張立，佐奕，尹蓉莉，朱雙燕，陳柳欽，孔艷

·綜述進(jìn)展·

磷脂復(fù)合物-自乳化釋藥系統(tǒng)研究進(jìn)展

張立，佐奕，尹蓉莉，朱雙燕，陳柳欽，孔艷

磷脂復(fù)合物-自乳化釋藥系統(tǒng)是一種新型的釋藥系統(tǒng)，它結(jié)合了磷脂復(fù)合物與自乳化技術(shù)，能發(fā)揮二者的協(xié)同作用，提高生物利用度。磷脂復(fù)合物-自乳化釋藥系統(tǒng)為中藥劑型的研究開辟了一條新的道路。該劑型具有廣闊的市場前景，現(xiàn)將有關(guān)此類釋藥系統(tǒng)的研究情況做一介紹。

磷脂復(fù)合物；自乳化

1 磷脂復(fù)合物-自乳化釋藥系統(tǒng)的定義

國外學(xué)者Bombardelli 等[1]在研究脂質(zhì)體的時候偶然發(fā)現(xiàn)：天然黃酮類的化合物對磷脂有較強(qiáng)的親和力，二者可結(jié)合形成具有一定結(jié)構(gòu)的復(fù)合物，通過將藥物與磷脂置于反應(yīng)溶劑中，反應(yīng)一定時間后，再通過真空干燥或蒸發(fā)將反應(yīng)溶劑去除，也可采用非溶劑沉淀法或冷凍干燥法分離復(fù)合物，藥物與磷脂形成復(fù)合物后，較母體藥物表現(xiàn)出顯著不同的生物學(xué)特性和藥理活性[2]，這可能是由于磷脂中的磷原子上羥基中的氧原子表現(xiàn)出較強(qiáng)的得電子傾向，而氮原子有較強(qiáng)的失電子傾向，因此在適宜條件下，可與一定結(jié)構(gòu)的黃酮類藥物結(jié)合生成復(fù)合物，從而增強(qiáng)了黃酮類藥物的藥理效應(yīng)[3]。自乳化釋藥系統(tǒng)(Se1f—Emulsifying Drug Delivery System，SEDDS)一般是由藥物、油、表面活性劑和助表面活性劑組成的固體或液體劑型，也有SEDDS中不含助乳化劑的研究報道，SEDDS通過口服經(jīng)胃腸道(體溫37℃)的輕微蠕動后，就可以自發(fā)形成粒徑＜5μm[4]的乳滴（水包油型）。SEDDS體系均一、各向同性、熱力學(xué)穩(wěn)定[5]，是一種新型脂質(zhì)體釋藥體系[6]。近年來的研究報道顯示，很多療效確切的藥物由于自身的限制而不能廣泛地應(yīng)用于臨床，如有些藥物對體內(nèi)組織和器官刺激性較強(qiáng)，有的不良反應(yīng)明顯，有的在胃腸道內(nèi)不能很好地被吸收，磷脂復(fù)合物和自乳化釋藥系統(tǒng)是逐漸發(fā)展起來的新型給藥系統(tǒng)，磷脂復(fù)合物-自乳化載藥系統(tǒng)則創(chuàng)新地結(jié)合了磷脂復(fù)合物技術(shù)和自乳化技術(shù)，但有關(guān)磷脂復(fù)合物-自乳化釋藥系統(tǒng)的研究還處于起步階段，目前僅有銀杏黃酮，水飛薊賓，丹參酚酸，西紅花總苷，依托泊苷和胰島素的磷脂復(fù)合物-自乳化制劑有研究報道。

2 磷脂復(fù)合物-自乳化釋藥系統(tǒng)的特點

磷脂是構(gòu)成細(xì)胞膜、類脂膜和核膜的基本組分，是指含磷酸根的脂類物質(zhì)的總稱, 主要包括磷脂酸、肌醇磷脂、腦磷脂和卵磷脂等。磷脂廣泛存在于動植物中，動物的內(nèi)臟、腦髓、蛋黃及植物的種子中均含有磷脂成分。卵磷脂為體內(nèi)細(xì)胞膜的基本組成物質(zhì)，與黃酮類藥物形成復(fù)合物后體系與細(xì)胞膜的親和力強(qiáng)，可以改善藥物在體內(nèi)的吸收狀況[7]。藥物與磷脂形成復(fù)合物后可增強(qiáng)母體藥物的親脂性，使難溶性不穩(wěn)定藥物在體內(nèi)有較好的吸收，還能降低某些藥物的不良反應(yīng)。將藥物制備成復(fù)合物后再通過自乳化技術(shù)，結(jié)合而成的磷脂復(fù)合物-自乳化釋藥系統(tǒng)結(jié)合SEDDS的特點，會產(chǎn)生出新的優(yōu)勢：藥物以微小乳滴高度分散，增大了藥物與胃腸道的接觸面積，同時腸藥物經(jīng)淋巴吸收增加，可以避免藥物經(jīng)肝臟的首過效應(yīng)，除此之外還可以掩蓋藥物的不良?xì)馕兜取?/p>

3 磷脂復(fù)合物-自乳化釋藥系統(tǒng)的制備

3.1 磷脂復(fù)合物的制備

首先制備藥物的磷脂復(fù)合物，磷脂復(fù)合物的制備一般在丙酮、鹵素衍生物、四氫呋喃等非質(zhì)子傳遞溶劑中[8]進(jìn)行反應(yīng)。藥物與磷脂的反應(yīng)一般在加熱、攪拌、回流等條件下進(jìn)行, 反應(yīng)所得的復(fù)合物可通過蒸發(fā)或真空干燥將溶劑去除, 也可經(jīng)非溶劑沉淀或冷凍干燥[9]等方法得到。影響復(fù)合物形成的主要因素有藥物與磷脂的投料比、反應(yīng)物濃度、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間、反應(yīng)溶劑等。磷脂復(fù)合物一般采用藥物與磷脂的復(fù)合率為評價指標(biāo)，即利用藥物不溶于一種溶劑，而磷脂和藥物的磷脂復(fù)合物均易溶于這種溶劑中，將一定量的藥物和磷脂在一定條件下反應(yīng)后，除去溶劑，再加入適量的溶劑，充分溶解其中的磷脂及復(fù)合物，去除上清液，再用少量溶劑洗滌，收集沉淀，干燥并稱重[10]，計算復(fù)合率。復(fù)合率越高，表明藥物與磷脂形成的復(fù)合物越好。藥物與磷脂形成復(fù)合物后，一般采用多種分析方法對其進(jìn)行表征，通常選擇X-射線衍射分析、差示掃描量熱法、紅外、核磁共振波譜測定法等[11]手段。

3.2 復(fù)合物-自乳化釋藥系統(tǒng)的制備

復(fù)合物-自乳化釋藥系統(tǒng)處方一般包括復(fù)合物、油相、乳化劑、助乳化劑。選擇對復(fù)合物有較好溶解能力的油相，同時應(yīng)不與復(fù)合物發(fā)生相互作用，不影響復(fù)合物本身的性質(zhì)和功效。一般油相的分子體積越小，其對復(fù)合物的溶解能力越強(qiáng)。另外體系所選用的油相，應(yīng)對人體無毒、無刺激性。選擇乳化劑的親水親油平衡值 (HLB)一般在8～18之間，此類乳化劑易形成O/W乳劑，作為口服給藥時，乳化劑必須滿足低毒性的特點，非離子型的乳化劑如吐溫-80，吐溫-85安全性較高，因此常常作為SEDDS的乳化劑，相關(guān)研究表明，當(dāng)兩種或多種乳化劑按一定比例混合使用時，其乳化效果優(yōu)于其中單一使用的乳化劑。助乳化劑通常選用中短鏈的醇類物質(zhì)來作為助乳化劑，研究證明，助乳化劑分子中直鏈優(yōu)于支鏈，長鏈優(yōu)于短鏈。對表征后得到的復(fù)合物進(jìn)行油相和(助)乳化劑的溶解度考察，選擇溶解性能較好、安全可靠的油相和(助)乳化劑，然后進(jìn)行油相和乳化劑配伍的篩選，再經(jīng)過三元相圖的考察，繪制體系的自乳化區(qū)域，也可通過正交或星點設(shè)計方法優(yōu)化處方，結(jié)合粒徑分析，最終確定磷脂復(fù)合物-自乳化釋藥系統(tǒng)的處方。

4 磷脂復(fù)合物-自乳化釋藥系統(tǒng)應(yīng)用現(xiàn)狀及前景

鑒于磷脂復(fù)合物-自乳化釋藥系統(tǒng)的自身優(yōu)點，相關(guān)報道日益增多。耿旦[12]制備的銀杏黃酮磷脂復(fù)合物自乳化釋藥系統(tǒng)表明，磷脂復(fù)合物自乳化制劑大大提高了銀杏黃酮在水中的溶出度。依托泊苷[13]的磷脂復(fù)合自乳化系統(tǒng)大鼠生物利用度實驗結(jié)果顯示，磷脂復(fù)合物自乳化制劑生物利用度高于磷脂復(fù)合物和依托泊苷自乳化制劑。衛(wèi)世杰等[14]制備的水飛薊賓磷脂復(fù)合物自乳化片表明，水飛薊賓磷脂復(fù)合物與水飛薊賓相比其脂溶大，有利于體內(nèi)的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)和制成液體制劑，在溶液中形成微乳后制劑的溶出度較高明顯高于市售的薄膜衣片。將水溶性組分丹參酚酸制成磷脂復(fù)合物后，可顯著改善其穩(wěn)定性和脂溶性，進(jìn)一步制成自乳化給約系統(tǒng)后，可大大改善其透膜吸收能力，提高其口服生物利用度和藥理作用[15]。胰島素的磷脂復(fù)合物-自乳化系統(tǒng)研究表明，制備的復(fù)合物-自乳化系統(tǒng)突破了胰島素因油溶性差難以制備水包油自微乳的限制，其與皮下注射胰島素溶液相比，口服生物利用度明顯提高，可達(dá)到4.59%左右[16]。

總之，磷脂復(fù)合物-自乳化這一新型釋藥系統(tǒng)，結(jié)合了磷脂復(fù)合物和自乳化技術(shù)的優(yōu)勢，改善了藥物的水溶性和脂溶性，提高了藥物在體內(nèi)的生物利用度，具有廣闊的應(yīng)用前景。

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（責(zé)任編輯: 胡慧玲）

Research progress on phospholipid complex - self emulsifying drug release system

ZHANG Li, ZUO Yi, YIN Rong-li, ZHU Shuang-yan, CHEN Liu-qin,KONG Yan//(Pharmacy College, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine; The Ministry of Education Key Laboratory of Standardization of Chinese Herbal Medicine; State Key Laboratory Breeding Base of Systematic Research, Development and Utilization of Chinese Medicine Resources, Chengdu 611137, China)

Phospholipid complex - self emulsifying drug release system is a new drug delivery system, which can exert the synergies and improve bioavailability. It combines the technology of phospholipid complex with the emulsifcation technology. Phospholipid complex - self emulsifying drug release system has provided a new dosage form of traditional Chinese medicine research which has broad market prospects. Now the research on the drug release system is summarized.

Phospholipid complex；self emulsifying

R 283.6

A

1674-926X(2014)01-019-03

成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院 中藥材標(biāo)準(zhǔn)化教育部重點實驗室 中藥資源系統(tǒng)研究與開發(fā)利用省部共建國家重點實驗室培育基地，四川 成都 611137

張立，男，碩士研究生，從事中藥新制劑、新劑型、新技術(shù)研究Tel:13628024617 Email:bingxuedao@126.com

尹蓉莉，女，教授，博士生導(dǎo)師，從事中藥新制劑、新劑型、新技術(shù)研究Tel:13689056666 Email:yinronglili@126.com

2013-06-04