)，隨后在肝臟被黃素單氧化酶(FMO3)氧化生成氧化TMA(TMAO)，TMAO可使腹腔巨噬細(xì)胞CD36、SR-A1的mRNA 和表面蛋白水平顯著提高，巨噬細(xì)胞來源的泡沫細(xì)胞是動脈粥樣硬化斑塊脂質(zhì)條紋期的標(biāo)志，從而促進(jìn)動脈粥樣硬化發(fā)生，增加心血管疾病發(fā)病的風(fēng)險〔18〕。Toll樣受體(TLR) 是介導(dǎo)天然免疫反應(yīng)的一類跨膜受體蛋白，除TLR3外，髓樣分化因子88(MyD88)參與引起核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)易位進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，啟動炎癥因子轉(zhuǎn)錄〔19〕。腸道菌群失衡可能導(dǎo)致TLRs信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活，從而促進(jìn)了動脈粥樣硬化的發(fā)生〔20〕。Hooper等〔21〕研究表明，肥胖小鼠腸道中擬桿菌數(shù)量減少，而硬壁菌門細(xì)菌增多。“節(jié)儉基因”假說提出，腸道微生物為避免被宿主淘汰，對食物分解和代謝處在一個較高水平。腸道菌群可抑制循環(huán)脂蛋白酶抑制因子的表達(dá)，使體內(nèi)三酰甘油蓄積〔22〕。TLR4可特異性的識別革蘭陰性細(xì)菌脂多糖(LPS)并介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。研究〔23〕表明，高脂肪攝入與血LPS水平呈正相關(guān)，高脂飲食可增加腸道黏膜通透性，腸道LPS增多，血LPS水平升高。脂肪組織產(chǎn)生腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-6、分解脂聯(lián)素mRNA、誘導(dǎo)胰島素抵抗、減少內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮、增加氧自由基的生成、產(chǎn)生內(nèi)皮功能障礙，從而促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生〔24〕。

雙歧桿菌可增加胰高血糖素樣肽(GLP)-2表達(dá)，從而促進(jìn)緊密連接蛋白、ZO-1、閉鎖蛋白的表達(dá)，腸道黏膜通透性下降，使血LPS水平下降，減輕宿主炎癥反應(yīng)〔25〕。IL-10可抑制炎癥因子釋放，限制動脈粥樣硬化血栓復(fù)合物形成，降低基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9活性,增加MMP組織抑制劑 (TIMP)-1水平〔26〕。鼠李糖乳桿菌(LGG)可增加IL-10R亞單位(IL-10特異性復(fù)合物受體)的表達(dá)，并降低巨噬細(xì)胞炎性蛋白(MIP)-2、TNF-α水平，對心血管存在保護(hù)作用〔27〕。

3 展 望

腸道菌群在漫長的進(jìn)化過程與宿主形成了平衡穩(wěn)定的利益組合體，一旦這種平衡被打破，就會促進(jìn)人體疾病的發(fā)生、發(fā)展?；驕y序技術(shù)的發(fā)展、人類腸道元基因組計劃的啟動，有利于腸道菌群與人類疾病關(guān)系的進(jìn)一步研究。目前對腸道菌群與胃腸道疾病、腫瘤、內(nèi)分泌疾病的研究較豐富，心血管疾病的研究尚處于起步階段。腸道菌群失衡可通過促進(jìn)膽固醇的蓄積、氧化應(yīng)激、炎癥因子的釋放促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生，而腸道中的益生菌可降低血膽固醇、抑制炎癥因子的表達(dá)，對心血管存在保護(hù)作用。應(yīng)用益生菌調(diào)整腸道菌群結(jié)構(gòu)，可能成為心血管疾病治療的一個潛在靶點。

4 參考文獻(xiàn)

1韓曉云,鄧 紅,蔡 艷，等.腸道微生物與慢性病〔J〕.中國微生態(tài)學(xué)雜志,2009;21(11):1039-40.

2Backhed F,Ley RE,Sonnenburg JL,etal.Host - bacterial mutualism in the human intestine〔J〕 . Science,2005;307(5715):1915- 20.

3武 娜,朱寶利.人體腸道微生物與健康〔J〕.科學(xué),2013;65(2):13-6.

4張 灝.益生菌的功能與評價〔J〕.乳業(yè)科學(xué)與技術(shù),2009;32(4):151-4.

5胡大一,魏 妤.高脂血癥和冠心病〔J〕.現(xiàn)代康復(fù),1999;3(12):1438-9.

6Hofmann AF.Bile acids:the good,the bad,and the ugly〔J〕.News Physiol Sci,1999;14(1):24-9.

7查錫良,王明臣.生物化學(xué)〔M〕.第7版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2008:422-3.

8邱冬妮.膽汁酸經(jīng)典合成途徑的基因調(diào)節(jié)研究〔D〕.復(fù)旦大學(xué)博士論文,2008:1-34.

9Sayin SI,Wahlstr?m A,Felin J,etal.Gut microbiota regulates bile acid metabolism by reducing the levels of tauro-beta-muricholic acid,a naturally occurring FXR antagonist〔J〕.Cell Metab,2013;17(2):225-35.

10李云梅,郭 晶,李雪蓮,等.雙歧桿菌中膽鹽水解酶的研究進(jìn)展〔J〕. 生物技術(shù)通訊,2012;23(4):610-2.

11王正根.兩株乳桿菌體內(nèi)外降膽固醇的篩選及相關(guān)機(jī)制的研究〔D〕.中南大學(xué)博士論文,2010:56-9.

12陳海霞,何慶南.尿酸對血管內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響及其對細(xì)胞的損傷作用〔D〕.中南大學(xué)博士論文,2012:27-9.

13李林嶺,謝文光,李 敏，等.冠心病患者腸道對尿酸代謝的活性分析〔J〕.心臟雜志,2012;24(4):503-6.

14王 玲,李 群.冠心病患者腸道菌群分布及其與尿酸代謝的關(guān)系分析〔J〕.現(xiàn)代消化及介入診療,2012;17(6):327-30.

15Karlsson FH,F?k F,Nookaew I,etal.Symptomatic atherosclerosis is associated with an altered gut metagenome〔J〕.Nat Commun,2012;3:1245.

16Libby P.Inflammation in atherosclerosis〔J〕.Nature,2002;420(6917):868-74.

17Korena O,Spora A,Felinb J,etal.Human oral,gut,and plaque microbiota in patients with atherosclerosis〔J〕. Proc Natl Acad Sci USA,2011;108(1):4592-8.

18Wang Z,Klipfell E,Bennett BT,etal.Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease〔J〕. Nature,2011;472(7341):57-63.

19謝雨君,黃 瑋.Toll樣受體2、4與心肌缺血再灌注損傷研究進(jìn)展〔J〕.心血管病學(xué)進(jìn)展,2013;34(2):240-3.

20Rakoff-Nahoum S,Paglino J,Eslami-Varzaneh F,etal.Recognition of commensal microflora by toll-like receptors is required for intestinal homeostasis〔J〕.Cell,2004;118(2):229-41.

21Hooper LV,Wong MH,Thelin A,etal.Molecular analysis of commensal host-microbial relationships in the intestine〔J〕.Science,2001;291(5505):881-4.

22B?ckhed F,Ding H,Wang T,etal.The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage〔J〕.Proc Natl Acad Sci USA,2004;101(44):15718-23.

23Amar J,Burcelin R,Ruidavets JB,etal.Energy intake is associated with endotoxemia in apparently healthy men〔J〕.Am J Clin Nutr,2008;87(5):1219-23.

24Mangge H,Almer G,Truschnig-Wilders M,etal.Inflammation adiponectin,obesity and cardiovascular risk〔J〕.Curr Med Chem,2010;17(36):4511-20.

25馮 玲,楊 凡.腸道菌群與肥胖及胰島素抵抗的關(guān)系〔J〕.中國兒童保健雜志,2013;21(8):826-8.

26Mostafa Mtairag E,Chollet-Martin S,Oudghiri M,etal.Effects of interleukin-10 on monocyte/endothelial cell adhesion and MMP-9/TIMP-1 secretion〔J〕.Cardiovasc Res,2001;49(4):882-90.

27Mirpuri J,Sotnikov I,Myers L,etal.Lactobacillus rhamnosus (LGG) regulates IL-10 signaling in the developing murine colon through upregulation of the IL-10R2 receptor subunit〔J〕.PLoS One,2012;7(12):e51955.