柳影 朱晶 劉顯紅 辛影 王瑩 程穎

小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）約占肺癌總數(shù)的15%-20%，我國(guó)SCLC發(fā)病率呈逐漸增高趨勢(shì)，約占新發(fā)肺癌的25%，盡管新型化療藥物及放療技術(shù)不斷進(jìn)展，但預(yù)后仍較差。大約30%-40%的患者診斷時(shí)為局限期SCLC，系統(tǒng)的化療及放療是局限期SCLC患者主要的治療方式，但大多數(shù)的SCLC患者最終出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差[1]，據(jù)統(tǒng)計(jì)局限期SCLC中位生存期約為14.5個(gè)月，2年生存率約為45%[2]。既往根據(jù)美國(guó)退伍軍人協(xié)會(huì)分期將SCLC患者分為局限期和廣泛期[3]，而2009年國(guó)際肺癌組織公布的新分期系統(tǒng)建議SCLC亦實(shí)施TNM分期系統(tǒng)。目前局限期患者標(biāo)準(zhǔn)治療以同步或序貫化放療并配合預(yù)防性腦照射（prophylactic cranial irradiation, PCI）為主要治療方式，不同TNM分期即使均為局限期患者其治療模式及其他臨床因素亦可能與患者療效和預(yù)后相關(guān)。為進(jìn)一步探討局限期SCLC療效的預(yù)測(cè)和預(yù)后相關(guān)因素，我們回顧性的分析了2006年1月-2012年3月吉林省腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤內(nèi)科收治的資料完整的經(jīng)過(guò)序貫化放療的局限期SCLC 91例，評(píng)價(jià)不同因素對(duì)于SCLC治療和預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2006年1月-2012年3月期間吉林省腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤內(nèi)科收治的經(jīng)病理學(xué)及細(xì)胞學(xué)證實(shí)的局限期SCLC患者91例，其中男性60例（65.9%），女性31例（34.1%）；年齡29歲-80歲，中位年齡57歲。

2010年前的患者常規(guī)根據(jù)1973年美國(guó)退伍軍人醫(yī)院分期系統(tǒng)分為局限期，局限期被定義為腫瘤位于一側(cè)胸腔，包括同側(cè)縱隔淋巴結(jié)和雙側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)，2010年后患者已常規(guī)按照2009年國(guó)際肺癌組織TNM分期系統(tǒng)進(jìn)行分期，將2010年前的病例重新進(jìn)行TNM分期后進(jìn)行評(píng)價(jià)。共納入91例局限期SCLC患者，均無(wú)惡性胸腔積液，排除了隨訪少于6個(gè)月、化療周期數(shù)少于4周期、未行胸部放療及同步化放療的患者，均行序貫化放療，本組中I期組：17例（均為T(mén)2aN0M0），II期組：15例（T2aN1M0, T2bN0M0, T2aN1M0），IIIa期：41例（T1N2M0, T2N2M0, T3N1M0, T3N2M0），IIIb期：18例（T1-2N3M0, T3N3M0），91例患者均經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)確定為SCLC，分期常規(guī)根據(jù)頭CT/頭MRI、肺CT和骨掃描、腎上腺彩超進(jìn)行檢查，沒(méi)有對(duì)患者進(jìn)行常規(guī)的骨髓活檢。

1.2 治療方法 全組病例均采用序貫化放療治療，化療的方案以標(biāo)準(zhǔn)的EP（依托泊苷聯(lián)合順鉑）方案為主，老年患者（≥70歲）以EC（依托泊苷聯(lián)合卡鉑）方案為主，有2例患者因首診化療在外院進(jìn)行而給予NP（長(zhǎng)春瑞賓聯(lián)合順鉑）方案化療，一線(xiàn)化療平均周期數(shù)達(dá)到5.7個(gè)周期。2010年后多數(shù)局限期病例在全身化療1個(gè)-2個(gè)周期后行序貫胸部放療，腦預(yù)防照射的比例亦增加，2009年前病例多采用全身化療3個(gè)-4個(gè)周期后行序貫胸部放療。2010年前放療方式以常規(guī)照射為主要治療方式，近4年以適形、調(diào)強(qiáng)放射治療為主，有1例患者進(jìn)行了容積弧形調(diào)強(qiáng)放射治療技術(shù)（volumetric-modulated arcradiotherapy,VMAT）治療，放射治療應(yīng)用6MV X線(xiàn)照射，采用常規(guī)照射或三維適形或調(diào)強(qiáng)治療，原發(fā)灶、肺門(mén)縱隔區(qū)及雙鎖骨上區(qū)照射劑量范圍為DT：4,000 cGy-6,000 cGy，中位劑量為：50 Gy。二線(xiàn)治療的比例達(dá)到了53.8%（49/91），應(yīng)用的治療方式包括化療（伊立替康聯(lián)合順鉑、拓?fù)涮婵德?lián)合順鉑、異環(huán)磷酰胺聯(lián)合EP方案等）、局部放療、肝臟病灶射頻消融治療等。

1.3 療效評(píng)價(jià)及隨訪 近期療效按照RECIST 1.0版實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，即完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response, PR）、穩(wěn)定（stable disease,SD）、進(jìn)展（progressive disease, PD），以CR+PR計(jì)算有效率（response rate, RR），無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progressionfree survival, PFS）為治療開(kāi)始至疾病進(jìn)展的時(shí)間，總生存時(shí)間（overall survival, OS）為治療開(kāi)始至死亡或末次隨訪時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料應(yīng)用卡方檢驗(yàn)，生存分析采用Kaplan-Meier方法，選擇單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量進(jìn)入Cox回歸模型，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 四組間臨床特征比較 對(duì)91例局限期SCLC臨床資料進(jìn)行分析，全部病例均經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)確診為SCLC，根據(jù)2009年國(guó)際肺癌組織TNM分期回顧性將全組患者分為I期組（均為T(mén)2aN0M0），II期組（T2aN1M0, T2bN0M0,T2aN1M0），IIIa期組（T1N2MO, T2N2M0, T3N1M0,T3N2M0），IIIb期組（T1-2N3M0, T3N3M0），在II期中IIa期8例，IIb期7例（表1），在全組患者中IIIa期患者比例最高為45%（41/91）。

2.2 TNM分期、治療模式和近期療效及遠(yuǎn)期療效 91例局限期SCLC患者共完成化療526個(gè)周期，每例患者至少進(jìn)行4周期化療，全組一線(xiàn)化放療CR：32例，PR：53例，SD：4例，PD：2例，RR：93.4%。中位隨訪30個(gè)月，全組中位PFS為14.25個(gè)月，中位OS為19.56個(gè)月。根據(jù)不同TNM分期進(jìn)行分層，顯示I期、II期、IIIa期、IIIb期的中位PFS分別為：22.03個(gè)月，15.97個(gè)月，11.99個(gè)月和10.50個(gè)月，其中I期和IIIa期、IIIb期的中位PFS有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），II期、IIIa期和IIIb期的PFS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。中位生存期分別為：30.38個(gè)月，22.07個(gè)月，16.00個(gè)月和15.25個(gè)月，其中I期、II期和IIIa期、IIIb期的中位生存期有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），IIIa期、IIIb期的中位生存期無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.77）（表2，圖1）。

我們界定放療前化療1個(gè)-2個(gè)周期為早放療，3個(gè)-6個(gè)周期為晚放療，結(jié)果顯示晚放療組生存期優(yōu)于早放療組，早放療組的中位OS為16.48個(gè)月，晚放療組為：21.47個(gè)月，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.014），進(jìn)一步分層分析顯示根據(jù)I期、II期病例早放療與晚放療生存期無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.072），IIIa期和IIIb期病例早放療與晚放療生存期有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.011）（圖1B）。全組患者22例行預(yù)防性腦照射，與未行腦預(yù)防性照射患者生存期無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.941）（圖1C）。

2.3 復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移方式 表3列出了復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的部位，21個(gè)患者為局部復(fù)發(fā)，47個(gè)患者為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，最常見(jiàn)的復(fù)發(fā)部位為腦，其次為骨。

表 1 91例局限期小細(xì)胞肺癌患者的臨床特征Tab 1 Clinical characteristics of 91 Limited-disease small cell lung cancer (SCLC) patients

表 2 不同TNM分期局限期SCLC近期及遠(yuǎn)期療效比較Tab 2 Comparison of short-term and long-term effect in different TNM stage in limited-disease SCLC

圖 1 生存曲線(xiàn)。A：91例局限期SCLC不同TNM分期Kaplan-Meier生存曲線(xiàn)；B：IIIa期和IIIb期病例不同治療模式（早放療與晚放療）生存比較；C：預(yù)防腦照射和未行預(yù)防性腦照射生存期比較。Fig 1 Survival curve. A: Kaplan-Meier survival curve in different TNM stage； B: Survival comparison with stage IIIa and stage IIIb treated by different radiotherapy mode； C: Survival comparison with PCI (prophylactic cranial irradiation) and no PCI.

表 3 91例局限期SCLC復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移部位Tab 3 Relapsing and metastasis lesions

2.4 91例局限期SCLC影響生存的單因素分析 對(duì)全組91例SCLC患者預(yù)后相關(guān)因素的生存期進(jìn)行比較，單因素分析表明TNM分期、放療方式和放療前化療周期數(shù)是影響患者預(yù)后的主要因素。而性別、年齡、PS評(píng)分、基線(xiàn)血NA、NSE值、預(yù)防性腦照射等與預(yù)后相關(guān)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表4）。

2.5 影響局限期SCLC OS的多因素分析 Cox分析表明分期、PS評(píng)分、放療前化療周期數(shù)和放療方式是影響總生存時(shí)間的獨(dú)立預(yù)后因素（表5）。

3 討論

中國(guó)人群SCLC發(fā)病率呈逐年升高的趨勢(shì)，雖然各種新型治療藥物及治療技術(shù)不斷進(jìn)展，但據(jù)統(tǒng)計(jì)近二十年SCLC的生存并未得到明顯改善[4]，其治療仍是困擾臨床醫(yī)生的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。SCLC和其他惡性腫瘤一樣秉承分期治療的原則，按照目前美國(guó)NCCN指南及衛(wèi)生部肺癌診療規(guī)范，局限期SCLC的治療以同步或序貫化放療，對(duì)于治療達(dá)到緩解的患者輔以預(yù)防性腦照射為主要治療策略。但在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，局限期SCLC患者給予系統(tǒng)的化放療其預(yù)后亦不相同，是否不同的臨床因素影響局限期SCLC的預(yù)后值得進(jìn)一步探討，尤其考慮到化放療的毒性，是否可將局限期SCLC患者根據(jù)臨床因素進(jìn)行分層，根據(jù)治愈的可能性大小采用不同的個(gè)體化治療策略，可能將有助于進(jìn)一步改善局限期SCLC預(yù)后并提高患者生活質(zhì)量。

在各項(xiàng)可能影響局限期SCLC的臨床因素中，腫瘤的大小和局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況可能是最重要的影響預(yù)后因素[5]。2007年國(guó)際肺癌組織肺癌分期項(xiàng)目應(yīng)用第七版肺癌TNM分期對(duì)SCLC的預(yù)后進(jìn)行了回顧性評(píng)價(jià)[6]。共納入了12,620個(gè)病例，其中適于行TNM分期有8,088例患者，結(jié)果顯示生存和T和N均明顯相關(guān)，尤其是對(duì)于沒(méi)有縱隔和鎖骨上淋巴結(jié)的患者生存差異更明顯，由此國(guó)際肺癌組織建議SCLC患者應(yīng)用第7版的TNM分期系統(tǒng)進(jìn)行分期[7]。我們回顧性的將既往按照美國(guó)退伍軍人協(xié)會(huì)分期法分期的局限期SCLC患者重新按照第7版TNM分期法進(jìn)行重新分期，并按照I期、II期，IIIa期和IIIb期進(jìn)行分層，因所納入的患者均為Ib期，且IIa和IIb期例數(shù)均較少，故未再進(jìn)一步分層，而在全部病例中IIIa期的比例最高，約占患者總數(shù)的45%（41/91），結(jié)果顯示四組的近期有效率類(lèi)似，總體RR率為93.4%，各組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。全組中位PFS為14.25個(gè)月，I期、II期、IIIa期、IIIb期的中位PFS分別為：22.03個(gè)月、15.97個(gè)月、11.99個(gè)月和10.50個(gè)月，其中I期和IIIa期、IIIb期的中位PFS有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），II期、IIIa期和IIIb期的PFS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；中位OS為19.56個(gè)月，I期、II期、IIIa期、IIIb期的中位生存期分別為：30.38個(gè)月，22.07個(gè)月，16.0個(gè)月和15.25個(gè)月，其中I期、II期和IIIa期、IIIb期的中位生存期有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），IIIa期、IIIb期的中位生存期無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.77）。以上結(jié)果提示TNM分期與患者的PFS和總OS均相關(guān)，尤其是OS，說(shuō)明對(duì)于局限期SCLC的患者進(jìn)行更進(jìn)一步的TNM分期的必要性，尤其I期和III期患者比較無(wú)論P(yáng)FS和OS均有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示我們對(duì)于不同TNM分期的局限期SCLC患者可能應(yīng)采取不同的治療模式和策略，以改善其預(yù)后。

既往放療在SCLC中的作用受到爭(zhēng)議，1992年2項(xiàng)meta分析證實(shí)了胸部放療可以減少局部復(fù)發(fā)和延長(zhǎng)生存，這項(xiàng)研究結(jié)果顯示同步化放療和加速超分割放療安全性好，5年生存率可提高到26%[8,9]，對(duì)于完全緩解的患者推薦行PCI，一項(xiàng)薈萃分析顯示完全緩解的患者行PCI后3年生存率可達(dá)到5.4%[10]，另外有研究認(rèn)為放療的劑量與腫瘤直徑的比值與局限期SCLC的預(yù)后相關(guān)[11]，本組納入的病例均為行胸部放療的患者，采用常規(guī)照射或三維適形或調(diào)強(qiáng)治療，原發(fā)灶、肺門(mén)縱隔區(qū)及雙鎖骨上區(qū)照射劑量范圍為DT：4,000 cGy-6,000 cGy，中位劑量為：50 Gy。雖然臨床證據(jù)提示局限期SCLC的生存由于放療的參與得到提高，但是放療時(shí)機(jī)一直受到質(zhì)疑，meta分析揭示了當(dāng)應(yīng)用含鉑方案化療SER是最重要的預(yù)測(cè)因素[12,13]，一項(xiàng)III期臨床研究納入231例局限期SCLC患者，顯示了相似的趨勢(shì)支持短的從治療開(kāi)始到放療結(jié)束的時(shí)間間隔（start of any treatment to end of radiation therapy, SER），但在總OS上沒(méi)有差別。目前指南及衛(wèi)生部肺癌診療規(guī)范建議在化療1個(gè)-2個(gè)周期進(jìn)行放療，但在2012年的ASCO年會(huì)上，一項(xiàng)來(lái)自韓國(guó)的EP化療第1周期或第3周期聯(lián)合TRT以明確局限期SCLC最佳放療時(shí)機(jī)的III期研究公布，該研究結(jié)果提示延遲組（n=108）：中位OS為26.8個(gè)月，起始組（n=111）：中位OS為24.1個(gè)月；延遲組中位PFS（n=108）：11.2個(gè)月，起始組中位PFS（n=111）：中位12.4個(gè)月，提示延長(zhǎng)組在OS和CR與起始組相似，但延遲組發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率更低[14]。我們的研究獲得了相似的結(jié)果，全組晚放療與早放療比較OS優(yōu)勢(shì)更明顯，分層分析顯示I期、II期病例早放療與晚放療生存期無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.072），IIIa期和IIIb期病例早放療與晚放療生存期有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.011），提示對(duì)于局限期中分期較晚的病例是否可給予化療3個(gè)-4個(gè)周期后放療，可能會(huì)進(jìn)一步減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而提高生存期，值得進(jìn)一步探討。在本組研究中預(yù)防腦照射的實(shí)施與預(yù)后無(wú)差異，考慮為納入的病例數(shù)及在臨床中能夠同意實(shí)施PCI的患者數(shù)還相對(duì)較少，在本組中盡管初治RR率達(dá)到了93.4%，但僅有22/91實(shí)施了PCI。另外，腫瘤標(biāo)志物也被認(rèn)為和患者的預(yù)后相關(guān)，大多數(shù)這些研究和NSE和Pro-GRP有關(guān)，NSE經(jīng)常在廣泛期疾病增高，NSE指標(biāo)增高往往預(yù)示疾病擴(kuò)散[15]。所以，NSE可能是疾病擴(kuò)散的預(yù)示指標(biāo)，我們的研究也顯示基線(xiàn)NSE高的患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為73.08%（17/26），而基線(xiàn)NSE正常的患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為50%（7/14），患者擁有高水平的NSE有可能提示具有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移作為第一復(fù)發(fā)部位的傾向。

表 4 91例局限期SCLC的總生存期的單因素分析Tab 4 Single factor analysis of overall survival in 91 Limited-disease SCLC patients

表 5 Cox回歸分析Tab 5 Cox regression analysis

本研究結(jié)果提示即使同為局限期SCLC患者經(jīng)序貫化放療其預(yù)后亦不相同，評(píng)價(jià)這些預(yù)測(cè)及預(yù)后因素可為制定患者的治療策略提供依據(jù)，其中TNM分期是較好的預(yù)后因素，臨床中針對(duì)I期、II期患者其可能具有更大可治愈的潛能，應(yīng)考慮加強(qiáng)治療強(qiáng)度，包括放射的方式和劑量，也包括手術(shù)治療的可能，以進(jìn)一步提高生存。而對(duì)于III期患者、老年及PS評(píng)分較差患者應(yīng)用治療密集方案對(duì)生存期延長(zhǎng)有限，反而有可能增加治療的風(fēng)險(xiǎn)和死亡率，尤其III期的患者已具有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的潛在可能，放療時(shí)機(jī)的選擇是否可能有別于I期、II期患者值得進(jìn)一步研究，當(dāng)然選擇的偏倚也影響了本項(xiàng)研究的結(jié)果，應(yīng)進(jìn)一步開(kāi)展前瞻性大樣本研究以不斷推進(jìn)局限期SCLC治療策略的發(fā)展。