張 磊，王艷霞

（1．西安楊森制藥有限公司注冊事務部，北京 100025； 2．沈陽藥科大學工商管理學院，遼寧 沈陽 110016）

藥物研發(fā)與各種宏觀、微觀的環(huán)境因素聯(lián)系緊密，受國家政策的影響和技術資源投入的制約，是一個國家制藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新能力的綜合體現(xiàn)。近年來，創(chuàng)新藥物的研發(fā)難度不斷提高，上市數(shù)量不斷減少。筆者介紹了全球創(chuàng)新藥物研發(fā)現(xiàn)狀和趨勢，并就重點研發(fā)領域和趨勢進行了總結和分析，以期為國內(nèi)同行提供參考。

1 全球藥品市場狀況和研發(fā)格局悄然變化

1．1 歐美依然全球領先

當前，歐美仍為全球主要的醫(yī)藥市場。2011年，世界醫(yī)藥市場以出廠價計算的藥品市場價值約為8 555億美元，其中美國和加拿大占41．8%，歐洲占26．8%，非洲、亞洲（不包括日本）和澳大利亞占13．7%，日本占12．0%，拉丁美洲占5．7%[1]。2011年，世界排名前15位的制藥企業(yè)按地理區(qū)域劃分，歐洲5個，美國8個，日本1個，其他地區(qū)1個[2]。

美國是世界最主要的新藥研發(fā)國。根據(jù)IMS的數(shù)據(jù)，2006年至2010年間上市新藥銷售額，美國市場占56%，歐洲市場占24%，日本占12%，其他占6%，新興市場占2%。2007年至2011年上市的新化學或生物學實體共計149個，其中美國65個，歐洲52個，日本20個，其他國家12個。根據(jù)美國Tufts藥品研發(fā)研究中心的數(shù)據(jù)，2005年至2007年全球獲批上市的新藥有75%是在美國。從時間和區(qū)域?qū)用?，首次上市的新活性成分（NAS）中美國所占的比例遙遙領先[3]。自1992年以來，美國上市的NAS數(shù)量呈持續(xù)快速增長趨勢，1995年一度達到70%；近10年雖增速減緩，但仍保持著領先地位，2011年為60%左右。而從區(qū)域來看，近10年來，各地區(qū)上市NAS數(shù)量占全球的比例，美國仍穩(wěn)居領先地位。2002年至2011年，這個比例美國的平均值是52．7%，而次之的歐洲為22%。尤其是2011年，在歐洲和日本都下降的情況下，美國強勁增長并達到64%，歐洲僅為12%。

1．2 新興市場增長迅速

IMS所指的新興市場是醫(yī)藥市場高速發(fā)展的17個國家，包括阿根廷、巴西、中國、埃及、印度、印度尼西亞、墨西哥、巴基斯坦、波蘭、羅馬尼亞、俄羅斯、南非、泰國、土耳其、委內(nèi)瑞拉、越南和烏克蘭。其中，巴西、中國和印度等新興國家經(jīng)濟體發(fā)展迅速，吸引研發(fā)活動和投資行為的轉(zhuǎn)移。2010年至2011年，巴西和中國市場增長都超過20%，2010年分別為20．1%和21．9%，2011年分別為20．0%和21．9%；相比之下，同期歐洲市場增長僅為1．8%和2．6%，美國為 3．3% 和 3．6%[4]。

近年來，各國紛紛通過在新興市場設立研發(fā)中心、與合同研發(fā)組織（CRO）合作等方式，將藥品部分研發(fā)工作的地點向新興市場轉(zhuǎn)移。前述情況導致歐洲研發(fā)地點數(shù)量減少，亞洲研發(fā)地點增多。2001年至2006年，跨國制藥企業(yè)在歐洲開設2個研發(fā)地點，關閉18個；美國開設6個研發(fā)地點，關閉5個；亞洲開設14個研發(fā)地點，關閉1個。此外，在研發(fā)中心方面，世界各大制藥公司紛紛在境外設立研發(fā)機構。美國近30%的新藥研發(fā)活動在境外進行，阿斯利康公司在5個國家設有9個研發(fā)機構，羅氏公司在6個國家設有17個研發(fā)機構，葛蘭素史克公司在7個國家設有24個研發(fā)機構[5]。

2 新藥研發(fā)投入產(chǎn)出比降低且難度逐漸增大

2．1 新藥研發(fā)投入產(chǎn)出比降低

根據(jù)一項來自50個大型制藥企業(yè)的調(diào)查研究，6個候選藥物中只有1個能進入臨床試驗并最終獲美國食品與藥物管理局（FDA）批準上市，甚至還有許多新藥在Ⅲ期臨床試驗中才被發(fā)現(xiàn)無效。從最初發(fā)現(xiàn)到最后上市，需要10～15年的時間。而這小部分的上市藥物中，10個中僅有2個的市場回報與研發(fā)投入持平或超過研發(fā)投入。

單個新藥的研發(fā)成本（包括研究過程中篩選無效所花費的費用）也在不斷上升。19世紀70年代新藥研發(fā)成本為1．4億美元，80年代中期是3．2億美元，90年代后期達到8億美元；而20世紀早期是12億美元，2006年則高達13．18億美元，約為19世紀70年代的10倍。全球藥品研發(fā)費用也呈上升趨勢，由2004年的476億美元持續(xù)增長，到2009年為659億美元，2010年為674億美元。美國國內(nèi)制藥企業(yè)研發(fā)費用自1980年以來持續(xù)增長，由20億美元，到2007年增長為479億美元。雖然近5年有微小波動，但仍保持在500億美元上下，整體趨勢上升。自1992年以來，美國藥物研發(fā)與制造商協(xié)會（PhRMA）成員研發(fā)投入占銷售額的比重維持在18%以上，2010年高達22%，2011年略有下降，為21．1%[6]。近年來歐洲制藥工業(yè)協(xié)會聯(lián)合會（EFPIA）成員制藥企業(yè)研發(fā)投入占銷售額的比重均在17%以上。

近年來，新藥上市的速度明顯放緩。2001年以來，全球平均每年上市25個新藥，遠低于前5年平均每年約50個新藥的水平[7]。2010年又創(chuàng)下了近年來的最低水平，僅為21個。美國FDA下設部門CDER總結了截至2012年11月30日，自1993年以來20年間提交給FDA的新分子實體和新生物制品實體（NME／NBE）申請數(shù)量，以及FDA批準的數(shù)量。2002年是最低點，僅為22個和17個。1993年至2001年，這2個數(shù)字平均值分別為36．1和 31．4。而2003年至2012年間，平均值分別為32．7和24．9?？梢钥闯觯峤簧暾垟?shù)和批準數(shù)量，尤其是批準數(shù)量近10年顯著低于上一個10 年[8]。

新藥研發(fā)投入產(chǎn)出比降低，新藥研發(fā)效率低下。根據(jù)EvaluatePharma公司預測，創(chuàng)新產(chǎn)品銷售峰值的平均年度銷售額還會繼續(xù)下降，從2012年的約9億美元下降到2015年的約6億美元（不包括低于1億美元的銷售峰值產(chǎn)品），主要原因是越來越難以提供比現(xiàn)有藥物更有效的新產(chǎn)品。如果沒有能大幅度降低成本的新藥開發(fā)方式，新藥研發(fā)的投資回報率將繼續(xù)面臨挑戰(zhàn)[9]。

2．2 新藥研發(fā)難度加大

近年來，越來越復雜的新藥研發(fā)過程主要體現(xiàn)在臨床試驗階段。臨床試驗一般需要6～7年。Tufts藥物研發(fā)研究中心2010年最新報告顯示，臨床試驗越來越復雜，花費時間持續(xù)增加。2004年至2007年和2000年至2003年相比，臨床試驗需檢驗項目數(shù)量增加了49%，每個方案的總工作量增長了54%。并且由于復雜性增加，受試者納入標準提高，導致符合標準受試者和受試者試驗完成比例分別下降了21%和30%[10]。新藥臨床試驗階段研發(fā)投入占整個研發(fā)投入的57．6%，而其中又主要是Ⅲ期臨床試驗，占 36．7%。

除了研究本身對科學性的要求，監(jiān)管機構也加強了對臨床試驗部分的管理。以美國和歐盟為例，“萬絡事件”爆發(fā)后，美國FDA出臺了美國食品藥品管理法修正案（FDAAA），加大了對藥品安全的監(jiān)管力度。根據(jù)該法案，F(xiàn)DA被賦予了新的權利，可要求企業(yè)開展一項或多項上市后臨床試驗，來評估或鑒別藥品嚴重風險[11]。同時，還要求制藥企業(yè)公開臨床研究過程和結果，建立臨床研究數(shù)據(jù)庫[12]。

從1965年歐洲經(jīng)濟共同體頒布第一個共同條例（Council Directives，65／65／EEC），到 2004 年 5月 1 日頒布的臨床研究指令（Directive on Clinical Trials，2001 ／20 ／EC），歐盟對藥品臨床試驗的研究要求也不斷提高。歐洲2005年新頒布的臨床研究指令相對以往法規(guī)重要的變更之一，即是臨床研究需要同時獲得藥政管理部門和倫理委員會的批準方可進行研究。此外，臨床試驗指令中規(guī)定：臨床試驗用樣品必須在符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）要求的車間生產(chǎn)，必須獲得研究性新藥（IND）許可，試驗實施過程也必須進行嚴格的質(zhì)量控制。為確保實施到位，指令中也制訂了嚴格的處罰措施[13]。

近年來，兒童用藥安全性受到重視，對兒童進行藥物臨床試驗研究的呼聲越來越高，監(jiān)管機構意識到兒童用藥與普通成年人存在較大差異，需要相應的臨床研究資料。因此出臺了新的規(guī)定，要求進行適當?shù)呐R床試驗以評價藥品在兒童中的安全性、有效性，研究兒童期疾病和兒童特別易感的狀態(tài)以及既用于兒童又用于成人藥品的臨床試驗，兒童的參與絕對必要。美國國會于2002年批準了《兒童最佳藥品法》（BPCA），要求對早已批準但從未在兒童中進行過試驗的常用藥品進行研究。截至2008年1月15日，美國國立衛(wèi)生研究院列出的需進行兒童臨床試驗的藥物已經(jīng)增加到140種。而2003年通過的《兒科研究平等法案》（PREA），授權FDA要求制藥商對新藥和生物藥物進行適當?shù)膬嚎婆R床試驗以測試新藥的安全性和有效性[14]。歐盟于2007年1月發(fā)布《兒童用藥管理規(guī)定》（Pediatric Regulation），規(guī)定所有新藥申請必須有兒童試驗計劃（PIP），自2009年1月26日起，新適應證申請也必須包括PIP[15]。

3 創(chuàng)新藥物研發(fā)的側重點

3．1 主要集中于抗腫瘤及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心腦血管和抗菌等用藥

腫瘤藥物一直以來都是創(chuàng)新藥物研發(fā)的重點，雖然近10年來的新藥研發(fā)產(chǎn)出率下降已被廣泛討論，預期對研發(fā)投資回報率降低使大型制藥企業(yè)大幅減少研發(fā)投資。但腫瘤仍是獲得收入和投資的關鍵領域。從收入角度來看，腫瘤產(chǎn)品的近期成功無可爭辯，而且這種趨勢還將持續(xù)。

2007年至2011年上市的新產(chǎn)品在2011年產(chǎn)生的銷售收入中，15%來自腫瘤和免疫調(diào)節(jié)藥物，在2012年至2016年上市的產(chǎn)品在2016年產(chǎn)生的銷售額中，這一比例將增加到29%。對2011年的在研產(chǎn)品分析發(fā)現(xiàn)，其中26%是腫瘤藥物并排名第一，高于其他任何治療領域，并且這一比例有望繼續(xù)增長。1996年至2011年縱向數(shù)據(jù)比較，腫瘤藥物一直保持在首位，且較之其他領域藥物，增勢較猛。自2009年起，其他各領域增長趨于平緩，但腫瘤藥物仍保持強勁的增長勢頭。事實上，腫瘤藥物研發(fā)領域可能發(fā)展為“腫瘤學泡沫”，有更多的開發(fā)項目針對相同的分子靶點，每個腫瘤靶點平均有2．6個不同的在研化合物，而所有治療領域平均是1．7個。而2011年各治療領域的靶點數(shù)量，腫瘤高居榜首，為397個，而第2位的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病僅為222個。且腫瘤藥物新靶點發(fā)現(xiàn)數(shù)量增長很快，顯示其在研發(fā)熱點領域的地位[9]。

從2012年1月至10月FDA批準的新藥來看，已獲批新藥達30個。其中抗腫瘤藥物11個，呼吸系統(tǒng)用藥、血管和造血系統(tǒng)用藥各3個，精神神經(jīng)系統(tǒng)用藥、內(nèi)分泌和抗代謝用藥、泌尿生殖系統(tǒng)用藥、胃腸道用藥、眼科用藥各2個，抗感染用藥、齒科用藥、放射性診斷試劑各1個。2012年至今，美國在研藥物排名第1位的也是抗腫瘤藥物，數(shù)量多達948個。可以看出，抗腫瘤藥持續(xù)了強勁勢頭，仍牢牢占據(jù)重點研發(fā)領域首席[16]。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病位居2011年新藥研發(fā)領域的第2位。鎮(zhèn)痛是新藥研發(fā)相當活躍的領域，依靠現(xiàn)有的鎮(zhèn)痛藥物對某些類型疼痛依然會束手無策。2003年曾掀起了一陣擴大抗精神病適應證的熱潮，而阿爾茨海默病的醫(yī)療費用在2012年已達2 000億美元，且到2 050年，這一數(shù)字可能會猛增到10 000億美元。面對這個巨大的市場，雖然藥物開發(fā)商一度曾取消或終止101個阿爾茨海默病藥物的臨床開發(fā)，僅有3種藥物上市，研發(fā)成功失敗比僅為1∶34，制藥企業(yè)仍然孜孜不倦，重新定向研究。目前，各大制藥公司的產(chǎn)品線上共有93種藥物開發(fā)用于阿爾茨海默病及其他癡呆癥。

心腦血管藥物作為傳統(tǒng)的熱門領域，呈現(xiàn)出更加激烈的競爭。新型調(diào)節(jié)膽固醇藥物膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白（CETP）抑制劑，成為了各大制藥巨頭追逐的熱點。CETP抑制劑的確可減少動脈粥樣硬化的發(fā)生，但同時也會導致心血管事件發(fā)生，此類藥物（如默沙東的anacetrapib和羅氏的dalcetrapib）有獲得“重磅炸彈”級地位的潛力。雖然首個CETP抑制劑，輝瑞的torcetrapib在2006年遭遇夭折，因在試驗中發(fā)生的由激素引起的高血壓相關疾病，死亡僅是CETP抑制劑的獨立事件。除了默沙東和羅氏，禮來正在開發(fā)第4個CETP抑制劑evacetrapib。同時，愛爾蘭的Amarin生物制藥公司也擁有領先的治療高脂血癥候選藥物AMR－101，并于2012年11月下旬已向FDA提交了這一新藥的上市申請。湯姆森路透社非?？春肁RM－101，預計其2016年銷售額將達到23億美元[17]。

3．2 罕見病藥物受到監(jiān)管機構和制藥企業(yè)重視

2012年，美國在研藥物排名第2位的是罕見?。╮are disease）用藥，為460個。在美國，罕見病是指在美國患病人群少于20萬的疾病類別，已知約有6 000種罕見病，治療罕見病的藥物通常被稱為孤兒藥（orphan drug）。FDA孤兒藥發(fā)展辦公室最新的研究發(fā)現(xiàn)，自1983年美國罕見病藥品法案頒布，到2008年，已經(jīng)有326個孤兒藥獲批上市，治療200多種疾病。每年授權的孤兒藥數(shù)量，2008年是1996年的近3倍，分別為165個和57個。最近5年，孤兒藥占FDA批準新藥的比例達30%[6]。歐盟在1999年罕見病藥物法規(guī)實施前，僅有8種孤兒藥被審核通過，至2009年2月，已有619種罕見病產(chǎn)品得到認定，47種孤兒藥被審核通過。

目前，世界各國雖然受困于昂貴的醫(yī)療支出，對藥品價格進行控制，但這些控制舉措不適用于孤兒藥。對于一個被20萬患者使用的孤兒藥，即使單一劑量的治療費用達到1 500美元，如果分攤到數(shù)量龐大的投保人群頭上，每個月增加的費用也只有幾分錢。

根據(jù)Morningstar公司的研究報告，為了應對不確定的發(fā)展前景，大型制藥公司將會把目光投向之前被忽略的孤兒藥。孤兒藥已是制藥行業(yè)目前最炙手可熱的領域之一。路透社的研究顯示，孤兒藥的飛速發(fā)展將開啟下一個時代，產(chǎn)生新的產(chǎn)品群。在過去的10年，孤兒藥的銷售增長為年均25．8%，優(yōu)于另一組非孤兒藥20．1%的年均增長。據(jù)該研究顯示，2012年孤兒藥的全球市場價值已經(jīng)達到500億美元，而且將蠶食其他藥物市場。在路透社研究團隊所分析的86個孤兒藥中，1／3可被認為已經(jīng)成長為“重磅炸彈”。2000年至2010年期間獲批的藥物，每年在市場上成長為“重磅炸彈”的數(shù)量都是穩(wěn)定的，這表明“重磅炸彈”的商業(yè)模式并沒有過時，而從另一個方面顯示出制藥行業(yè)的研發(fā)之重要，更關鍵在于對新出現(xiàn)的市場機會中的罕見病的把握[18]。

各大制藥企業(yè)紛紛在孤兒藥領域排兵布陣。2012年10月，跨國藥業(yè)巨頭賽諾菲集團（Sanofi）宣布其中國研發(fā)中心將與國藥集團旗下的中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院，在罕見病領域展開聯(lián)合研究。賽諾菲2011年剛剛收購了專長罕見病藥物開發(fā)的健贊公司（Genzyme）[19]。Genzyme由于研發(fā)和上市罕見病治療藥而著稱，連續(xù)幾年都是生物制藥公司中增長最快的，有“孤兒藥之王”的稱號。諾華很早就認識到了其中蘊含的市場機會。諾華旗下的藥物擇泰（Zometa）、格列衛(wèi)（Gleevec）、善得定（Sandostatin）及 Exjade在被推出時就取得了孤兒藥身份。2010年，這些藥物的銷售總額約為80億美元。2010年，葛蘭素史克公司組建一個部門，專門從事孤兒藥的研發(fā)工作。按照美國罕見病的定義，戈謝病列居其中。2009年，輝瑞與以色列生物制藥企業(yè)Protalix BioTherapeutics公司達成協(xié)議，準備開發(fā)用來治療戈謝?。℅aucher disease）的藥物，并使之商業(yè)化。戈謝病是最普遍的遺傳疾病，大約1／450的概率，在總體人口中，影響概率是1／10萬，按照美國國家戈謝疾病基金的統(tǒng)計，有2 500位美國人患戈謝病。

3．3 個體化研發(fā)是創(chuàng)新藥物研發(fā)的新熱點

2010年和2011年PhRMA報告均提到所謂個體化癌癥治療時代的到來。伴隨技術的發(fā)展進步，人們能夠從基因和分子水平上研究疾病發(fā)病機制，從而可以尋求新的治療機制和靶向藥物，進而帶來所謂個體化藥物（PM），即利用個體的基因信息來指導診斷、預防和治療疾病。

美國Tufts藥物研發(fā)中心對生物制藥企業(yè)對PM的投入進行了量化。所有被調(diào)查的企業(yè)中，94%投入大量資金引入新技術，研究PM。正在研究中的藥物中，PM占比12%～50%。2006年至2010年，企業(yè)對PM的資金投入增加了75%，而且，在下一個5年間（2011～2015）年，有望提高另一個53%。PM正在改變生物制藥企業(yè)研發(fā)新藥的方式，所有接受調(diào)查的企業(yè)都表示他們正在使用生物標記物來發(fā)現(xiàn)和了解新化合物[10]。

2011年，輝瑞的Xalkori（克里唑蒂尼）和羅氏／第一三共制藥的Zelboraf（威羅菲尼）獲得批準，這兩種藥物搭配診斷產(chǎn)品，可顯著提高癌癥的治療效果。湯森路透社生命科學咨詢部顧問Kiran Meeking稱：“在這個越來越多的癌癥藥物因沒有明顯改善患者整體的結局進而導致治療失敗的時代，癌癥靶向治療藥物絕對是‘靈丹妙藥’，這些藥物靶向作用于特定基因，正在對市場起著革命性的改變（至少對于目標人群較小的患者是這樣）。”

在胰腺癌領域，Clovis Oncology生物制藥公司正在對化合物CO－101進行開發(fā)。CO－101是治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的一線藥物。羅氏通過其收購的醫(yī)療診斷公司Ventana Medical Systems，正在開發(fā)CO－101的一種搭配診斷產(chǎn)品。這種生物標記物驅(qū)動的臨床試驗戰(zhàn)略可以幫助Clovis Oncology獲得成功，而其他公司的項目因缺乏相應的生物標記物驗證都遭遇了失敗。C0－101是結合脂質(zhì)的健擇（吉西他濱）衍生物。禮來的健擇可用于治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌。健擇作為單一藥物，中位總生存期不足6個月，常與其他化學治療藥物聯(lián)合使用。Clovis Oncology公司估計，2／3的胰腺癌患者細胞攝?。ń瘢┯邢?，主要是由于缺乏平衡型核苷轉(zhuǎn)運蛋白1（hENT1）表達，這一轉(zhuǎn)運蛋白可以促進健擇進入細胞。CO－101的搭配診斷產(chǎn)品就是為了確定hENT1表達水平低的患者，該類患者已被證明使用健擇治療效果較差[17]。

4 結語

藥物研發(fā)需要強大的資金支持，專利推動，在藥物創(chuàng)新越來越難的大趨勢下，制藥企業(yè)必須有明確的目標，應對不斷調(diào)整的監(jiān)管政策要求，關注熱點治療領域，以產(chǎn)品貯備為研發(fā)切入點，才能維持企業(yè)的持續(xù)創(chuàng)新。

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[18]中國醫(yī)藥化工中心．孤兒藥市場潛質(zhì)巨大制藥企業(yè)需向重磅炸彈進發(fā)[EB ／OL]．http：／／cp．toocle．com ／detail／6835224．html．

[19]中國醫(yī)藥化工研究中心．賽諾菲牽手國藥在華研發(fā)罕見病”孤兒藥”[EB ／OL]．http：／／cp．toocle．com ／detail－ 6865612．html．