張艷玲

（中國人民解放軍第三軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院藥學部，重慶 400038）

應激性潰瘍（stress ulcer，SU）是機體在各種嚴重創(chuàng)傷、危重疾病以及嚴重的心理障礙等應激狀態(tài)下發(fā)生的急性胃、十二指腸黏膜糜爛、潰瘍等病變[1]。嚴重者可出現(xiàn)消化道出血甚至穿孔，同時還可能加重原發(fā)疾病。一旦SU引發(fā)消化道出血、穿孔，病死率高達46%；而未出血病死率病死率僅21%。不同應激原所引發(fā)SU出血的發(fā)生率與發(fā)生時間也有所不同[2]。

1 防治策略

根據(jù)中華醫(yī)學雜志編輯委員會2002年的建議，對于嚴重創(chuàng)傷、合并休克或者持續(xù)性低血壓、全身性嚴重感染、并發(fā)多器官功能障礙癥（MODS）、機械通氣大于3 d，臟器移植等高危因素、高齡（≥65歲）以及長期應用免疫抑制劑和胃腸道外營養(yǎng)，1年內(nèi)有潰瘍發(fā)病史者，應作為預防重點，并作胃腸監(jiān)護，盡快處理原發(fā)疾病以及高危因素。建議藥物預防品種通常包括質(zhì)子泵抑制劑（PPI）／H2受體拮抗劑（H2RA）等抑酸藥，直接通過氫氧化鋁、5%碳酸氫鈉等抗酸藥提高胃內(nèi)pH，以及使用硫糖鋁等胃黏膜保護劑[1]。

美國Orlando regional medical center于2011年對預防應激性潰瘍發(fā)布了一份指南，將易引發(fā)SU的高危因素分列成急性高危因素和潛在危險因素。近期有非甾體抗炎藥（NSAID）或糖皮質(zhì)激素服用史，有胃炎、胃腸道出血、消化道潰瘍史，輕中度顱腦脊髓損傷等均屬于潛在危險因素。指南強烈建議，應當給予有高危因素患者靜脈或腸道途徑的H2RA預防SU，直至高危因素消失。稍弱的證據(jù)顯示，當患者對H2RA不能耐受或有其他疾病時，可選擇給予PPI，直至患者可以接受腸道營養(yǎng)（機械性通氣患者除外）。末等證據(jù)建議，到患者處于禁食狀態(tài)，同時具備至少2種潛在危險因素時，方可給予H2RA[3]。

體外循環(huán)是心臟直視手術(shù)的必需條件之一，在體外循環(huán)流轉(zhuǎn)過程中，血液在除大腦以外的臟器重新分布，導致胃腸道等腹腔臟器的血流供應驟然減少，使胃黏膜缺血，產(chǎn)生低灌注現(xiàn)象，手術(shù)結(jié)束后的再灌注過程產(chǎn)生大量氧自由基，引起黏膜損傷、上皮壞死、潰瘍形成[4]。除此之外，H＋反向彌散入胃黏膜內(nèi)的量增加、體外循環(huán)過程中大量炎性物質(zhì)的釋放等均可能引起SU[5]。SU是心臟直視手術(shù)術(shù)后的嚴重并發(fā)癥之一，一旦發(fā)生，將大大增加患者重癥監(jiān)護室（ICU）的滯留時間和費用，同時使圍手術(shù)期死亡率增高。

2 臨床研究

2.1 療效研究

王艷紅等[6]對34例體外循環(huán)心臟直視手術(shù)患者進行調(diào)查研究，術(shù)后給予患者相應劑量的甲氰米胍，結(jié)果所有患者均未出現(xiàn)嘔血、黑便等消化道出血癥狀，無一例發(fā)生SU，且無明顯不良反應，推測適量給予甲氰米胍有助于預防應激性潰瘍的發(fā)生。饒丹等[7]將208例行體外循環(huán)心臟手術(shù)患者隨機分為兩組，試驗組112例術(shù)前給予埃索美拉唑片40 mg／d，連續(xù)7 d，術(shù)中及術(shù)后靜脈40 mg／d，持續(xù)3 d；對照組96例未給予得任何影響胃酸分泌的藥物。結(jié)果對照組患者出現(xiàn)多例輸血、嘔血、黑便等明顯的消化道出血癥狀，試驗組僅1例患者大便隱血陽性，且兩組患者的胃液pH有明顯的差異，可見埃索美拉唑可以預防體外循環(huán)心臟手術(shù)術(shù)后SU的發(fā)生。黃園琴等[8]將229例體外循環(huán)心臟手術(shù)隨機分成埃索美拉唑組112例與奧美拉唑組117例，兩組均于術(shù)前1周給予奧美拉唑片（20 mg／d，1 次 ／天）或埃索美拉唑片（40 mg／d，1次／天），術(shù)后連續(xù)3 d靜脈給予等劑量奧美拉唑或埃索美拉唑，兩組均覆蓋整個圍手術(shù)期。兩組患者結(jié)局指標差異具有顯著性（P＜0.05），原因可能在于埃索美拉唑的肝臟首過效應較低，同等給藥劑量時具有較高的藥時曲線下面積。

Hata M等[9]完成了一次關(guān)于體外循環(huán)心臟手術(shù)術(shù)后SU的前瞻性隨機研究。研究設計有70例替普瑞酮組(group 1)，70例雷尼替丁組(group 2)，70例雷貝拉唑組(group 3)。胃鏡檢查顯示術(shù)后5～7 d 3組的胃癌、食管炎、淺表性胃炎發(fā)生率相似，但上腹疼痛、上消化道出血、出血性胃炎、活動性潰瘍的發(fā)生率上有顯著性差異，雷貝拉唑組術(shù)后的出血性胃炎（group 1為22.9%，group 2為 15.7% ，group 3 為 2.9% ，P ＝0.000 3）與活動性潰瘍（group 1為 28.6% ，group 2 為 21.4% ，group 3 為 4.3% ，P ＝0.000 1）的發(fā)生率明顯低于其他兩組。葛輝敏等[10]采用隨機分層法對奧美拉唑預防體外循環(huán)手術(shù)術(shù)后SU進行研究，試驗組于術(shù)前3 d或1周開始給藥，術(shù)后干預措施2組一致。術(shù)后對2組患者的胃內(nèi)pH進行監(jiān)測，結(jié)果試驗組pH大于4，對照組pH小于3，差異具有顯著性（P＜0.001）；試驗組與對照組的嘔血、黑便等發(fā)生率為0，對照組咖啡渣樣胃液，大便隱血試驗陽性比例較大，血紅蛋白及紅細胞壓積有明顯下降。魏曉紅等[11]對烏司他丁用于心臟瓣膜置換術(shù)后SU的預防效果進行了研究，生理鹽水對照組部分患者出現(xiàn)了嘔血、黑便、咖啡渣樣胃液以及大便隱血試驗陽性，以及因血紅蛋白下降明顯而輸血；烏司他丁組患者分別有1例患者出現(xiàn)咖啡渣樣胃液以及大便隱血試驗陽性。說明烏司他丁可在一定程度上預防SU的發(fā)生。

綜合來看，體外循環(huán)心臟直視手術(shù)易引發(fā)患者術(shù)后應激性潰瘍，有預防的必要性。PPI，H2RA以及其他胃腸黏膜保護劑均有預防SU的作用。Hata M等[9]研究結(jié)果與Akshay J等[12]研究結(jié)果提示，PPI用于預防體外循環(huán)心臟直視手術(shù)術(shù)后SU的效果略優(yōu)于H2RA，埃索美拉唑優(yōu)于奧美拉唑。陳光獻等[13]對影響13例體外循環(huán)手術(shù)患者術(shù)后消化道出血相關(guān)危險因素進行Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)年齡、消化系統(tǒng)病史、心功能、體外循環(huán)時間、機械通氣及低心臟排出量（LCO）是導致腹部并發(fā)癥的危險因素，其中又以后三者最為關(guān)鍵。因此，臨床在預防SU時，需結(jié)合實際情況合理選擇用藥品種。從葛輝敏等[10]對奧美拉唑預防SU的研究中可以看出，于術(shù)前開始給予質(zhì)子泵抑制劑，患者術(shù)后SU的發(fā)生率更低，提示術(shù)前開始給藥預防術(shù)后SU的療效更優(yōu)。這些結(jié)論還有待進一步開展大樣本多中心隨機對照試驗進行研究。行體外循環(huán)心臟直視手術(shù)，可采用PPI，H2RA以及其他胃腸黏膜保護劑預防應激性潰瘍，品種的選擇以及給藥量的確定需根據(jù)具體情況確定，預防給藥時間宜為術(shù)前3 d或1周。

2.2 安全性研究

近年來，越來越多的臨床醫(yī)師傾向于給予手術(shù)患者PPI或H2RA，以預防術(shù)后出現(xiàn)的SU，在考慮PPI或H2RA給SU帶來的益處之余，尚需兼顧另一面，即PPI在增高艱難梭狀芽胞桿菌感染率與骨折發(fā)生率方面有著不可忽略的貢獻，但同時可能會增高社區(qū)獲得性肺炎（CAP）和醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）的發(fā)病風險。

Alexander等[14]指出，PPI相關(guān)性肺炎發(fā)病的機制是多因素的，主要在于PPI能夠削弱胃酸性外膜對定植菌的防御，定植菌成為了致病菌；另一個推論是PPI抑制了質(zhì)子泵，降低了上消化道酸度，增加了咽部、食道、肺部的細菌定植。Robert等[15]對 PPI與H2RA與CAP的關(guān)系進行研究，總共納入364 683例患者，其中5 551例發(fā)生了CAP，其中未使用抑酸藥和使用抑酸藥患者的CAP發(fā)病率分別為 0.6%和2.45%。H2RA使用過程中 CAP的發(fā)生率是停止使用以后的 1.63倍，而 PPI則是 1.89倍[95%CI(1.36，2.62）]。條件性 Logistic 回歸分析顯示，對于正在治療過程中的患者，CAP的發(fā)生率與PPI劑量呈明顯正相關(guān)，而H2RA與CAP發(fā)生率的相關(guān)性相對較低。

Shoshana等[16]對美國波斯頓2004年2月至2007年11月間大于18歲、住院時間大于3 d的患者進行了研究，其中不包括ICU患者?？偣布{入63 878例患者，其中52%的患者接受過PPI或 H2RA治療，2 219例HAP患者（3.5%）中，接受抑酸治療患者的 HAP發(fā)病率明顯高于其他患者（4.9%比 2.0%）；傾向性評分匹配回歸分析顯示，PPI與CAP具有明確的關(guān)聯(lián)，而H2RA則不具有明確的關(guān)聯(lián)。采用PPI抑酸治療將HAP的發(fā)病率提高了30%，具有統(tǒng)計學意義上的風險。Chun－Sick Eom等[17]通過對Medline，Embase和Cochrane library檢索搜集研究文獻，旨在確定抑酸治療藥物與肺炎的發(fā)生率是否存在一定的關(guān)系?？偣布{入5項對照研究、3篇隊列研究和23隨機對照試驗文獻，Meta分析發(fā)現(xiàn)，使用PPI或者H2RA抑酸治療患者總的肺炎發(fā)生率較其他人高，其校正 OR分別為 1.27%和1.22%；在隨機對照試驗研究中，H2RA可增加HAP的發(fā)病風險。

采用藥物預防應激性潰瘍，可能增加患者住院期間并發(fā)HAP的幾率。心臟直視手術(shù)患者具有多種高危因素，同時具有其他外科手術(shù)所不具備的特性[18]，采用抑酸的方式對SU進行預防，是否同樣具有增加患者 CAP與 HAP風險。為此，Miano等[19]將2004年1月至2007年3月834例心胸手術(shù)住院患者分為377例泮托拉唑組和457例雷尼替丁組，研究兩藥對心胸手術(shù)住院患者肺炎發(fā)生率的影響。泮托拉唑組35例（9.3%）術(shù)后并發(fā)肺炎，雷尼替丁組為 7 例（1.5% ），OR 為 6.6，95% 置信區(qū)間為 2.9～14.9。傾向性校正后進行多變量Logistic回歸顯示，泮托拉唑是院內(nèi)獲得性肺炎的一個獨立危險因素 [OR ＝2.7，95%CI(1.1，6.7)，P ＝0.034]。但該研究存在樣本量不足，缺少空白對照組等限制。

Brian T等[20]為研究冠狀動脈旁路移植術(shù)患者術(shù)后并發(fā)肺炎與預防SU的關(guān)系，圍繞21 214例患者進行了一項回顧性隊列研究，發(fā)現(xiàn)使用PPI預防SU的患者術(shù)后肺炎發(fā)生率較使用H2RA的患者高0.82%。可能是因為PPI使得患者胃腸菌群過度繁殖，同時會削弱患者自身免疫細胞的功能。但該研究本身也存在著諸如不可測量的偏倚等不足，缺乏如胸部X線攝片、白細胞計數(shù)、唾液培養(yǎng)等直接的臨床證據(jù)。

3 結(jié)語

行心臟直視手術(shù)后，體外循環(huán)的全身炎癥反應和手術(shù)創(chuàng)傷作用于機體，引起全身主要臟器和消化道黏膜缺血－再灌注損傷，導致SU的發(fā)生。此外，手術(shù)過程中和完成后的機械通氣、體外循環(huán)和主動脈阻斷時間的延長明顯增加上消化道出血的發(fā)生率。盡快消除引起SU的高危因素之外，仍然需要選擇PPI及H2RA等藥物預防 SU，以明顯降低術(shù)后 SU的發(fā)生率。雖然缺乏高質(zhì)量RCT說明抑酸治療對患者其他并發(fā)癥發(fā)生率存在明確的影響，但這仍然是不可忽視的問題。臨床使用時，仍需要權(quán)衡PPI與H2RA的療效與不良反應，制訂出心臟直視手術(shù)患者的個體化用藥方案。

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