劉亞紅，戴德銀，羅 靜，肖莎麗

（中國人民解放軍第452醫(yī)院，四川 成都 610021）

當(dāng)前發(fā)現(xiàn)的禽流感為新型重組H7N9亞型禽流感病毒，與以往數(shù)次發(fā)生的H7N7，H5N1，H7N2，H7N3和 H3N1亞型禽流感不同[1－2]，就目前臨床觀察表明，H7N9新型重組甲型流感病毒雖在禽類間傳播屬低致病性，但對人類卻具有高致病性。據(jù)國家衛(wèi)計委2013年4月16日的統(tǒng)計，自2013年2月9日以來，滬蘇浙皖豫和北京6省市共確診人感染H7N9禽流感病毒77例，死亡16例。由于發(fā)病急、進展快、病死率高，衛(wèi)計委已將H7N9病毒感染納入基本醫(yī)療保險防控范圍，并實施零報告制度?，F(xiàn)將H7N9病毒的毒源、致病性、病例定義、防治措施及合理用藥等報道如下。

1 疫情防控

1.1 病毒來源

2013年4月10日，中國科學(xué)院病原微生物與免疫重點實驗室發(fā)布最新消息：H7N9禽流感病毒基因來自東北亞地區(qū)野鳥和中國上海、浙江、江蘇等雞群的基因重配；病毒自身基因變異，尤其是N9基因片段的異常，可能是新型H7N9禽流感病毒感染人并導(dǎo)致高死亡率的原因。亦有專家提出，確定H7N9病毒來源“還需要找很多依據(jù)”。據(jù)介紹，基因重配的發(fā)生地很有可能在中國的長三角地區(qū)及遷徒路徑范圍；過程可能經(jīng)由韓國的野鳥在自然遷徙過程中，以及中國長三角地區(qū)等遷徒路徑區(qū)域的雞群自身帶有的禽流感病毒進行基因重配產(chǎn)生。也有報道，在鴿子身體上也找到了H7N9病毒。研究結(jié)果顯示，暫未發(fā)現(xiàn)H7N9病毒在豬群中進化的痕跡，即豬在這次H7N9病毒基因重配中未起中間宿主作用。

1.2 致病性

據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）通報，目前我國發(fā)生的H7N9病毒屬于甲型流感病毒亞型，在禽類身上呈弱毒性，在人身上卻極具破壞力。有專家稱其毒性相當(dāng)于H1N1病毒的5倍。造成H7N9病毒感染人類并導(dǎo)致高死亡率，源于病毒變異。現(xiàn)已經(jīng)觀察到N9的變異，N9基因片段比一般的N9基因片段短一些，但尚不知這種差異導(dǎo)致何種具體后果；而H7基因片段并未有太大改變。迄今尚未發(fā)現(xiàn)人傳人毒株。經(jīng)網(wǎng)絡(luò)檢索顯示，禽流感病毒除H5N1外，H7N7以及H1N7和H9N2均有感染人的報道，其中H9N2已在國內(nèi)多個省份的豬場被分離出來。近年H9N2的亞型禽流感的流行變得日益頻繁，病毒也進入了一個快速進化階段，有可能進一步發(fā)生遺傳變異而進化出毒力更強的毒株。H9N2亞型禽流感的進化與變異不僅會給目前H7N9病毒感染帶來困難，而且還有傳染給人的威脅。然而在以表面糖蛋白突起為特征的分類方法上，目前散在發(fā)生的新型重配病毒仍然是H7N9，但它已在遺傳學(xué)意義上具備了H7N9病毒的特征，但其是否具備H7N9病毒生物學(xué)特征，現(xiàn)在尚無結(jié)論。目前國內(nèi)長三角滬浙蘇皖豫和北京6省市均有確診H7N9病毒感染病例報道。北京市衛(wèi)生局2013年4月15日通報了首例4歲男孩為無癥狀H7N9病毒攜帶者的情況，這不排除將來有限度人傳人或患者再傳禽的可能性。雖然目前既不是監(jiān)測病例，也不是疑似病例，更不是確診病例，但對于臨床研究有重要意義。

1.3 感染病例定義與確診

根據(jù)2013年人感染H7N9禽流感疫情防控方案，H7N9病毒感染定義如下。

檢測病例，同時具備以下4項條件的病例：發(fā)熱（腋下體溫38℃）；具肺炎的影像學(xué)特征；發(fā)病早期的白細胞總數(shù)降低或正常，或淋巴細胞分類計數(shù)減少；不能從臨床或?qū)嶒炇医嵌仍\斷為常見病原所致肺炎。

人感染H7N9病毒疑似病例定義參照《人感染H7N9禽流感診療方案（2013年第1版）》（衛(wèi)發(fā)明電[2013]5號）。

各地醫(yī)療機構(gòu)病例送檢標本經(jīng)中國疾控中心檢測并確認為H7N9核酸陽性者或檢出H7N9病毒者，即可確診。

1.4 防控要點

外出旅游特別是春游時，尤其在霧霾天氣盡量少接觸鳥類和家禽類，家長要照看好小孩，不要近距離接觸；看到死禽（鳥）類等不要碰。死禽等需無害化處理。

一旦出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽等急性呼吸道感染癥狀，尤其是高熱、呼吸困難時，應(yīng)及時就醫(yī)。如果出現(xiàn)肺炎或呼吸道癥狀，就醫(yī)時要及時告知醫(yī)生是否有禽畜接觸史。在公共場所打噴嚏、咳嗽等時，要使用紙巾、手帕遮掩口鼻，預(yù)防感染他人。

合格雞、鴨、鴿、鵪鶉等禽肉、豬肉等畜肉及其制品均需煮熟透后才食用。在100℃高溫中，H7N9及其他禽流感病毒在1 min內(nèi)即可被殺死；70℃時經(jīng)幾分鐘即可完全被消滅。無論是外出就餐還是家常飲食，特別是吃火鍋、涮鍋燙食時尤須將食物完全熟透后才吃。亦不要喝生水。自家做飯時，要做到生熟菜板分開。養(yǎng)成良好飲食習(xí)慣，別吃生的或半生不熟的禽、蛋和肉類食品。

經(jīng)常接觸禽類的人群，如獸醫(yī)，長期從事雞、鴨、鵝、鴿、鵪鶉等動物飼養(yǎng)、販運、屠宰的人員要注意預(yù)防，盡量避免直接接觸死禽、死畜，遠離病禽的羽毛和糞便。

要保持勤洗手，室內(nèi)勤通風(fēng)換氣，注意營養(yǎng)，保證充足的睡眠，加強體育鍛煉或適當(dāng)運動，保持適宜人居環(huán)境和提高身體素質(zhì)。

每年冬末和春季都是呼吸道疾病高發(fā)季節(jié)，年老體弱或年幼抵抗力低下者尤其要注意個人衛(wèi)生和自我防護，少去人多擁擠公共場所，出現(xiàn)不適要及時就診。

從養(yǎng)殖場到農(nóng)貿(mào)市場檢疫人員和檢疫鏈條應(yīng)嚴格執(zhí)行規(guī)章制度，消除隱患，杜絕僅靠肉眼看和一車一張疫檢合格證明的現(xiàn)象。疫情疫區(qū)應(yīng)在防疫部門指導(dǎo)下徹底消毒和無害化處理。

2 H7N9感染用藥

2.1 預(yù)防用藥尚有爭議

筆者認為，對于密切接觸人感染H7N9禽流感者，尤其是身體虛弱而免疫功能低下者，在有經(jīng)驗醫(yī)生或臨床藥師指導(dǎo)下，可以適當(dāng)服用具有清熱、抗病毒作用的中藥或方劑。因為臨床實踐已證明，預(yù)防用藥可降低大災(zāi)或病毒性傳染病流行時的發(fā)病率，減輕發(fā)病后的癥狀，有一定的正效應(yīng)。然而對于無病禽接觸史、無癥狀者盲目服用，并一時性造成板藍根（馬藍或松藍）等藥緊缺、價格上漲等，應(yīng)加強正面教育和引導(dǎo)，消除認識誤區(qū)，指導(dǎo)合理用藥。對于體虛無實火、無熱毒者，不能或不需服用板藍根及其復(fù)方制劑，更不能作為一家老小或熬大鍋湯作為無接觸史的群體性預(yù)防。無病（癥）服用板藍根、大青葉、金銀花、連翹等苦寒藥，既克人體正氣，又會苦寒?dāng)∥?，影響營養(yǎng)吸收，導(dǎo)致人體免疫力下降；若長期服用則可引起多種中藥不良反應(yīng)，少數(shù)人還會引起血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，如面唇青紫，結(jié)膜充血；神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)如頭暈眼花或眼睛脹痛、四肢麻木、心慌煩躁；尚可致全身皮膚潮紅、瘙癢、皮疹或蕁麻疹等過敏反應(yīng)，嚴重時可引起過敏性休克，甚至危及生命[3]。

2.2 發(fā)病初期及輕癥患者用藥原則

多選用口服用神經(jīng)氨酸酶抑制藥、奧司他韋（達菲、特敏福），也可選用同類藥扎那米韋（也青，zanamivir）鼻吸入泡囊劑[4]；病情輕微無炎癥者可不輸液輸氧；38℃以上者可對癥選用退熱口服藥；發(fā)現(xiàn)及時，就診及時，飲食宜吃易消化、有營養(yǎng)的飯菜；對癥用藥，如上海1例4歲男患兒主要口服達菲而痊愈出院，北京1例7歲女患兒主要口服達菲并輔助用白虎湯銀翹散加減湯劑，在3～4 h后高達40.2℃的高熱便降至正常，病情控制良好，經(jīng)連續(xù)3次H7N9核酸陰性后康復(fù)出院。

2.3 重癥患者可采用“四抗二平衡”法

據(jù)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院傳染病診治國家重點實驗主任李蘭娟院士介紹：“四抗二平衡”治療方法包括抗病毒治療，已公認有效的神經(jīng)氨酸酶抑制藥有前述達菲和也青，以及我國首個剛獲擬用于抗禽流感的靜脈給藥的神經(jīng)氨酸酶抑制劑帕拉米韋氯化鈉注射液；抗休克治療，目的是維持重癥患者血壓正常；抗低氧血癥治療，改善危重患者的呼吸窘迫綜合征；抗感染，撤下“高檔”抗生素，而使用簡單有效的抗感染藥物。此外，通過維持患者體內(nèi)電解質(zhì)平衡，讓腸道內(nèi)微生物達到一個良好狀態(tài)，最終調(diào)動患者自已的抵抗力，一同與疾病抗爭。

2.4 抗H7N9治療藥物與輔助藥物介紹

2.4.1 神經(jīng)氨酸酶抑制藥（抗流感有效藥）[4]

奧司他韋（奧他米韋、達菲、特福敏、Oseltamivir）：為奧司他韋羥酸鹽的口服前體藥物，對甲型和乙型流感病毒的神經(jīng)氨酸酶具有選擇性抑制作用，其抑制神經(jīng)氨酶活性的效力比扎那米韋高3～6倍，口服后1～2 h在腸道完全吸收，絕對生物利用率75%，血漿蛋白結(jié)合率 64.2% ，消除半衰期（t1／2）為 2 ～ 8 h，主要由腎排泄。臨床應(yīng)用對H1N1及H7N9感染在發(fā)病后24～36 h內(nèi)用藥有良效。成人患者一般 150 mg／d，患兒一般 2 ～2.5 mg／(kg·d)，均分2次服用，連用5 d，腎功能損害者劑量減半或遵醫(yī)囑，孕婦應(yīng)權(quán)衡利弊而慎用。用于早期防治也有良效。主要不良反應(yīng)可見惡心、嘔吐、支氣管炎、失眠、眩暈；通常在首次給藥后發(fā)生，并在1～2 d后逐漸消失，約有1%患者不能耐受而停藥。

扎那米韋（zanamivir，也青）：作用機制同達菲，對流感病毒抑制是以慢結(jié)合的方式進行的，有高度特異性。每次經(jīng)口（鼻）吸入本品 5 mg，每日2次，2 h內(nèi)4% ～7%的藥物被全身吸收，t1／2為2.9 h；靜脈注射后本品 t1／2為 1.6 h，87% 原藥由尿中排出；而經(jīng)鼻給藥尿中排出原藥量僅占4% ～10%；血漿 t1／2為3.4 h，生物利用度 10% ～25%。正常人 t1／2為 3.1 h，輕中度腎功能不全者t1／2為 4.7 h，重度腎功能不全者 t1／2為 18.5 h。臨床用于 12 歲以上兒童甲、乙型流感病毒感染，一般鼻吸入給藥，5～10 mg／次，2次／日，連用5 d。其余見達菲。

帕拉米韋氯化鈉注射液：其作用機制同達菲，為我國具有獨立知識產(chǎn)權(quán)并具478例甲型流感有明顯療效的抗流感新藥。該藥在日本和韓國已取得了上市許可，亦是我國首個靜脈給藥的神經(jīng)氨酸酶抑制劑，尤其是患者對其他神經(jīng)氨酸酶抑制劑療效不佳或產(chǎn)生耐藥時使用本品有良效。成人患者一般靜脈滴注給藥，每次1～2瓶，或遵囑調(diào)整用法用量。主要不良反應(yīng)有腹瀉、惡心、頭暈、頭痛、白細胞減少，在用藥期間須密切觀察患者反應(yīng)和病情變化，尤其是中重度腎病患者、孕婦、哺乳期婦女和對其過敏者應(yīng)禁用，采取綜合治療。

2.4.2 中醫(yī)藥輔助對癥用藥

蓮花清瘟膠囊[5]組方為連翹、金銀花、炙麻黃、炒苦杏仁、石膏、板藍根、綿馬貫眾、魚腥草、廣藿香、大黃、紅景天、薄荷腦、甘草，具有清瘟解毒、宣肺泄熱的作用。國家衛(wèi)計委日前發(fā)布的《人感染H7N9禽流感診療方案（2013年第1版）》中，蓮花清瘟膠囊作為可治療該病的中成藥被列入其中。該藥為辛涼解表乙類中成藥，可使甲流患者病毒核酸轉(zhuǎn)陰的時間與達菲無差異，退熱及緩解咳嗽、頭痛、乏力、肌肉酸痛的效果優(yōu)于達菲，曾獲2011年度國家科技進步獎二等獎。該藥還可預(yù)防呼吸道感染，抑制多種炎癥因子，減輕汽車尾氣引起的呼吸道炎癥損傷，可以提高呼吸道免疫功能，減少各種病毒的感染機會。一般成人患者口服膠囊劑4粒（每粒0.35 g），或沖服顆粒劑1袋（6 g），均每日3次，或遵醫(yī)囑用藥。

3 結(jié)語

人感染H7N9患者不全都是重癥患者，從輕癥到重癥的過渡期一般為7～9 d，因此患者一旦有發(fā)熱、咳嗽等癥狀，應(yīng)及時就醫(yī)，以利早診斷、及時治療。使用神經(jīng)氨酶抑制劑時，最好在發(fā)病后24～36 h內(nèi)開始用藥效果較好，一般連用5 d。對人感染H7N9重癥患者應(yīng)監(jiān)測呼吸，保護臟器，防呼吸衰竭。對合并感染伴高熱患者，使用抗感染必須及時、合理，但不能一上來就“下猛藥”或“高檔抗生素”，而應(yīng)根據(jù)病情注重個體差異治療，盡可能防止或減少菌群失調(diào)及其一系列不良反應(yīng)發(fā)生。板藍根及其復(fù)方制劑曾在預(yù)防H1N1流感和H3N2等普通流感時曾起到一定作用，現(xiàn)有防治普通流感的中西藥物和復(fù)方制劑多達百多種，能否抗H7N9感染還有待驗證，尤其是熬制大鍋湯或烹飪成藥膳大眾食用或一家老小盲目服用，甚至大量用于養(yǎng)殖業(yè)飼料添加劑的做法，值得商榷。

[1]戴德銀，盧海波，郁 杰，等.禽流感及其防治對策[J].現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)，2006，32（2）：155 － 157.

[2]戴德銀，代升平.常見病診斷與用藥[M].第2版.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2012：322 －323.

[3]黃春林，朱曉新.中藥藥理學(xué)與臨床[M].北京：人民衛(wèi)生出版社；2006：88 － 106.

[4]戴德銀，代升平.實用新藥特藥手冊[M].第5版.北京：人民軍醫(yī)出版社；2012：174 －175，1 175－1 185.

[5]戴德銀，呼永河，代升平.新編簡明中成藥手冊[M].第2版.北京：人民軍醫(yī)出版社，2011：12.