孔祥溢，劉 帥，高 俊，楊 義，王任直，馬文斌

中國醫(yī)學科學院北京協和醫(yī)學院北京協和醫(yī)院神經外科，北京100730

顱內多發(fā)性膠質瘤 (multiple cerebral glioma，MCG)較少見，國外文獻報道MCG發(fā)病率占膠質瘤的10%［1］，占所有神經系統(tǒng)惡性腫瘤的4%［2］。多發(fā)性星形細胞瘤 (naplastic astrocytoma，AA)是MCG的一種，在MCG中的發(fā)病率次于多形性膠質母細胞瘤，在臨床上更為罕見。北京協和醫(yī)院神經外科于2013年6月至2013年7月收治了1例以言語障礙和幻嗅為首發(fā)癥狀的左額葉罕見多發(fā)間變性星形細胞瘤，現報告如下。

臨床資料

患者，女，57歲，因“言語障礙、反應遲鈍1月余，幻嗅、頭痛、頭暈20 d”入院。自覺說話滯后于思維，對答極不流利，且伴有嗅覺過敏，常莫名聞到刺鼻、惡心的氣味。家屬訴數月來患者記憶力明顯下降。患者無意識障礙、癲癇、認知障礙和肢體抽搐。查體:神志清，精神淡漠。生命體征平穩(wěn)，雙瞳孔等大等圓，直徑約2.5 mm，對光反射靈敏。四肢肌力、肌張力、感覺功能檢查均未見明顯異常。雙側Hoffmann征陰性，雙側 Babinski征可疑 (-)，踝陣攣(-)，戈登征 (-)，共濟試驗 (-)，腦膜刺激征(-)。入院后行腰椎穿刺術，腦脊液呈無色透明，壓力為225 mmH2O(1 mmH2O=0.0098 kPa)，細胞總數80×106/L，白細胞總數為0，蛋白質濃度 0.50 g/L，氯離子濃度119 mmol/L，葡萄糖濃度5.2 mmol/L。血液學檢測結果顯示:TB細胞亞群4項 (CD3/4/8/19):T%81.3%，T4%40.3%，T8%32.1%，T4/T8 1.26，B%10.2%;嗜酸性粒細胞百分比0.3%，紅細胞5.03×1012/L，紅細胞體積分布寬度-標準差37.1fl，白細胞 6.54×109/L，中性粒細胞百分比68.4%，血紅蛋白150 g/L，血小板 230×109/L。術前頭部CT平掃和增強MRI:雙側大腦半球對稱，中線結構居中;雙側額葉，左側頂、顳葉可見片狀稍長T2影，以沿皮層及皮層下分布為主，左側基底節(jié)區(qū)亦受累。其中，左額葉可見片狀等或長T1長T2信號影，增強后呈不規(guī)則環(huán)狀強化，累及大腦鐮，對應區(qū)域腦溝回結構不清。增強后可見左側軟腦膜強化較對側明顯，考慮惡性占位，感染性病變可能性亦不除外。右眶內亦見環(huán)形強化。左側腦室前角呈受壓改變。雙側半卵圓中心尚可見多發(fā)點狀長T2信號影，增強后未見明顯強化。腦干及小腦形態(tài)結構如常。垂體大小形態(tài)未見明顯異常。雙側乳突區(qū)、鼻竇區(qū)未見明顯異常。術前頭部+軀干PET/CT(示蹤劑:18FFDG):腦顯像示左側額葉近中線白質見斑片狀放射性攝取不均勻增高灶，考慮顱內原發(fā)惡性病變可能。部分可見放射性攝取缺損區(qū)。相鄰左側額葉、部分顳頂葉見放射性攝取減低區(qū)。左側基底節(jié)及丘腦、右側小腦放射性攝取較對側減低。考慮水腫引起的功能改變。部分腰椎骨質增生。頭、頸、胸、腹部和盆部其余部位未見明確代謝異常增高病灶。

在矢狀竇上鉆孔后鋸開行左額過中線骨瓣，處理矢狀竇表面蛛網膜顆粒滲血后，行U形切開硬膜翻向矢狀竇側。左側額極腦表面色澤稍蒼白，腦張力稍高。核對MRI影像，對位于額上回前部病灶進行切除活檢，快速病理報告為星形細胞瘤WHOⅡ～Ⅲ級。病灶侵襲左側額葉皮層及白質，皮層呈灰白色，核對影像學所示腫瘤范圍后，首先進行左額切除活檢，快速冰凍病理報告為膠質瘤WHOⅢ級。病灶位于白質內，質地不均，部分稍韌，部分有囊性變。色澤淺灰紅色，邊界不清。根據影像學表現及顯微鏡下所見確定切除邊界，主要切除范圍為額上回前、中部及中后部，切除外界距中線3.0～4.0 cm，深度約4.0～5.5 cm，可見胼周動脈并保護完好。腫瘤切除完畢后徹底止血關顱。術后病理診斷為間變性星形膠質細胞瘤 (WHOⅢ級)。

討 論

AA主要見于大腦內，瘤體往往較大，有時侵犯幾個腦葉或跨中線侵襲對側半球，多發(fā)者極為罕見。瘤組織多呈現灰紅色，質地較軟，在腦內呈浸潤性生長，有時有囊性變和小灶性出血壞死灶。瘤細胞常較密集，核形態(tài)不同，染色質深染，核分裂較為多見?？梢妴魏嘶蚨嗪司藜毎?。纖維型、原漿型及肥胖型星形細胞瘤可在若干年后變?yōu)閻盒?。本例患者，病灶位于左額葉白質內，質地不甚均勻，少部分稍韌，并有囊性變，色澤淺灰紅色，邊界不清，與既往報道相符。

在MRI上，AA多呈混雜的T1信號，以低信號為主，間以更低信號或高信號，體現了腫瘤內壞死或出血。T2加權相呈高信號，信號強度不均勻，可見腫瘤血管造成的曲線狀或圓點狀低信號區(qū)。在質子密度加權相 (長TR短TE)上，腫瘤信號低于周圍水腫信號，而腫瘤內部壞死信號卻高于周圍水腫信號;在長TR長TE圖像上，腫瘤內部壞死區(qū)信號強度近似于周圍水腫信號強度，瘤體信號強度相對減低。由于瘤周組織的神經膠質增生，有時在瘤周可見1圈低信號暈環(huán)繞，介于腫瘤和水腫之間，這在惡性程度較高的腫瘤多見。后者常有顯著的異常對比增強，增強持續(xù)時間長，增強部分呈斑塊狀、線條狀、花環(huán)狀或結節(jié)狀，但腫瘤壞死或出血區(qū)不發(fā)生對比增強。多發(fā)性AA極為罕見，本例患者表現為多個界限不清的病灶累及雙側額葉，左側頂、顳葉，以沿皮層及皮層下分布為主，左側基底節(jié)區(qū)亦受累。其中，左額葉可見片狀等或長T1長T2信號影，增強后呈不規(guī)則環(huán)狀強化，累及大腦鐮，對應區(qū)域腦溝回結構不清。與單發(fā)AA的MRI表現類似。

多發(fā)性AA包括一般癥狀和局部癥狀，前者主要取決于顱內壓增高，后者則取決于病變的部位和腫瘤的生物學特性。腫瘤不斷生長占據顱腔內空間，腫瘤阻塞腦脊液循環(huán)通路造成腦內積水和腦水腫，腦脊液吸收障礙等均可造成顱內壓增高，以致頭痛、頭暈、惡心、嘔吐等顱高壓癥狀。術前行腰椎穿刺術，多有不同程度的顱內壓增高，腦脊液檢查白細胞多數正常而蛋白含量增高，這在腫瘤接近腦室或蛛網膜下腔時尤為明顯，但腦脊液蛋白含量正常也不能排除腫瘤的存在。本例患者術前腦脊液壓力為225 mmH2O，白細胞總數為0，蛋白質濃度為0.50 g/L，與既往報道相符。

大腦半球的AA約有60%發(fā)生癲癇，腫瘤接近腦表面者更易出現，約1/3患者可以癲癇為首發(fā)癥狀或主要癥狀。額葉AA多為癲癇大發(fā)作，中央區(qū)和頂葉多為局灶性發(fā)作，顳葉腫瘤則表現為精神運動性發(fā)作。廣泛侵犯額葉的腫瘤，尤其在侵犯胼胝體至對側半球的患者常常出現精神障礙，包括注意力渙散、反應遲鈍、情感異常、記憶力減退、定向力及計算力的下降等。額葉中央前回附近受累時尚可出現偏癱。本例患者則出現明顯記憶力下降和反應遲鈍癥狀，但尚未發(fā)生癲癇。

在長期的進化和發(fā)育過程中，大腦皮質的結構和功能都得到了高度分化，而且左、右大腦半球的發(fā)育情況呈不對稱性。左側大腦半球與語言、意識、數學分析等密切相關，因此語言中樞主要在左側大腦半球。額下回后部 (44、45區(qū))，即三角部的后部和島蓋部，又稱Broca區(qū)，為多數人運動性語言中樞所在區(qū)，如果此中樞受損，患者雖能發(fā)音，卻不能說出具有意義的語言，稱為運動性失語癥。本例患者AA灶主要位于左額葉，有部分病灶鄰近Broca區(qū)，可能使運動性語言中樞輕微受壓，引起患者出現以言語不利為主要表現的亞運動性失語癥狀。

在人類的5種主要感覺中，嗅覺是最廣泛、古老、直接和內在的感覺。有學者通過腦功能MRI技術發(fā)現嗅覺實驗激活腦區(qū) (雙側皆有)為海馬，眶額回，丘腦背內側核，扣帶回的背側、喙、杏仁核、前額葉，額內側回、顳葉、島葉、枕葉，腦干，小腦。其中，顳葉下部側副溝以里的海馬旁回鉤的內側部及其附近區(qū)被認為是嗅覺中樞的中心地帶。本例患者有明顯的幻嗅表現，可能系嗅絲、嗅球、嗅束、嗅三角、嗅神經或嗅覺中樞受到AA病灶的壓迫或刺激所致。

AA治療以手術切除為主，但很難做到真正的完全切除，應盡量多切除腫瘤并同時做內外減壓術。對于邊界較為清楚的AA，手術可以做到肉眼全切除。而大部分AA呈明顯浸潤性，與正常腦組織分界不明顯，如果位于額葉前部、顳葉前部或枕葉者，可將腫瘤連同腦葉一并切除，使術后有一個比較大的空間。如果腫瘤侵犯重要的腦功能區(qū)，為了不加重腦功能障礙，則僅能部分切除，術后可做外減壓術。有研究表明，AA患者中，根治性切除和部分切除兩組的5年腫瘤無進展生存率分別為 (44±11)%和 (22±6)%［3］，因此手術應當爭取全切除。本例患者的主要切除范圍為額上回前、中部及中后部，切除外界距中線3.0～4.0 cm，深度約4.0～5.5 cm，接近完全切除。

關于術后是否需輔助必要的放化療或免疫治療，以及輔助放化療的具體方式，目前仍存在爭議。對163例術后輔以同步放化療 (替莫唑胺)(concurrent chemoradiation，CRT)、單純放療 (radiation therapy alone，RT)和放療后化療 (替莫唑胺)(radiation therapy followed by chemotherapy，RT-C)患者的回顧性分析結果顯示，RT的中位腫瘤無進展生存期 (progression free survival，PFS)(尚未達到)明顯高于CRT組(1.5年)和RT-C組 (3.6年)，但3組患者的總體生存期差異并無統(tǒng)計學意義［4］。

關于AA的分子生物學標記如p53、鼠雙微體2、p16或表皮生長因子受體 (epidermal growth factor receptor，EGFR)的變異對AA或GBM患者預后的影響，目前尚存在爭議，各項研究結果不盡一致。較被認可的是10號染色體上磷酸酶張力蛋白的改變、p16基因突變和EGFR相應基因片段的擴增提示預后不良。AA預后尚與發(fā)病年齡有關。Roazzi等［5］研究發(fā)現，15～45歲年齡組AA患者的5年生存率為33%，而≥65歲年齡組則直降至2%。

［1］Tanaka S，Meyer FB，Buckner JC，et al.Presentation，management，and outcome of elderly patients with newly-diagnosed anaplastic astrocytoma ［J］.J Neurooncol，2012，110(2):227-235.

［2］Stup PR，Reni M，Gatta G，et al.Anaplastic astrocytoma in adults ［J］.Crit Rev Oncol Hematol，2007，63(1):72-80.

［3］Nomiya T，Nemoto K，Kumabe T，et al.Prognostic significance of surgery and radiation therapy in cases of anaplastic astrocytoma:retrospective analysis of 170 cases ［J］.J Neurosurg，2007，106(4):575-581.

［4］Shonka NA，Theeler B，Cahill D，et al.Outcomes for patients with anaplastic astrocytoma treated with chemoradiation，radiation therapy alone or radiation therapy followed by chemotherapy:a retrospective review within the era of temozolomide ［J］.J Neurooncol，2013，113(2):305-311.

［5］Roazzi P，Capocaccia R，Santaquilani M，et al.Electronic availability of EUROCARE-3 data:a tool for further analysis［J］.Ann Oncol，2003，14 Suppl 5:v150-v155.