許 蕾 解思濤 譚 磊 郭文韜 于海躍 李國(guó)君

(雞西市人民醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科風(fēng)濕病科，黑龍江 雞西 158100)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種慢性進(jìn)行性關(guān)節(jié)病變?yōu)橹鞯淖陨砻庖呒膊　?〕。RA發(fā)病率全球?yàn)?.5%～1%，我國(guó)為0.32%～0.36%，有近千萬(wàn)RA患者〔2〕。因診斷與治療的不當(dāng)，本病有較高的致殘率，嚴(yán)重是危及生命。RA典型的癥狀為周圍性、對(duì)稱性的多關(guān)節(jié)炎，病情和病程在臨床表現(xiàn)上有個(gè)體差異。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)RA認(rèn)識(shí)、治療的現(xiàn)狀和新進(jìn)展

1.1現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)RA病因病理發(fā)病機(jī)制的研究

1.1.1病因 RA屬于系統(tǒng)性自身免疫性疾病，易感基因、感染因子、自身抗原，類風(fēng)濕因子(RF)等主要致病性抗體的產(chǎn)生及其數(shù)值的變化與RA病情的發(fā)展有著密切關(guān)系。RA的起始因素和持續(xù)因素的明確是治療并研究RA的要點(diǎn)。多種因素與本病的發(fā)生相關(guān)，主要包括感染因素、遺傳傾向、內(nèi)分泌因素。研究發(fā)現(xiàn)〔3〕，疲勞、外傷、寒冷、潮濕、吸煙及精神等因素也能刺激RA的發(fā)生。大型流行病學(xué)研究證明上述病因與RA的發(fā)病有關(guān)。

1.1.2發(fā)病機(jī)制 抗原被巨噬細(xì)胞或巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞吞噬、消化、濃縮，與Ⅱ型主要組織相容性復(fù)合物(MHC-Ⅱ)結(jié)合，被其T細(xì)胞的受體識(shí)別并活化從而分泌大量致炎因子激活B細(xì)胞產(chǎn)生大量抗體〔4〕?；ぶ蠺細(xì)胞(CD4+T細(xì)胞)活化和巨噬細(xì)胞活化，可產(chǎn)生大量細(xì)胞因子，參與炎癥反應(yīng)，如腫瘤壞死因子(TNF)-α促使滑膜處于慢性炎癥狀態(tài)，破壞關(guān)節(jié)軟骨和骨，造成關(guān)節(jié)畸形〔5，6〕。

1.1.3病理 血管翳(絨毛)滑膜細(xì)胞增殖，大量淋巴細(xì)胞(大部分為CD4+T細(xì)胞)聚集，新生血管、纖維母樣細(xì)胞和纖維組織形成。類風(fēng)濕結(jié)節(jié)是血管炎的另一種表現(xiàn)，結(jié)節(jié)中心為纖維素樣壞死組織，周圍有上皮樣細(xì)胞浸潤(rùn)，外被以肉芽組織。肉芽組織間含大量的淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞聚集。基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是關(guān)節(jié)破壞的主要效應(yīng)酶，間質(zhì)結(jié)締組織細(xì)胞退化使RA軟骨、骨質(zhì)發(fā)生改變。MMPs是RA關(guān)節(jié)侵蝕的中心酶能消化RA連接組織〔7，8〕。在RA發(fā)病過(guò)程中，滑膜成纖維細(xì)胞(RASFs)和滑膜細(xì)胞分泌的MMP-1、3等，均以酶原的形式存在，激活因子刺激其裂解為活性分子而發(fā)揮作用。體外培養(yǎng)的滑膜細(xì)胞產(chǎn)生高濃度的活性膠原酶和基質(zhì)分解素及酶原，破壞MMPs/金屬蛋白酶組織抑制物(TIMPs)的平衡，使組織受到損傷〔9，10〕。軟骨、骨質(zhì)及微血管基底膜和間質(zhì)成分可被MMPs降解〔11〕。實(shí)驗(yàn)證明，RA病人的關(guān)節(jié)功能狀態(tài)與MMP-3有關(guān)〔12〕。

1.2實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)在RA發(fā)病過(guò)程中的反應(yīng)

1.2.1紅細(xì)胞沉降速率(ESR) 將抗凝血放入試管中垂直靜置，紅細(xì)胞由于密度較大而下沉。通常以紅細(xì)胞在第一小時(shí)末下沉的距離表示紅細(xì)胞的沉降速度。ESR快慢與血液黏度，尤其與紅細(xì)胞間的聚集力有關(guān)系。紅細(xì)胞間的聚集力小，ESR就慢，反之就快。

1.2.2C-反應(yīng)蛋白(CRP) 是一種能與肺炎球菌C多糖體反應(yīng)形成復(fù)合物的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白。參考值：<10 mg/L。(1)CRP其升高幅度與感染的程度呈正相關(guān)。(2)CRP與炎癥因子具有一定相關(guān)性：患病時(shí)，CRP增高早于白細(xì)胞，當(dāng)病情緩解時(shí)，迅速恢復(fù)正常，有明顯的敏感性。 (3)CRP可鑒別細(xì)菌與病毒感染：一旦發(fā)生炎癥,CRP水平即升高,而病毒性感染CRP大都正常。(4)惡性腫瘤患者CRP多數(shù)上升：不受放療、化療和皮質(zhì)激素治療的影響,用于預(yù)測(cè)腫瘤的進(jìn)程、療效。因其是炎癥反應(yīng)的敏感性指標(biāo)，故臨床上用于RA臨床療效的評(píng)估。

1.3治療

1.3.1非藥物治療 急性期，尤其是發(fā)熱及內(nèi)臟累及的患者，應(yīng)減少活動(dòng)，注意休息。恢復(fù)期應(yīng)適當(dāng)進(jìn)行關(guān)節(jié)的功能鍛煉，預(yù)防肌肉萎縮，維持關(guān)節(jié)功能。還應(yīng)加強(qiáng)健康知識(shí)教育，增強(qiáng)戰(zhàn)勝疾病的信心。

1.3.2藥物治療 治療RA的藥物分為非甾體抗炎藥(NSAIDs)、慢作用抗風(fēng)濕藥(SAARD)、糖皮質(zhì)激素、植物藥、生物制劑、抗原變構(gòu)肽等。

1.3.3.1NSAIDs NSAIDs是最常用的抗風(fēng)濕藥，作用快，能緩解癥狀，但不能阻止RA病情的發(fā)展。作用機(jī)制是抑制環(huán)氧化酶(COX)產(chǎn)生前列腺素，從而達(dá)到抗炎作用。應(yīng)根據(jù)病人個(gè)體化病情的選擇使用NSAIDs。根據(jù)治療目的選擇用量，小劑量止痛；大劑量抗炎。用藥3～4 w后起效。此類藥物能改善癥狀，病程及關(guān)節(jié)破壞不能改變，應(yīng)分析患者長(zhǎng)期用藥的風(fēng)險(xiǎn)/效益比。

1.3.3.2SAARD 含改善病情抗風(fēng)濕藥(DMARDs)及免疫抑制劑兩大類藥物。通常起效慢，可影響患者的自身免疫過(guò)程，阻止或延緩病情發(fā)展，還可改善實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，但緩解疼痛作用差。包括甲氨蝶呤(MTX)、來(lái)氟米特(LEF)、柳氮磺胺吡啶(SSZ)、金制劑、抗瘧藥、硫唑嘌呤。

1.3.3.3糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素有較好的抗炎和抑制免疫的雙重作用：①關(guān)節(jié)外較重的RA患者。②關(guān)節(jié)炎癥狀重且DMARDs尚未起效，起“橋治療”作用。小劑量激素聯(lián)合DMARDs治療RA對(duì)延緩骨關(guān)節(jié)破壞效果較好。③用于關(guān)節(jié)腔局部注射，緩解關(guān)節(jié)腫痛癥狀，少于3次/年，否則繼發(fā)感染或形成類固醇晶體性關(guān)節(jié)炎。

1.3.4生物制劑 生物制劑可控制癥狀及延緩病情，研究表明多種免疫因子在RA發(fā)病中起著關(guān)鍵作用，TNF即是其中之一。目前通過(guò)美國(guó)FDA認(rèn)證的用于RA治療的TNF-α拮抗劑有3種：infliximab、etanercept及adalimumab、重組的人IL-1受體拮抗劑anakinra。3種TNF-α拮抗劑均可降低RA患者血清中致炎性細(xì)胞因子及急性期反應(yīng)物的濃度，改善RA患者的癥狀和體征、保護(hù)關(guān)節(jié)、減緩并阻止骨質(zhì)破壞，部分臨床癥狀及體征未改善的患者，其影像學(xué)顯示病情得到控制。但此藥并非特效藥，且停藥后病情會(huì)反復(fù)。

1.3.5抗原變構(gòu)肽 研究RA患者的免疫功能從干細(xì)胞水平和基因水平出發(fā)，開(kāi)辟RA發(fā)病機(jī)制的新途徑，預(yù)期根治RA。我國(guó)首次證實(shí)抗原變構(gòu)肽能夠治療RA〔13〕。

1.4手術(shù)治療 目前各種抗風(fēng)濕藥物不能阻止疾病的發(fā)展，僅能緩解癥狀，進(jìn)而出現(xiàn)關(guān)節(jié)的畸形和病殘〔14〕。近年患者對(duì)生活質(zhì)量的要求提高，手術(shù)治療RA成為治療的選擇方案。

2 中醫(yī)學(xué)對(duì)RA的認(rèn)識(shí)和新進(jìn)展

RA屬于中醫(yī)學(xué)“痹證”范疇，又稱“歷節(jié)”、“鶴膝風(fēng)”、“頑痹”、“尪痹”，具有遍歷關(guān)節(jié)腫痛，纏綿難愈等特點(diǎn)。痹者，閉也，閉塞不通，指因風(fēng)、寒、濕、熱等外邪入侵人體，使經(jīng)絡(luò)閉阻、氣機(jī)不暢導(dǎo)致肌肉、骨筋、關(guān)節(jié)酸麻脹痛、重著、屈伸不利及關(guān)節(jié)紅腫熱痛等為主要病證。

2.1RA病因病機(jī) 痹證是由正氣不足，感受風(fēng)、寒、濕、熱之邪所致。正氣不足、腠理不密、衛(wèi)外不固是內(nèi)因；外邪入侵，肌肉、關(guān)節(jié)、經(jīng)絡(luò)痹阻而成痹證?！鹅`樞·五變》曰：“粗理而肉不堅(jiān)者，善病痹”。

2.1.1風(fēng)寒濕邪，侵襲人體 由于外在環(huán)境因素，導(dǎo)致風(fēng)寒濕邪乘機(jī)侵襲機(jī)體，流注關(guān)節(jié)、經(jīng)絡(luò)，氣血痹阻發(fā)而為痹。由于感邪偏盛不同，臨床癥候也不同，如《內(nèi)經(jīng)·素問(wèn)》所闡述，分疼痛游走不定的行痹；寒凝痛甚的痛痹；肢楚麻木重痛的著痹。

2.1.2感受熱邪，或郁久化熱 感受風(fēng)熱之邪，與濕邪相并，致風(fēng)濕熱邪合而為患。素體陽(yáng)虛、陰虛發(fā)熱、感受熱邪流注關(guān)節(jié)經(jīng)絡(luò)，郁而化熱，出現(xiàn)關(guān)節(jié)紅腫疼痛、發(fā)熱等癥狀，此為熱痹。如《金匱翼·熱痹》曰：“熱痹者，閉熱于內(nèi)也……臟腑經(jīng)絡(luò)，先有蓄熱，而復(fù)遇風(fēng)寒濕氣客之，熱為寒郁，氣不得通，久之寒亦化熱，則痹翕然而悶也”。

2.1.3痰濁瘀血 痰濁與瘀血既是病理產(chǎn)物，也是致病病因。痰瘀作為病因，因痰、瘀偏重或痰瘀并重的偏盛不同，則臨床表現(xiàn)不同。若以痰濁痹阻為主，因痰濁流注關(guān)節(jié)，則關(guān)節(jié)腫脹，肢體頑麻;若以瘀血為主，則血瘀停聚，脈道阻澀，氣血運(yùn)行不暢則痛，表現(xiàn)為肌肉、關(guān)節(jié)刺痛，痛處不移，痛處拒按，局部腫脹或有瘀斑。痰瘀為有形之物，若痰瘀互結(jié)，痹阻經(jīng)脈，留著關(guān)節(jié)、肌肉，則肌肉、關(guān)節(jié)腫脹疼痛，留于肌膚，則見(jiàn)痰核、硬結(jié)或瘀斑；痰瘀深著筋骨，則骨痛，關(guān)節(jié)變形、屈伸不利。可見(jiàn)痰瘀痹阻是RA中的重要證候。故清代董西園·《醫(yī)級(jí)·雜病》曰“痹非三氣，患在痰瘀”，應(yīng)視為《內(nèi)經(jīng)》痹病病因?qū)W的一個(gè)發(fā)展。

痹證日久，可見(jiàn)三種病理變化：一是病久氣血耗傷，可見(jiàn)不同程度的氣血虧虛之癥候；二是痹癥日久不愈，復(fù)感于邪；三是病邪由經(jīng)絡(luò)而病及臟腑，出現(xiàn)臟腑痹的表現(xiàn)，心痹常見(jiàn)，如《素問(wèn)·痹論》：“五臟皆有合，病久而不去者，內(nèi)舍于其合也?！薄靶谋哉?，脈不通，煩則心下鼓，暴上氣而喘?！?/p>

綜上所述，痹證的發(fā)生是內(nèi)因與外因互相作用的結(jié)果，外在的致病因素是外邪侵襲，六淫雜至，內(nèi)在基礎(chǔ)是正氣虛弱，營(yíng)衛(wèi)氣血失調(diào)、臟腑功能紊亂及瘀血濁阻閉經(jīng)絡(luò)。

2.2中醫(yī)藥治療現(xiàn)狀 對(duì)于痹證的辨證，首先分辨風(fēng)寒濕痹和熱痹的不同。痹證由感受風(fēng)寒濕邪所致，故根據(jù)感受外邪不同，而有祛風(fēng)、散寒、除濕、清熱及舒筋活絡(luò)治療的基本原則，后期因入臟腑，出現(xiàn)肝腎陰虛之證，故應(yīng)配伍補(bǔ)益之劑。

2.2.1專方、經(jīng)驗(yàn)方治療 汪艷玫等〔15〕應(yīng)用活絡(luò)通痹湯(藥物組成為木瓜、制川草烏、當(dāng)歸、黃芪、桂枝、羌獨(dú)活、伸筋草、甘草、淫羊藿等)治療RA 60例，用藥3個(gè)月后，患者臨床治愈率達(dá)95%。謝斌等〔16〕用桂枝芍藥知母湯(桂枝、知母、芍藥、甘草、制附子、麻黃、白術(shù)、防風(fēng))治療RA 2個(gè)月后，總有效率達(dá)87.5%，療效滿意，RF、CRP、血沉、IgA、IgG及補(bǔ)體C3與治療前比較有明顯差異(P<0.05)。孟春陽(yáng)〔17〕用祛濕活血湯(雷公藤、威靈仙、全蝎、川芎、細(xì)辛、烏梢蛇、蒼術(shù)、石膏、獨(dú)活、木瓜、制附子、丹參、知母)治療RA,療程為2個(gè)月，總有效率87.5%。劉書珍等〔18〕運(yùn)用八花八藤湯(金銀花、芙蓉花、紅花、木?；?、金蓮花、凌霄花、野菊花、山茶花、黃藤、紅藤、石楠藤、海風(fēng)藤、青風(fēng)藤、雞屎藤、絡(luò)石藤、寬筋藤)隨癥加減治療本病，總有效率為96%。楊來(lái)祿等〔19〕消關(guān)湯隨證加減治療RA 84例，總有效率為86.9%。處方為羌獨(dú)活、薏苡仁、防風(fēng)、制馬錢子、甘草當(dāng)歸、白芍、淫羊藿、烏梢蛇、蠶砂。寒濕者加桂枝、烏頭、白芥子、麻黃；濕熱為主者白芍加量，加用土茯苓、石膏、忍冬藤；痰濁瘀阻者加用蜈蚣、全蝎、莪術(shù)、三棱、天南星、白花蛇舌草；骨痛甚者加用骨碎補(bǔ)、補(bǔ)骨脂；氣血虧虛者加用人參、阿膠、黃芪；肝腎陰虛者加山茱萸、枸杞子、杜仲、熟地。

2.2.2中成藥治療 中成藥治療RA有確切的療效，毒副作用弱，使用前景較為廣闊。中成藥劑型上有傳統(tǒng)的丸劑、片劑、散劑、膏劑，亦有膠囊、針劑及沖劑等。王生林〔20〕應(yīng)用保安萬(wàn)靈丹(《外科正宗》中著名方劑)治療RA 50例，達(dá)96%的總有效率。白建蘭等〔21〕用復(fù)方青麻膠囊 (含鍛青麻皮、當(dāng)歸、川芎、制馬錢子、血余炭、金毛狗脊、每粒含生藥0.5 g)治療RA 78例，每日3次口服， 藥引為黃酒，根據(jù)患者病情及耐受情況的不同，每日每次增加1粒，可加至9粒/每次，45 d后總有效率達(dá)93.6%。胡寶賢等〔22〕采用路路通治療RA關(guān)節(jié)功能障礙，每日靜點(diǎn)路路通500～750 mg+0.9%氯化鈉注射液250 ml一次，治療結(jié)果顯示療效顯著，達(dá)96%的總有效率。耿元卿等〔23〕用痹痛靈顆粒(制川烏、麻黃、桂枝、蜈蚣等)治療寒濕阻絡(luò)型RA，結(jié)果表明痹痛靈顆粒有調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫和抑制體液免疫作用。可使IgA、IgM、IgG的水平降低，平衡Th/Ts，從而使抗體的體液免疫受到抑制。

2.2.3單味藥治療 單味藥物因其單一的成分，故其代謝途徑、有效成分、作用靶點(diǎn)及毒副作用明晰。吳燕等〔24〕分別用白芍總甙(帕扶林)0.69 g，2次/d口服和MTX 10～15 mg/w治療兩組RA患者，3個(gè)月后，分別在6、12 w對(duì)療效進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果顯示兩藥療效相近，且患者對(duì)白芍總甙的耐受性強(qiáng)。張立亭等〔25〕用山蒼子根和山蒼子治療RA 92例，分為三組〔山蒼子根低劑量組(77.77%總有效率)、大劑量組(88.63%總有效率)和山蒼子組(58.33%總有效率)〕進(jìn)行治療，近期顯效率大劑量組明顯，結(jié)果顯示山蒼子根對(duì)RA療效確切。袁波〔26〕用大劑量(≥60 g)生黃芪發(fā)揮補(bǔ)氣、透表的作用，治療RA虛證、陰寒為重者有獨(dú)特療效。

RA是臨床較為嚴(yán)重的一種慢性難治性疾病，由于其發(fā)病機(jī)制尚未明確，臨床尚未找到一種理想的藥物能完全治愈此類疾病。西醫(yī)對(duì)單一靶點(diǎn)起效快、作用精確、局部療效明顯，但作用范圍窄，對(duì)全身性疾病難于奏效。中醫(yī)中藥是多途徑、多層次、多靶點(diǎn)的綜合作用，作用廣泛、對(duì)全身性疾病療效好。近年來(lái)報(bào)道較多的基因治療及生物制劑靶向治療等方法臨床療效較好，但是技術(shù)尚未完全成熟，因此，對(duì)于RA的治療還有待進(jìn)一步研究探索。

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