周 鑫 綜述 傅 衛(wèi) 審校

(北京大學(xué)第三醫(yī)院普通外科，北京 100191)

·文獻(xiàn)綜述·

直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的微創(chuàng)治療

周 鑫 綜述 傅 衛(wèi)*審校

(北京大學(xué)第三醫(yī)院普通外科，北京 100191)

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是起源于彌散神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的腫瘤，具有從惰性的緩慢生長，低度惡性，直至高轉(zhuǎn)移性等明顯惡性的一系列生物學(xué)行為。直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤起源于直腸黏膜彌散神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，近年來，隨著研究的深入和消化內(nèi)鏡檢查的普及，報(bào)道其發(fā)病率明顯上升[1～3]。與其他部位神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤相比，其治療方式較多，2012年歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤協(xié)會(huì)治療共識(shí)中指出，直徑<1 cm的腫瘤，如果分化良好且無固有肌層浸潤應(yīng)行內(nèi)鏡下切除，如果分化不良或出現(xiàn)固有肌層浸潤應(yīng)行經(jīng)肛門局部切除；直徑1～2 cm的腫瘤，如果分化良好且無固有肌層浸潤應(yīng)行內(nèi)鏡下或經(jīng)肛門局部切除，如果分化不良或出現(xiàn)固有肌層浸潤應(yīng)行根治性手術(shù)切除；直徑>2 cm的腫瘤應(yīng)行根治性手術(shù)切除[4]。本文就直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的微創(chuàng)治療現(xiàn)狀做一綜述。

1 術(shù)前評(píng)估

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的某些特征與其發(fā)生局部淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)，如腫瘤直徑>2 cm、內(nèi)鏡下異常表現(xiàn)、固有肌層浸潤、脈管侵犯及鏡下核分裂像數(shù)高等[5～10]。直徑<1 cm的腫瘤很少發(fā)生轉(zhuǎn)移(<3%)，1～2 cm的腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的幾率為10%～15%，>2 cm的腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的幾率升至60%～80%[4]。直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的典型內(nèi)鏡表現(xiàn)為廣基的半球形隆起，淡黃色或灰黃色，表面黏膜覆蓋完整且比較光滑，提示腫瘤性質(zhì)不良的內(nèi)鏡表現(xiàn)有中央凹陷、窄基、表面充血、糜爛或潰瘍[6，9]。術(shù)前發(fā)現(xiàn)相關(guān)特征能協(xié)助制定治療方案，存在高危因素的腫瘤應(yīng)行根治性手術(shù)治療。

目前，常用的術(shù)前檢查有內(nèi)鏡超聲(endoscopic ultrasonography，EUS)、CT、MRI。EUS檢查能發(fā)現(xiàn)腫瘤的異常表現(xiàn)，借助超聲探頭可明確腫瘤的來源層次、大小、內(nèi)部回聲、邊界、有無肌層浸潤，但是EUS的診斷準(zhǔn)確率依賴于操作者的經(jīng)驗(yàn)，對(duì)超聲探頭感受器有效范圍外的直腸周圍淋巴結(jié)無法評(píng)估，并且因?yàn)橹蹦c系膜不能顯示，無法判斷可疑受侵淋巴結(jié)是否位于直腸系膜內(nèi)[11]。CT能掃描整個(gè)腹腔及盆腔，可用于腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的評(píng)價(jià)，但由于缺乏精細(xì)的空間分辨率和對(duì)比度分辨率，在判斷腫瘤侵犯深度中的作用有限[12]。與EUS相比，MRI掃描范圍更大，對(duì)操作者和技術(shù)的依賴性較小，能對(duì)伴有腸腔狹窄的腫瘤進(jìn)行檢查，且能清晰顯示直腸系膜，配合新的對(duì)比劑(超順磁性氧化鐵粒子)可提高對(duì)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的檢出率[13]，但是目前對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移尚沒有理想的檢出手段。

Bipat等[11]對(duì)不同影像學(xué)檢查用于直腸腫瘤局部分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移評(píng)價(jià)的meta分析表明，EUS診斷直腸腫瘤固有肌層侵犯的靈敏度和特異性度高達(dá)94%和86%，診斷直腸周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度和特異度為67%和78%；MRI診斷直腸腫瘤固有肌層侵犯的靈敏度和特異度為94%和69%，診斷直腸周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度和特異度為66%和76%。Fernandez-Esparrach等[14]研究顯示，對(duì)于T1期腫瘤EUS的診斷準(zhǔn)確率高于MRI，這是其潛在優(yōu)勢，因?yàn)門1期腫瘤可同時(shí)行內(nèi)鏡下切除，而對(duì)于T4期腫瘤MRI診斷準(zhǔn)確率要高于EUS。Ishii等[15]對(duì)22例直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤進(jìn)行EUS檢查后行內(nèi)鏡下切除，EUS測得的腫瘤直徑和術(shù)后病理所測腫瘤直徑無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，EUS對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤侵犯深度的診斷準(zhǔn)確率為100%。

另外，應(yīng)對(duì)內(nèi)鏡切除術(shù)后的病理標(biāo)本進(jìn)行全面檢查，以確定有無轉(zhuǎn)移高危因素如肌層浸潤、核分裂像數(shù)高及脈管侵犯等，并根據(jù)具體情況決定是否行根治性手術(shù)切除或密切隨訪。

2 內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection, EMR)與黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection, ESD)

既往對(duì)符合內(nèi)鏡手術(shù)指征即直徑<2 cm、分化良好且無固有肌層浸潤的直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的切除以內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)EMR為主，但隨著內(nèi)鏡治療器械的不斷革新，尤其是間斷帶陶瓷絕緣頭IT刀的應(yīng)用，ESD應(yīng)運(yùn)而生，并被廣泛用于消化道早期癌及黏膜下腫瘤的治療[16]，同時(shí)結(jié)合EUS可制定更為合理的治療方案。與EMR相比，ESD切除范圍更大，手術(shù)平面可深達(dá)固有肌層，保證了足夠的側(cè)方切緣和垂直切緣，從而提高完整切除率，同時(shí)可對(duì)病理標(biāo)本進(jìn)行更準(zhǔn)確的檢查[17]。Zhong等[18]對(duì)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤不同內(nèi)鏡下切除方式的meta分析表明，與EMR相比，ESD有更高的完全切除率(OR=0.29；95%CI:0.14～0.58)和相近的并發(fā)癥(穿孔、出血)發(fā)生率[rate difference(RD)=-0.01；95%CI:-0.07～0.05]、腫瘤復(fù)發(fā)率(RD=0.04,95%CI：-0.01～0.09)，但手術(shù)時(shí)間更長[standardized mean difference(SMD)=-1.73；95%CI：-2.73～-0.74]。

由于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤起源于黏膜底層的彌散神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，大多數(shù)腫瘤位于黏膜下層，所以最常見的腫瘤形態(tài)是廣基占位，這增加了EMR的手術(shù)難度，相比于窄基占位，更難獲得完整切除。隨著手術(shù)技巧的進(jìn)步及手術(shù)設(shè)備的發(fā)展，出現(xiàn)了新的EMR切除技術(shù)，如EMR套扎切除(EMR using a band-ligation device，EMR-B)、EMR透明帽切除(EMR with a cap-fitted panendoscope，EMR-C)等，這些新技術(shù)都是通過在切除前創(chuàng)造一個(gè)更明顯的假蒂來獲得范圍更大、平面更深的切除，與傳統(tǒng)EMR相比腫瘤學(xué)效果更好，對(duì)于符合內(nèi)鏡治療指征的直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤甚至可以達(dá)到與ESD相似的效果[19～22]。

Kim等[21]應(yīng)用EMR-B和傳統(tǒng)EMR技術(shù)治療100例，EMR-B組完全切除率高于傳統(tǒng)EMR組(93.3% vs. 65.5%，P=0.001)，且EMR-B組不受腫瘤位置的影響，2組手術(shù)時(shí)間和并發(fā)癥發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，EMR對(duì)于上段直腸腫瘤的完全切除率明顯低于下段(36.8% vs. 69.4%，P=0.025)。Niimi等[19]應(yīng)用EMR-L和ESD治療24例，2組腫瘤直徑大小[(4.4±2.2) mm vs.(5.5±2.1)mm]、完全切除率(100% vs. 92.3%)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且均無并發(fā)癥發(fā)生，但ESD操作時(shí)間長[(17.4±4.4)min vs.(28.8±16.2)min]。Choi等[22]對(duì)EMR-B和ESD治療60例對(duì)比得出相似的結(jié)果，2組腫瘤直徑大小[(4.34±1.75)mm vs.(5.22±2.09) mm，P=0.084]、完全切除率(80.6% vs. 82.8%，P=0.833)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，ESD操作時(shí)間更長[(15.09±5.73)min vs.(6.37±5.52)min，P<0.001]。

對(duì)于初次EMR術(shù)后腫瘤殘余的病例可行補(bǔ)救性的ESD或EMR-C。Jeon等[23]對(duì)31例EMR術(shù)后腫瘤殘余再次行內(nèi)鏡下EMR-C切除，所有病灶均獲完全切除，僅7例(22.6%)出現(xiàn)術(shù)中出血，均行術(shù)中鈦夾止血，無其他嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，隨訪1年腫瘤均無復(fù)發(fā)。

3 經(jīng)肛門局部切除

可分為經(jīng)肛門直視下局部切除術(shù)和經(jīng)肛門內(nèi)鏡微創(chuàng)手術(shù)(transanal endoscopic microsurgery, TEM)。經(jīng)肛門直視下局部切除術(shù)是處理直腸肛管病變最常用的局部切除方式，用電刀沿腫瘤周圍正常組織0.5～1.0 cm切開腸壁全層或黏膜下切開，完整切除病變并可對(duì)創(chuàng)面做間斷縫合處理，操作簡單，對(duì)設(shè)備要求低，術(shù)后恢復(fù)快，避免了根治性手術(shù)消化道重建帶來的創(chuàng)傷，但對(duì)于距肛緣>8 cm的病變，由于無法良好顯露，經(jīng)肛門局部切除操作困難，同時(shí)不能達(dá)到整塊完整切除，限制了該技術(shù)在中上段直腸腫瘤中的應(yīng)用[24]。經(jīng)肛門內(nèi)鏡切除術(shù)是一項(xiàng)微創(chuàng)外科技術(shù)，在Buess等[25]發(fā)明該項(xiàng)技術(shù)以前，上段和中段直腸需要局部擴(kuò)大切除的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤不可避免地經(jīng)歷根治性前切除。TEM可對(duì)距肛緣5～20 cm內(nèi)的病變進(jìn)行局部全層切除，同時(shí)借助內(nèi)鏡放大系統(tǒng)，具有視野清晰、顯露良好及局部放大等特點(diǎn)，能達(dá)到對(duì)病變的精確切除并避免經(jīng)肛門直視下切除的并發(fā)癥，對(duì)于消化內(nèi)鏡下未能完整切除的病例可以做補(bǔ)救性的TEM[26，27]。

大宗直腸腫瘤的研究證實(shí)了TEM用于直腸腫物局部切除的優(yōu)勢。Han等[24]采用傳統(tǒng)經(jīng)肛門局部切除和TEM分別治療直腸腫瘤76、53例，TEM切除組腫瘤距肛緣距離明顯大于傳統(tǒng)經(jīng)肛門直視切除組(7.0 cm vs 5.0 cm，P=0.001)，隨訪期間pT1期腫瘤局部復(fù)發(fā)率明顯低于傳統(tǒng)經(jīng)肛門直視切除組(7.7% vs. 43.8%，P=0.041)，對(duì)于直徑>3 cm和距肛緣>8 cm的腫瘤更為顯著，但TEM操作時(shí)間更長(70 min vs. 30 min，P=0.001)。Moore等[28]采用傳統(tǒng)經(jīng)肛門局部切除和TEM分別治療直腸腫瘤89、82例，2組并發(fā)癥發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(15% vs. 17%，P=0.69),但TEM組有更高的完全切除率(90% vs. 71%，P=0.001)及整塊切除率(94% vs. 65 %，P<0.001)，同時(shí)復(fù)發(fā)率更低(5% vs. 27%，P=0.004)。

在直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療中，僅推薦對(duì)直徑<2 cm的病變行局部切除，這樣TEM的優(yōu)勢會(huì)更加明顯。Kinoshita等[27]采用TEM切除直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤27例，其中14例直接行TEM，13例在消化內(nèi)鏡下切除后可疑切緣陽性行補(bǔ)救性手術(shù)，所有病例均獲陰性切緣，平均隨訪70.6月(1～143個(gè)月)無復(fù)發(fā)。Kumar等[26]采用TEM切除直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤24例，其中6例直接行TEM，18例在消化內(nèi)鏡下切除后可疑切緣陽性行補(bǔ)救性手術(shù)，所有病例均獲陰性切緣。

4 根治性切除

對(duì)于直徑>2 cm、侵犯固有肌層、具有轉(zhuǎn)移高危因素或已出現(xiàn)局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的腫瘤，治療應(yīng)等同于直腸腺癌，行標(biāo)準(zhǔn)的直腸惡性腫瘤根治術(shù)。隨著腹腔鏡技術(shù)的進(jìn)步，腹腔鏡直腸低位前切除以及腹會(huì)陰聯(lián)合直腸切除成為目前治療直腸惡性腫瘤的主流方式，具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、并發(fā)癥少等特點(diǎn)。由于直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患病率相對(duì)較低，目前，沒有針對(duì)腹腔鏡直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤切除的大宗研究，但從直腸腺癌的經(jīng)驗(yàn)可推斷出腹腔鏡用于直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的手術(shù)效果與安全性，已有多個(gè)大宗研究[29，30]證實(shí)了腹腔鏡用于直腸惡性腫瘤治療的良好手術(shù)效果與腫瘤學(xué)效果。

綜上，直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療方式較多，推薦在術(shù)前行EUS或MRI以指導(dǎo)治療，如果能夠嚴(yán)格把握治療指征，可獲得良好的微創(chuàng)治療效果。

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(修回日期：2013-08-25)

(責(zé)任編輯：李賀瓊)

R735.3+7

：A

：1009-6604(2014)01-0074-03

2013-07-13)

*通訊作者，E-mail: fuwei0720@sohu.com