陳琴華，熊 琳，余 飛

（湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬東風(fēng)醫(yī)院·藥物分析與篩選研究所，湖北 十堰 442008）

骨組織主要成分是羥基磷灰石[Ca10（PO4）6（OH）2，HA]，由于其血流量低、密度大、滲透性差，一般給藥途徑很難使藥物按理想狀態(tài)轉(zhuǎn)運(yùn)至病灶部位。藥物需通過(guò)全身給藥、增加給藥劑量、長(zhǎng)期用藥才能在骨組織中達(dá)到有效治療濃度，這不僅降低了藥物治療指數(shù)，而且也會(huì)產(chǎn)生較嚴(yán)重的不良反應(yīng)[1－2]。要解決這些問(wèn)題，可從研究骨靶向性制劑開(kāi)始。靶向制劑亦稱(chēng)靶向給藥系統(tǒng)[3－4]（TDDS），是指利用載體將藥物通過(guò)局部給藥或全身血液循環(huán)而選擇性地濃集定位于病變組織、器官、細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的新型給藥系統(tǒng)。Pierce等[5]于1986年首次提出“骨靶向”的概念，化合物分子具有沉積于骨并摻入羥基磷灰石中的趨勢(shì)，具有同骨鈣結(jié)合的能力，即具有“骨靶向”親和力[6]。骨靶向制劑可以達(dá)到提高藥品安全性、有效性、穩(wěn)定性，降低藥品不良反應(yīng)的目的。靶向制劑是目前藥物新劑型中的研究熱點(diǎn)，也是國(guó)內(nèi)藥劑學(xué)的研究重點(diǎn)。要研究骨靶向制劑，可從研制骨靶向性藥物載體和藥物兩方面著手。骨靶向性藥物是指通過(guò)局部給藥或全身血液循環(huán)，可選擇性地濃集定位于骨病變組織或細(xì)胞并發(fā)揮治療作用的藥物，目前主要有四環(huán)素類(lèi)藥物、雙膦酸類(lèi)化合物、甾體雌激素藥物、小肽類(lèi)藥物及其他類(lèi)藥物。骨靶向性載體是指能將骨靶向性藥物輸送到骨病變組織或細(xì)胞的物質(zhì)，目前主要有羥基磷灰石、脂質(zhì)體、納米粒、聚合物膠束及其他類(lèi)物質(zhì)?，F(xiàn)就具有代表性的骨靶向性藥物和藥物載體介紹如下。

1 骨靶向性藥物

1．1 四環(huán)素類(lèi)藥物

四環(huán)素類(lèi)藥物無(wú)毒性，可口服給藥；對(duì)酸、堿、光等不穩(wěn)定，因此四環(huán)素與藥物分子耦聯(lián)時(shí)反應(yīng)產(chǎn)物復(fù)雜，不易純化[7－9]。Pierce等[5]最早報(bào)道了合成的第一個(gè)以四環(huán)素為載體的骨靶向碳酸酐酶抑制劑，為該領(lǐng)域的研究提供了理論依據(jù)和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。Perrin[10]認(rèn)為，四環(huán)素的親骨性機(jī)制是其具有較強(qiáng)的金屬配合物形成能力，可替換羥基磷灰石中的2個(gè)PO43－，與羥基磷灰石中的Ca2＋絡(luò)合。鄭虎等[11]以四環(huán)素為趨骨性載體，通過(guò)與雌激素相連，研制了治療骨質(zhì)疏松癥的骨靶向藥物（XW630），經(jīng)標(biāo)記進(jìn)行體內(nèi)試驗(yàn)，結(jié)果表明，XW630在骨組織的含量高于腸、胃、肌肉以及子宮等。四環(huán)素類(lèi)藥物除可作為骨靶向藥物的載體外，本身亦具有抑制骨吸收和促進(jìn)骨形成的性質(zhì)，使其在骨病治療方面具有潛在的價(jià)值。

1．2 雙膦酸類(lèi)化合物

雙膦酸類(lèi)化合物是天然焦磷酸的類(lèi)似物，其分子結(jié)構(gòu)中的P—C—P鍵是產(chǎn)生骨靶向活性的必要條件[12]。雙膦酸鹽類(lèi)化合物對(duì)骨組織具有明顯親和性，脂溶性差，生物利用度低，大劑量給藥易導(dǎo)致惡心、嘔吐，靜脈注射時(shí)易造成局部損傷等[7]。李晴暖等[13]將雙膦酸鹽氨基亞乙基二膦酸（AEDP）接到富勒烯C60上，以提高其脂溶性和親骨性，結(jié)果實(shí)現(xiàn)了靶向給藥，提高了生物利用度，減輕了藥品不良反應(yīng)。王軍波等[14]報(bào)道了雙膦酸可與一些藥物形成新的化合物，如雙膦酸－雌激素類(lèi)化合物、雙膦酸－維生素D類(lèi)化合物、雙膦酸－Src蛋白酪氨酸激酶抑制劑類(lèi)化合物、雙膦酸－前列腺素類(lèi)化合物，與非靶向性藥物相比，這類(lèi)雙膦酸與抗骨質(zhì)疏松藥的拼合物解決了原藥選擇性差、不良反應(yīng)大的缺點(diǎn)，但目前還需要進(jìn)一步研究這類(lèi)藥物分子的趨骨性、生物利用度以及相關(guān)的藥理活性。

1．3 甾體雌激素類(lèi)藥物

雌激素可維持成骨細(xì)胞的正常功能，降低破骨細(xì)胞活性，對(duì)于維持骨量具有重要作用，被廣泛用于絕經(jīng)后雌激素分泌不足所致的骨質(zhì)疏松癥[9]。甾體雌激素類(lèi)藥物可促進(jìn)骨形成、抑制骨吸收，長(zhǎng)期使用雌激素有增高子宮內(nèi)膜癌或乳腺癌發(fā)病率的危險(xiǎn)性，也有可能會(huì)對(duì)生殖器官和其他系統(tǒng)產(chǎn)生不良反應(yīng)[15]。大鼠體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果顯示，大鼠子宮切除后，雌激素類(lèi)藥物能直接作用于骨骼系統(tǒng)，抑制骨缺失，促使骨再生，且沒(méi)有全身性不良反應(yīng)[16]。李靈芝等[15]采用了相轉(zhuǎn)移烴化、均相烴化等手段，設(shè)計(jì)并合成雌激素三位以聚乙二醇為橋與4種不同呢嗦環(huán)相連的20個(gè)衍生物，包括中間體共合成了28個(gè)化合物。Willson等[17]利用具有骨靶向的五元雜環(huán)4－羧基－3－羥基－1，2－吡唑，設(shè)計(jì)出了一系列對(duì)羥基磷灰石具有親和力的雌激素類(lèi)化合物終產(chǎn)物，體外細(xì)胞試驗(yàn)證實(shí)，其既有弱的雌激素樣活性，又與羥基磷灰石有一定的親和力。

1．4 小肽類(lèi)藥物

小肽類(lèi)藥物不良反應(yīng)小，易吸收，可起到骨靶向作用，還可延長(zhǎng)半衰期起到緩釋作用，但生物半衰期短且不易聚集，需反復(fù)給藥[18]。近年來(lái)，對(duì)小肽類(lèi)尤其是天冬氨酸寡肽的研究備受關(guān)注。Kasugai等[19]發(fā)現(xiàn)幾種能與羥基磷灰石結(jié)合的非膠原蛋白，根據(jù)其與羥基磷灰石可能結(jié)合位點(diǎn)處重復(fù)的氨基酸序列合成了小肽（Asp）6，并用熒光素異硫氰酸酯作標(biāo)記，進(jìn)行了體外羥基磷灰石吸附試驗(yàn)和動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)[16，18]。Milln等[20]以天冬氨酸十肽為人重組TNSALP的骨靶向載體相連，得到了sALP－FcD10。目前，所應(yīng)用的寡肽氨基酸數(shù)目在6到10個(gè)之間，可能根據(jù)所連接藥物的分子大小所定。天冬氨酸寡肽與大分子蛋白多肽的連接主要是將天冬氨酸寡肽堿基序列構(gòu)建到蛋白多肽類(lèi)的cDNA末端，與蛋白多肽同轉(zhuǎn)錄、同表達(dá)，最終通過(guò)純化便得到連接有天冬氨酸六肽的蛋白多肽。這種方法不需要在得到蛋白多肽之后再通過(guò)化學(xué)方法連接天冬氨酸寡肽，不僅可簡(jiǎn)化目標(biāo)物的合成工藝，還可避免蛋白多肽由于化學(xué)合成連接載體連接率問(wèn)題所帶來(lái)的損失[18]。天冬氨酸寡肽在大分子蛋白多肽方面的應(yīng)用優(yōu)于其他常用靶向化合物，因此前景良好。

2 骨靶向性載體

2．1 羥基磷灰石

羥基磷灰石是骨的組成成分，占人體總鈣量的99%[16]。羥基磷灰石有很好的生物相容性和骨導(dǎo)向作用，可作為骨靶向藥物和生長(zhǎng)因子的載體[21]。Mitterhauser等[22]通過(guò)對(duì)EDTMP與羥基磷灰石和無(wú)定形鈣的黏附性進(jìn)行對(duì)比研究，驗(yàn)證了這種黏附主要是針對(duì)骨基質(zhì)中的羥基磷灰石。在骨腫瘤靶向治療中，可將羥基磷灰石中的鈣、磷元素替換為放射性鈣、磷，磷灰石表面載上能夠進(jìn)入骨腫瘤細(xì)胞的特異蛋白，通過(guò)放射線引導(dǎo)，可以定向殺滅腫瘤細(xì)胞。但羥基磷灰石作為藥物載體，有很多的缺點(diǎn)，如其表面易吸附雜質(zhì)、載藥率低、生物降解性較差，在體內(nèi)長(zhǎng)期作為異物存在，故需要進(jìn)一步的研究[16，23]。

2．2 脂質(zhì)體

20世紀(jì)70年代初，以脂質(zhì)體作為藥物載體包埋淀粉葡萄糖苷酶，用于治療糖原沉積病首次獲得成功[24]。Wang等[25]用薄膜蒸發(fā)法結(jié)合凍融法制備了阿奇霉素脂質(zhì)體。脂質(zhì)可以攜帶藥物到達(dá)靶部位，可增大藥物濃度且使藥物緩釋?zhuān)瑥亩档土怂幤凡涣挤磻?yīng)。脂質(zhì)體載體能保護(hù)被包裹物，有效地控制藥物釋放，控制藥物在組織內(nèi)的分布與在血液中的清除率，改變某種物理因素，使脂質(zhì)體選擇性地釋放藥物，但靶向分布特性不理想、貯存中穩(wěn)定性欠佳[26]。雖然脂質(zhì)體有很多上述優(yōu)點(diǎn)，但在其穩(wěn)定性方面缺乏必要的研究。因此，脂質(zhì)體要作為一個(gè)理想的骨靶向藥物載體進(jìn)入臨床應(yīng)用，還有待更深入的研究。

2．3 納米粒

Sung等[27]通過(guò)透析法制備了表面修飾的聚丙交酯乙交酯（PLGA）阿屈膦酸鹽嵌段共聚物納米粒，表面修飾物分別是阿屈膦酸鹽和聚乙二醇（PEG）。阿屈膦酸鹽通過(guò)碳二亞胺與PLGA共聚物結(jié)合；不同分子質(zhì)量的mPEG通過(guò)化學(xué)合成與PLGA相連，作為納米粒的親水性表面，可以避開(kāi)巨噬系統(tǒng)的吞噬。試驗(yàn)結(jié)果表明，納米粒的骨吸附能力與阿屈膦酸鹽的含量正相關(guān)，阿屈膦酸鹽的骨吸附能力隨著mPEG的鏈長(zhǎng)增加而下降[16，28]。雖然納米藥物載體能提高骨鈣對(duì)藥物的攝取率，使藥物在脾臟和肝臟中的沉積減少，具有藥物作用時(shí)間延長(zhǎng)、療效增加、毒副反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)，但目前將納米粒、納米脂質(zhì)體、聚合物膠束等納米藥物載體研究應(yīng)用于臨床的報(bào)道甚少[28－29]。

2．4 聚合物膠束

聚合物膠束由兩親性的嵌段共聚物組成，在體內(nèi)外都很穩(wěn)定，有很好的生物相容性，對(duì)于溶解度很小的藥物具有增溶作用[30]。Yoo等[31]制備了由兩種嵌段共聚物自組裝形成的膠束，先制備PLGA－PEG共聚物，以此為基礎(chǔ)再分別制備兩種聚合物，一是在PLGA的末端接上多柔比星而形成多柔比星－PLGA－mPEG，另一種是在PEG的末端接上葉酸而形成PLGA－PEG－FOL。

3 展望

自“骨靶向”概念提出以來(lái)，國(guó)內(nèi)外工作者在靶向制劑研究方面做了大量工作。尋找毒副反應(yīng)小、穩(wěn)定、趨骨性強(qiáng)的化合物或載體，是研究骨靶向的關(guān)鍵。合成靶向性藥物的關(guān)鍵，在于新化合物的口服生物利用度、安全性及穩(wěn)定性，這也是骨靶向藥物是否成功用于臨床的關(guān)鍵。隨著各種新型材料的出現(xiàn)，骨靶向載體將朝著更安全、靶向性更精確、療效更高的方向發(fā)展。從發(fā)展趨勢(shì)看，骨靶向制劑研究的新熱點(diǎn)將轉(zhuǎn)向蛋白多肽藥物和基因方向的研究發(fā)展?，F(xiàn)階段雖然骨靶向制劑研究取得了一定的進(jìn)展，但很多研究尚處于實(shí)驗(yàn)室階段，與臨床應(yīng)用及安全、準(zhǔn)確和高效的標(biāo)準(zhǔn)還有很大距離，需要多學(xué)科多專(zhuān)業(yè)聯(lián)合作進(jìn)一步研究和探討。相信在藥學(xué)、醫(yī)學(xué)以及化學(xué)等多學(xué)科的共同協(xié)作努力下，骨靶向制劑必將有廣闊的前景。

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