李亞楠 周云芝 王洪武

肺癌是當(dāng)今世界最常見的人類惡性腫瘤之一，其死亡率居癌癥相關(guān)死因的首位。診斷的肺癌患者中約80%-85%為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC），其中肺鱗癌（squamous-cell lung cancer,SQCLC）約占NSCLC的20%-30%[1,2]，屬于一種常見的肺癌病理類型[3]。SQCLC治療除傳統(tǒng)手術(shù)及放化療外，靶向治療成為其目前治療的重要手段。隨著表皮生長因子受體酪氨酸激酶受體抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI）問世，給肺腺癌患者帶來巨大獲益后，肺腺癌的各種靶向藥物也已相繼進(jìn)入臨床，其治療效果、生存期得到明顯改善。相比肺腺癌，SQCLC的研究較滯后，仍無有效的靶向藥物指導(dǎo)臨床實(shí)踐[4]，原因可能是由于缺乏對其生物學(xué)特征的了解。隨著對基因?qū)W的深入研究為認(rèn)識SQCLC分子生物學(xué)特征提供了可能。在SQCLC發(fā)生發(fā)展過程中，相關(guān)分子靶點(diǎn)表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）、磷脂酰肌醇-3-激酶催化亞單位α（phosphoin-3-kinase catalytic alpha polypeptide, PIK3CA）、成纖維細(xì)胞生長因子受體1（f i broblast growth factor receptor 1, FGFR1）、盤狀結(jié)構(gòu)域受體2（discoidin domain receptor 2, DDR2）、第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten, PTEN）、BRAF、MET、胰島素樣生長因子1受體（insulin-like growth factor 1 receptor, IGF-1R）等發(fā)揮著重要作用。本文就SQCLC潛在分子靶點(diǎn)EGFR、PIK3CA、FGFR1、DDR2、PTEN、BRAF、MET、IGF-1R結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、生物學(xué)特征改變及靶向藥物治療的最新研究進(jìn)展綜述如下。

1 EGFR

EGFR是原癌基因c-erbB1的表達(dá)產(chǎn)物，是一個(gè)具有酪氨酸激酶活性的糖蛋白受體，屬于表皮生長因子受體（HER）家族成員之一，該家族包括HER1（ErbB-1）、HER2/c-neu（ErbB-2）、HER3（ErbB-3）和HER4（ErbB-4）。EGFR基因位于第七號染色體短臂上（7q12），長約118 kb，由28個(gè)外顯子組成。編碼的EGFR是分子量為170 kDa的跨膜糖蛋白，編碼的蛋白由1,186個(gè)氨基酸殘基組成。EGFR位于細(xì)胞膜的表面，靠與配體結(jié)合來激活，目前發(fā)現(xiàn)的與EGFR胞外區(qū)結(jié)合的配體有：表皮生長因子（epidermal growth factor, EGF）、轉(zhuǎn)化生長因子α（transforming growth factor-α, TGF-α）、B細(xì)胞生長因子（B-cell growth factor, BCGF） 、表皮調(diào)節(jié)素（epiregulin, EPR）。EGFR活化后可激活下游多條細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，激活可能導(dǎo)致細(xì)胞的分化、增殖、浸潤以及新血管的發(fā)生[5,6]，其高表達(dá)還可導(dǎo)致組織癌變，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長、粘附及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，與預(yù)后差有關(guān)。

EGFR在SQCLC中的突變率文獻(xiàn)報(bào)道各不相同，EGFR基因突變率在東亞裔肺腺癌人群中為30%-40%，但在同地區(qū)其他組織類型的NSCLC（包括SQCLC）中則較低[7,8]。Mu等[9]報(bào)道SQCLC的EGFR突變率為5.9%（6/102），而Lai等[10]報(bào)道282例SQCLC中有41例EGFR突變，突變率為14.5%。Hata等[11]研究認(rèn)為，純SQCLC無EGFR突變。然而有些學(xué)者認(rèn)為，EGFR在SQCLC中有突變是由于肺SQCLC中混有肺腺癌成分所致。通過王碧波等[12]認(rèn)為EGFR突變確實(shí)發(fā)生在肺SQCLC患者中，EGFR是SQCLC的驅(qū)動基因之一。在臨床研究和實(shí)踐中，肺腺癌患者EGFR突變率明顯比SQCLC的高，且大部分EGFRTKI對肺腺癌患者有益，EGFR突變的SQCLC患者是否也具有肺腺癌突變者同樣的EGFR-TKI治療療效，目前缺乏大樣本的研究[13]報(bào)道，因此需大樣本的證實(shí)才能得出準(zhǔn)確的結(jié)論。Shukuya[14]等臨床研究對33例非腺癌患者進(jìn)行分析，其中27例為鱗癌，3例為腺鱗癌，21例患者發(fā)生EGFR突變，證實(shí)EGFR突變的SQCLC患者應(yīng)用EGFR-TKI治療的有效率、疾病控制率、中位無進(jìn)展生存期（27%、67%-70%和3個(gè)月）明顯低于EGFR突變的肺腺癌患者（66%、92%-93%和9.4個(gè)月）。SQCLC EGFR突變者臨床獲益程度也明顯低于EGFR突變的肺腺癌患者，之所以遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于肺腺癌患者，可能原因是與EGFR下游多條信號通路異?；罨嘘P(guān)。如在肺癌中可檢測到PIK3CA突變和拷貝數(shù)增加，且在SQCLC患者中出現(xiàn)的頻率明顯高于肺腺癌患者[15]。有關(guān)SQCLC分子靶向藥物EGFR-TKI——厄洛替尼的相關(guān)研究報(bào)道極少，但根據(jù)前瞻性研究和有關(guān)文獻(xiàn)證實(shí)，SQCLC厄洛替尼的治療療效及患者的耐受程度似乎好于吉非替尼，這是否與在常規(guī)治療下厄洛替尼處于高的血藥濃度及體外研究顯示其對部分野生型腫瘤細(xì)胞有效相關(guān)，尚未明確仍需進(jìn)一步研究。還有學(xué)者認(rèn)為SQCLC厄洛替尼治療有效者也可能是通過EGFR突變以外的機(jī)制調(diào)節(jié)介導(dǎo)的。另外有研究[13]報(bào)道，約30% SQCLC有EGFR擴(kuò)增，故基因的高拷貝數(shù)可能是預(yù)測SQCLC EGFR-TKI治療療效的一個(gè)指標(biāo)。因此隨著分子生物學(xué)和基因工程技術(shù)的飛速發(fā)展，利用其對大量EGFRTKI治療有效的SQCLC患者進(jìn)行全方面、深層次的研究、分析，有可能發(fā)現(xiàn)EGFR潛在的藥物治療新靶點(diǎn)[13]。

2 PIK3CA

PI K 3C A基因是由利用原位雜交技術(shù)（in situ hybridization, ISH）檢測到的一種癌基因、一種脂質(zhì)激酶編碼基因，還是逆轉(zhuǎn)錄病毒v-p3k癌基因在細(xì)胞內(nèi)的同系物，其長34 kb，定位于3q26.32，包含20個(gè)外顯子，編碼1,068種氨基酸，該氨基酸產(chǎn)生一組長124 kDa的蛋白。PIK3CA基因是由一個(gè)85 kDa調(diào)節(jié)亞基和一個(gè)110 kDa催化亞基組成，能編碼I類特異性磷酸化磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylino sitol 3-kinases, PI3Ks）的p110催化亞單位。在生長因子的作用下，p85與酪氨酸激酶受體結(jié)合解除了p85對p110a的抑制，從而使PIP2磷酸化生成PIP3[16]。PIP3作為第二信使可激活A(yù)KT，PI3K/AKT細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的重要途徑，PI3Ks通過參與PI3K/AKT信號通路調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、粘附、遷移和凋亡[17,18]。PIK3CA突變主要發(fā)生在螺旋區(qū)和激酶區(qū)，且大部分集中在外顯子9和20。PIK3CA可在結(jié)腸癌、乳癌、肝癌、胃癌、肺癌等不同類型腫瘤中發(fā)生體細(xì)胞突變，且在結(jié)腸癌、乳癌、肝癌、胃癌突變率比較高，而在NSCLC中相對少見[19,20]。

Okudela等[20]運(yùn)用熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization, FISH）法檢測PIK3CA在肺癌中的突變率低為4.2%。Kawano和他的同事[21]調(diào)查確認(rèn)日本肺癌患者PIK3CA的突變率也較低為3.6%，并且證明其在鱗癌的突變率為5.6%，在腺癌突變的發(fā)生率僅為1.5%，由此可見PIK3CA在鱗癌突變率明顯高于腺癌。而PIK3CA在SQCLC中的擴(kuò)增率較突變率高，Ji等[22]用聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction, PCR）法證實(shí)近一半中國SQCLC患者有PIK3CA擴(kuò)增。目前已有針對PIK3CA突變的靶向藥物進(jìn)入肺癌早期臨床研究中，PIK3CA發(fā)生體細(xì)胞突變的活性可以被PI3K特異性抑制劑LY294002所抑制，其也可抑制NSCLC細(xì)胞系生長且還與放化療具有協(xié)同作用[23]。而PI3K特異性抑制劑BKM120的I期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果也證明一半以上的患者疾病處于穩(wěn)定期，且患者一般耐受性好。目前BKM120的II期正在進(jìn)行有針對轉(zhuǎn)移性NSCLC的臨床試驗(yàn)，所有患者均接受P13K/AKT信號通路的檢測，或可通過檢測PIK3CA基因突變明確其變異與BKM120治療療效的相關(guān)性[24]。另外，通過檢測發(fā)現(xiàn)SQCLC EGFR敏感性突變的患者，EGFR-TKI的治療療效明顯低于突變的肺腺癌患者，可能與脂質(zhì)激酶活性增強(qiáng)及EGFR下游P13K/AKT細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常激活密切相關(guān)。大量研究[25]結(jié)果表明PIK3CA基因突變見于具有EGFR基因突變的腫瘤患者，PIK3CA突變與EGFR突變?yōu)榉桥潘裕鐑烧吖餐嬖谕蛔儎t可導(dǎo)致耐藥，影響EGFR-TKI的治療療效[25]，對此還需進(jìn)一步進(jìn)行大規(guī)模、多方面、深入性的臨床研究。

3 FGFR1

FGFR1是FGFR家族成員之一[17]，是一類具有自身磷酸化活性的跨膜酪氨酸激酶受體。該基因位于染色體8p12，其在細(xì)胞增殖、分化、抗凋亡、遷移以及血管生成中起重要作用。FGFR1酪氨酸激酶家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4，通過擴(kuò)增、突變或易位從而導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生癌變[26]。FGFR1基因擴(kuò)增是SQCLC最常見的改變之一。Weiss等[27]研究的結(jié)果也顯示，F(xiàn)GFR1基因擴(kuò)增主要見于SQCLC，SQCLC常見于吸煙患者，由此FGFR1基因擴(kuò)增的患者傾向于不良的生存預(yù)后。

Zhang等[28]分析報(bào)道中國人FGFR1基因在SQCLC中的擴(kuò)增率高于肺腺癌患者，與Heist等[29]報(bào)道的美國、德國患者結(jié)果一致。Dutt等[30]分析證實(shí)了57例SQCLC樣本中，有FGFR1擴(kuò)增的SQCLC為21%，而腺癌僅占3%。Schildhaus等[31]研究報(bào)道402例NSCLC組織中FGFR1的水平，發(fā)現(xiàn)其中有20%-30%的SQCLC患者存在擴(kuò)增，而肺腺癌中未見擴(kuò)增。中外研究均證實(shí)，SQCLC中FGFR1擴(kuò)增率明顯高于肺腺癌，且在亞歐人群中不存在明顯的種族差異。Weiss等[27]在SQCLC的細(xì)胞中首次發(fā)現(xiàn)FGFR1激活可引起腫瘤細(xì)胞的生長，特異性阻斷其激活，能使腫瘤細(xì)胞靶病灶明顯縮小。FGFR1過表達(dá)與吸煙的鱗癌患者有關(guān)，提示煙草中可能有破壞該蛋白質(zhì)的編碼基因，該編碼基因與SQCLC的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。還通過對155例SQCLC患者中進(jìn)行單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism, SNP）分析，發(fā)現(xiàn)15例存在FGFR-1基因缺陷，其中11例有吸煙史，余4例吸煙狀態(tài)具體不詳。而借助FISH的方法在其他153例SQCLC標(biāo)本中進(jìn)行檢測，得出22%存在FGFR1擴(kuò)增[18]。相比較鱗癌患者，非鱗癌患者基因缺陷發(fā)生率低。肺癌FGFR1抑制劑是PD173074，通過PD173074的作用進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)PD173074能抑制腫瘤細(xì)胞的生長并導(dǎo)致其死亡。進(jìn)一步研究動物試驗(yàn)表明，F(xiàn)GFR1抑制劑PD173074治療存在FGFR1基因缺陷的SQCLC患者，能使患者從中獲益。以FGFR1為靶點(diǎn)的抑制劑BIBF1120、BGJ398、TK1258和E3180等研究正在進(jìn)行之中，其中進(jìn)行的一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)研究[32]結(jié)果顯示，以化療失敗后的晚期NSCLC患者，接受BIBF1120治療后中位無進(jìn)展生存期可長達(dá)5個(gè)月，通過對其分析顯示鱗癌與非鱗癌患者可同樣獲益。

4 DDR2

DDR2基因定位于染色體1q23.3，是一種可以和膠原蛋白結(jié)合的受體型酪氨酸蛋白激酶。在細(xì)胞調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，可調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化、凋亡。DDR2配體為纖維型膠原，通過其與受體結(jié)合調(diào)節(jié)細(xì)胞外重建機(jī)制、可誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)DDR2磷酸化還可誘導(dǎo)EGFR下游多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[24]。DDR2的激活也與腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移有關(guān)，其活性形式主要是體細(xì)胞突變，而擴(kuò)增相對比較少見。

Hammerman等[33]研究報(bào)道290例鱗癌組織標(biāo)本DDR2總體突變率為3.8%，277例SQCLC組織樣本突變率為3.2%。通過對DDR2突變率與臨床病理特征的關(guān)系進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)DDR2突變與患者的年齡、性別、吸煙情況等特征無明顯相關(guān)性。同時(shí)大量學(xué)者還發(fā)現(xiàn)，DDR2是SQCLC潛在的藥物靶向治療位點(diǎn)。EGFR-TKI——達(dá)沙替尼可抑制DDR2突變的SQCLC患者細(xì)胞的生長，因此可認(rèn)為DDR2突變與達(dá)沙替尼具有相關(guān)性。在對DDR2進(jìn)行臨床研究測試發(fā)現(xiàn)，DDR2突變可以被達(dá)沙替尼聯(lián)合厄洛替尼抑制劑所抑制。如1例接受達(dá)沙替尼和厄洛替尼聯(lián)合治療的EGFR野生型的SQCLC患者，在治療后穩(wěn)定期可長達(dá)14個(gè)月之久。如果大樣本量研究能夠證實(shí)，DDR2突變對達(dá)沙替尼療效具有預(yù)測作用[34,35]，則可為SQCLC分子靶向治療帶來新的突破，更可進(jìn)一步為中晚期SQCLC尤其是為耐化療藥及化療失敗的患者提供更全面、更合理的治療方案。

5 PTEN

PTEN定位于染色體10q23.3區(qū)，全長200 kb，由9個(gè)外顯子和8個(gè)內(nèi)含子組成，其cDNA含有1,209個(gè)核苷酸組成的開放閱讀框架，編碼著由403個(gè)氨基酸組成、分子量為47,000的蛋白質(zhì)。PTEN蛋白中與抑癌功能相關(guān)的結(jié)構(gòu)由氨基端（N端）磷酸酯酶結(jié)構(gòu)域、脂質(zhì)結(jié)合的C2結(jié)構(gòu)域和羧基端（C端）結(jié)構(gòu)域這3個(gè)區(qū)域共同組成[36]。在PTEN蛋白的氨基酸序列中，N端與細(xì)胞骨架張力蛋白（tensin）、神經(jīng)觸突泡轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)輔助蛋白（auxilin）具有高度同源性。其中輔助蛋白與神經(jīng)突觸小泡的運(yùn)輸密切相關(guān)，張力蛋白參與細(xì)胞的聚集與粘附。脂質(zhì)結(jié)合C2結(jié)構(gòu)域能以Ca2+非依賴性方式使PTEN與細(xì)胞膜磷脂結(jié)合，參與PTEN催化結(jié)構(gòu)域在細(xì)胞膜的正確有效定位和體內(nèi)細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[37]。羧基端結(jié)構(gòu)域包括兩個(gè)PEST序列和尾去的一個(gè)PDZ結(jié)構(gòu)域[38]，PEST序列酪氨酸、絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化和PDZ結(jié)構(gòu)域蛋白質(zhì)之間的蛋白-蛋白的作用對調(diào)節(jié)其自身的穩(wěn)定性和酶活性有重要作用。PTEN可使絲氨酸、蘇氨酸和酪氨酸殘基去磷酸化，拮抗由蛋白酪氨酸激酶（PTK）介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)，同時(shí)作為酯性磷酸酶、磷酸酰肌醇-3,4,5三磷酸酯（PIP3）及負(fù)性調(diào)節(jié)1-磷酸酰肌醇-3-激酶（PI3K）的信號傳導(dǎo)通路[39,40]。

PTEN基因失活可表現(xiàn)為突變、缺失及PTEN mRNA或蛋白的低表達(dá)、失表達(dá)、甚至不表達(dá)。PTEN具有不穩(wěn)定性，其失活在NSCLC中廣泛存在。Tang等[41]報(bào)道發(fā)現(xiàn)，46.1%的NSCLC患者存在PTEN缺失，其中鱗癌高達(dá)52.9%。PTEN缺失也可引起PI3K/AKT等多條下游信號通路的異常調(diào)節(jié)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、遷移、粘附，抑制其凋亡，并介導(dǎo)腫瘤患者對治療的耐藥。目前尚無特異性針對PTEN基因的靶向治療藥物，但由于PTEN是PI3K/AKT信號通路的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，故其能阻斷PI3K/AKT信號通路，而起到抗腫瘤治療的作用，因此主要靶向治療藥物均特異性作用于下游AKT靶點(diǎn)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，PTEN基因突變與AKT抑制劑有緊密的關(guān)聯(lián)性，因此AKT抑制劑可治療PTEN突變的腫瘤患者。目前正在研發(fā)的AKT抑制劑有GDC-0068、MK-2206等，其中GDC-0068的研究正處于NSCLC治療的I期臨床試驗(yàn)，而MK-2206則已進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)[24]。

6 BRAF

BRAF基因首先是在人類尤文氏瘤中發(fā)現(xiàn)并克隆確認(rèn)，是一個(gè)活性的DNA序列，與CRAF和ARAF具有很高的同源性，因此稱其為BRAF。BRAF是RAF家族成員之一，該家族還包括ARAF、CRAF[42]。BRAF基因位于人類染色體7q34，編碼著783個(gè)氨基酸的蛋白，其是最為關(guān)鍵的激活因子。BRAF蛋白是RAS-絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）信號通路中一種重要的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，參與調(diào)控細(xì)胞生長、分化和凋亡。發(fā)生突變后的BRAF能持續(xù)激活MAPK通路，激活后可導(dǎo)致MEK/ERK信號通路過度紊亂，紊亂后的MEK/ERK與細(xì)胞核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子相結(jié)合，激活下游多種因子，從而導(dǎo)致細(xì)胞的增殖、惡變。

目前BRAF基因突變最主要有2種類型：約20%的突變發(fā)生于外顯子11，80%發(fā)生于外顯子15，即酶功能域的V600E。BRAF基因的突變在黑色素瘤是最早發(fā)現(xiàn)的也是最常見的，其次是甲狀腺癌，在直腸癌、卵巢癌、淋巴瘤、肝癌及肺癌中發(fā)生率低。約3%的SQCLC中存在BRAF突變，且突變的類型以發(fā)生在外顯子11為主，通過此檢測研究可能為臨床治療帶來新的思路[43]。BRAF抑制劑已研制出很多，有索拉菲尼、PLX4032、GSK2118436等，其中索拉菲尼已被批準(zhǔn)用于肝癌、腎癌等多種腫瘤，屬于多個(gè)受體激酶抑制劑，因此缺乏特異性。以PLX4032為代表的BRAF抑制劑在發(fā)生V600E突變的黑色素瘤臨床試驗(yàn)中取得了明顯的治療療效，GSK2118436選擇性抑制劑在對膠質(zhì)瘤的研究中顯示了明顯的抗腫瘤活性，而目前針對NSCLC的II期臨床研究正在進(jìn)行試驗(yàn)中[44,45]。

7 MET

MET屬于能編碼肝細(xì)胞生長因子（hepatocyte growth factor, HGF）酪氨酸激酶受體（receptor tyrosine kinases,RTKs）超家族成員之一。MET是一種具有自主磷酸化活性的跨膜受體，還是一種酪氨酸激酶受體[46]。MET位于人類染色體7q31區(qū)，其持續(xù)激活后可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、分化、抗凋亡。與此同時(shí)，MET擴(kuò)增也是腫瘤細(xì)胞對吉非替尼產(chǎn)生耐藥的原因之一[47]。

以前普遍認(rèn)為MET在肺腺癌和SQCLC兩種NSCLC中的擴(kuò)增水平無明顯差別，而目前認(rèn)為其實(shí)在肺癌組織中MET的真正擴(kuò)增是比較少見的。Go等[48]在97例SQCLC中檢測到6%左右的MET的真實(shí)擴(kuò)增，而肺腺癌卻未檢測到。以MET為靶點(diǎn)的小分子抑制劑有PF-02341066、GSK13630889、XL184等均已相繼進(jìn)入臨床試驗(yàn)中。Hellerstedt等[49]調(diào)查的一項(xiàng)以肺癌晚期（IV期）為主的II期臨床試驗(yàn)，約30%的肺癌患者病理類型為鱗癌，接受Cabozantinib（XL184）治療的患者中約有65%出現(xiàn)腫瘤消退現(xiàn)象。

8 IGF-1R

IGF-1R是一種跨膜的酪氨酸蛋白受體，屬于跨膜酪氨酸受體家族，對細(xì)胞的增殖、分化及凋亡具有非常重要的調(diào)控作用。IGF-1R可與IGF家族中的IGF-I、IGF-II、胰島素3個(gè)配體結(jié)合，而與IGF-I結(jié)合的親和力最高，結(jié)合后可激活酪氨酸激酶，啟動下游一系列細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展，促進(jìn)細(xì)胞增殖分化、抑制細(xì)胞凋亡[50]。IGF-1R基因位于染色體15q26，能促進(jìn)G1期至S期細(xì)胞的增殖，抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡。

Nakagawa等[51]發(fā)現(xiàn)，IGF-1R在SQCLC中的表達(dá)率明顯高于肺腺癌表達(dá)率（46.8% vs 23.6%）。亦有研究結(jié)果也證實(shí)，IGF-1R表達(dá)在SQCLC中較其他類型NSCLC更為多見，在SQCLC中占41.3%，在其他類型NSCLC中共占34.2%。IGF-1R抑制劑有以IGF-1R為靶點(diǎn)的單克隆抗體figitumumab（CP-751871）、以O(shè)SI-906為代表的IGF-1R小分子抑制劑。前者已進(jìn)入臨床研究，Karp等[52]進(jìn)行的一項(xiàng)臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示，接受卡鉑+紫杉醇化療合并應(yīng)用figitumumab的SQCLC患者客觀有效率為約達(dá)80%左右。后者抑制劑也已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段[44]。

近年來隨著基因工程技術(shù)的迅速發(fā)展及靶向藥物的不斷研發(fā)，EGFR-TKI開啟了NSCLC靶向治療的新方向，NSCLC的治療已逐步進(jìn)入基于分子標(biāo)志物的個(gè)體化治療時(shí)代。但靶向藥物治療受益的人群往往是肺腺癌患者，SQCLC的相關(guān)研究比較落后，仍缺乏有效的治療手段和臨床有效的靶向藥物。目前除EGFR、PIK3CA、PTEN、FGFR1、DDR2、BRAF、MET、IGF-1R是SQCLC的靶向治療位點(diǎn)，尚還有EGFRvIII、K-ras、TP53、SOX2等。PI3K/AKT等在內(nèi)的通路也值得關(guān)注，上述SQCLC的這些靶向治療位點(diǎn)、通路已逐漸成為熱點(diǎn)，正在被眾多學(xué)者進(jìn)行深入的研究。而相關(guān)的有效的臨床靶向治療藥物有的正在研發(fā)，有的靶向藥物已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。通過不斷地對SQCLC分子生物學(xué)特征的認(rèn)識，更多的SQCLC分子靶點(diǎn)將被不斷的發(fā)現(xiàn)，相關(guān)的個(gè)體化靶向治療、靶向藥物也將取得深入的發(fā)展。相信通過對SQCLC分子生物學(xué)特征基礎(chǔ)的掌握、采用分子標(biāo)志物進(jìn)行大樣本前瞻性患者篩選的臨床研究以及分子特征的檢測受到足夠重視，并且綜合考慮組織學(xué)分型、分子分型，不但有助于盡快明確腫瘤的生物學(xué)特性，而且可以為SQCLC患者選擇更加合理的、個(gè)體化治療方案。肺腺癌通常為單個(gè)驅(qū)動基因的改變，而SQCLC可表現(xiàn)為數(shù)個(gè)驅(qū)動基因或幾條信號通路同時(shí)發(fā)生變化，提示聯(lián)合靶向治療可能對SQCLC的治療更加有效。