靳 蓉，朱 曼（.解放軍總醫(yī)院藥品保障中心，北京 00853；2.河南省洛陽市婦女兒童醫(yī)療保健中心，河南 洛陽 47000）

·臨床藥師園地·

從1例重癥肺部感染患者探討美羅培南的優(yōu)化給藥方案

靳 蓉1,2，朱 曼1（1.解放軍總醫(yī)院藥品保障中心，北京 100853；2.河南省洛陽市婦女兒童醫(yī)療保健中心，河南 洛陽 471000）

1例80歲男性患者，既往合并癲癇等多種基礎疾病，因肺部感染入院。入院時診斷為重癥肺部感染，Ⅰ型呼吸衰竭，給予美羅培南等多種抗生素抗感染及對癥支持治療后，患者病情逐漸好轉?；谠摾匕Y肺炎患者，探討延長美羅培南輸注時間的給藥方式優(yōu)化給藥方案的重要性和必要性。結果提示在保證藥物穩(wěn)定性的前提下延長美羅培南輸注時間可提高臨床療效。

美羅培南；延長輸注；優(yōu)化給藥；藥學監(jiān)護

美羅培南屬于碳青霉烯類抗生素，作為一種廣譜的β-內酰胺類抗生素，對革蘭陽性和陰性菌、需氧菌及多重耐藥或產β-內酰胺酶的細菌均具有很強的抗菌活性，通常用于治療嚴重感染，且常為耐藥菌感染的最后選擇。在臨床上隨著美羅培南等廣譜高效抗生素的應用，嚴重的細菌耐藥問題已成為臨床用藥面臨的嚴峻挑戰(zhàn)。本文通過臨床藥師參與1例重癥肺炎患者的治療過程，探討如何利用藥動學（PK）/藥效學（PD）原則優(yōu)化美羅培南現(xiàn)有治療方案，從而達到清除致病菌并減少劑量相關的毒副反應、延緩細菌耐藥、節(jié)約醫(yī)療資源的目的，為臨床合理使用抗生素提供參考。

1 病例概況

患者，男性，80歲，主因咳嗽咳痰5 d，加重伴發(fā)熱2 d，氣管插管術后1 d，于2013年10月22日入院?；颊哂?013年10月17日受涼后出現(xiàn)咳嗽，咳大量白色黏痰，就診于當?shù)蒯t(yī)院，考慮“肺部感染”，給予頭孢曲松抗感染治療，癥狀改善不明顯。10月20日咳嗽咳痰加重，并出現(xiàn)發(fā)熱，伴寒戰(zhàn)，體溫最高達38.7 ℃，遂就診于我院急診科給予對癥處理。10月21日患者出現(xiàn)氧飽和度下降，給予氣管插管，呼吸機輔助呼吸，后為進一步治療以“肺部感染”收入院。

患者1955年確診肺結核，經規(guī)范治療已治愈；1998年行腦垂體瘤摘除術；發(fā)現(xiàn)冠狀動脈粥樣硬化20余年，2008年行PCI術治療；2010年于外院診斷為“腦膠質瘤”，行手術治療及術后化療；2012年6月出現(xiàn)癲癇，口服左乙拉西坦片、卡馬西平片治療。對青霉素過敏，否認食物過敏史?；颊呷朐簳r呈昏迷狀態(tài)，氣管插管，呼吸機輔助呼吸，留置胃管、導尿管，鼻飼飲食，大便正常，體重下降約3 kg。

入院查體：T 39 ℃，P 82次·min-1，R 15次·min-1，BP 113/57 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），身高170 cm，體質量70 kg。雙手可見散在紅斑，頸部淺表淋巴結略腫大，呼吸規(guī)整，雙肺呼吸音粗，可聞及濕性啰音，HR 82次·min-1，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音，雙上肢輕度水腫。

輔助檢查：血常規(guī)：WBC 22.90×109·L-1，N 0.902，Hg 129 g·L-1；CRP 13.1 mg·dL-1；降鈣素原（PCT）5.50 ng·mL-1。血生化：總蛋白37.3 g·L-1，血清白蛋白17.8 g·L-1，鉀3.12 mmol·L-1，脂肪酶15.8 IU·L-1，肌紅蛋白280.2 ng·mL-1，BNP 2751 pg·mL-1。肺部CT提示：雙肺炎癥、雙側胸腔積液。

入院診斷：1）重癥肺部感染；2）雙側胸腔積液；3）Ⅰ型呼吸衰竭；4）氣管插管術后；5）低蛋白血癥；6）癲癇；7）冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。?）腦垂體瘤切除術后；9）經皮冠狀動脈介入術后。

2 主要治療經過

患者高齡、病情重，合并多種基礎疾病，入院后經驗性給予美羅培南（0.5 g，q 6 h，ivgtt）抗感染治療。入院后完善相關檢查，10月23日患者痰培養(yǎng)提示白色念珠菌，真菌D-葡聚糖檢測為34.52 pg·mL-1，考慮不排除真菌感染，加用氟康唑抗真菌治療。10月25日、26日兩次痰細菌培養(yǎng)結果均提示為鮑曼不動桿菌，10月26日聯(lián)合應用頭孢哌酮舒巴坦鈉（3 g，iv，q 8 h）。經抗感染方案調整后，患者給予美羅培南、頭孢哌酮舒巴坦鈉、氟康唑三種抗菌藥物聯(lián)合治療，3 d后患者體溫仍較高，最高達38.0 ℃。10月30日痰細菌培養(yǎng)結果仍提示為泛耐藥鮑曼不動桿菌，復查胸部CT示：雙肺炎癥，雙側胸腔積液，較前片無明顯變化；WBC 9.12×109·L-1，N 0.735；CRP 12.8 mg·dL-1。考慮患者白細胞較入院時顯著下降，但體溫改善不明顯且中性粒細胞及C反應蛋白仍較高，提示抗感染治療有一定效果。10月31日考慮患者高齡，合并基礎疾病較多，死亡風險高，應進一步優(yōu)化給藥方案，提高臨床療效，故藥師建議更改美羅培南輸注方式，選擇將0.5 g美羅培南用50 mL 0.9%氯化鈉注射液稀釋后，每6小時一次，以10 mL·h-1靜脈泵入給藥（用輸液泵控制輸注時間，約5 h輸完）。采用該輸注方式進行治療，3 d后患者感染相關指標較前好轉，體溫進一步下降，波動于36.8 ～ 37.3 ℃，復查血常規(guī)：WBC 8.6×109·L-1，N 0.668；CRP 6.47 mg·dL-1。中性粒細胞及C反應蛋白較前顯著下降，提示抗感染治療有效，繼續(xù)抗感染方案。11月4日復查痰微生物培養(yǎng)，細菌培養(yǎng)結果提示為鮑曼不動桿菌，真菌培養(yǎng)結果提示未見真菌生長，故停用氟康唑，其余治療方案不變。11月9日患者體溫37 ℃，WBC 7.0×109·L-1，N 0.618，CRP 4.49 mg·dL-1。復查胸部CT示：兩肺感染性病灶較前明顯吸收，左側少量胸腔積液?；颊吒腥疽训玫娇刂?，治療療程足夠，予停用抗菌藥物。11月10日，患者病情穩(wěn)定，于入院第20天出院。

3 臨床藥學監(jiān)護

3.1 重癥肺炎的初始治療方案選擇

本例患者在家中有受涼及誤吸史，出現(xiàn)咳嗽咳痰、發(fā)熱，伴寒戰(zhàn)，肺部CT提示肺部感染，此外患者同時存在意識障礙、Ⅰ型呼吸衰竭，重癥肺炎診斷明確。治療上考慮患者高齡、合并癲癇等多種基礎疾病，長期臥床且合并誤吸史，存在銅綠假單胞菌感染的危險因素以及院外應用頭孢曲松治療效果不佳的情況，入院后經驗性給予碳青霉烯類抗生素美羅培南抗感染治療，初始治療方案中美羅培南給藥方案為0.5 g，溶解于100 mL 0.9%氯化鈉注射液中，每6小時一次，靜脈滴注給藥。后患者多次痰細菌培養(yǎng)證實為泛耐藥鮑曼不動桿菌感染，同時合并真菌感染，參照《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》，因β-內酰胺酶抑制劑舒巴坦對不動桿菌屬細菌具有抗菌作用，故含舒巴坦的復合制劑對不動桿菌具有良好的抗菌活性，國內多使用頭孢哌酮舒巴坦治療鮑曼不動桿菌感染，但對此耐藥菌所致疾病通常用單藥治療效果不佳，可考慮聯(lián)合用藥，可選擇聯(lián)合碳青霉烯類。故治療上給予美羅培南、頭孢哌酮舒巴坦鈉、氟康唑三藥聯(lián)合進行抗感染治療。用藥期間考慮患者高齡，生理功能下降，使用美羅培南存在發(fā)生不良反應風險增加的可能性，且有時因維生素K缺乏可有出血傾向。而頭孢哌酮舒巴坦鈉可影響維生素K吸收，使凝血因子合成受阻，可出現(xiàn)明顯的出血現(xiàn)象。因聯(lián)合應用的兩種抗菌藥物均有導致出血的可能性，治療期間藥師全程密切監(jiān)測患者凝血功能，關注患者血常規(guī)，肝腎功能指標變化及有無皮疹等不良反應的發(fā)生。

3.2 基于PK/PD理論的美羅培南給藥方案優(yōu)化與臨床獲益

美羅培南（美平）說明書中標明的給藥方法為以100 mL以上的液體溶解0.25 ～ 0.5 g美羅培南，配制成靜脈滴注注射液，經15 ～ 30 min靜脈滴注給藥。本例患者應用美羅培南初始給藥方式為靜脈滴注，感染癥狀有所好轉，但各項感染指標仍較高，通過調整輸注方式，將美羅培南改為靜脈泵入給藥，延長了藥物的輸注時間后，患者感染逐漸得到控制。

按照抗菌藥物PK/PD理論，碳青霉烯類屬于時間依賴性抗生素，對于此類藥物，當T ＞ MIC高于給藥間隔的40%時，可認為具有良好的抗菌療效[1]。臨床上可采用增加給藥劑量、縮短給藥間隔及延長輸注時間三種策略提高療效[2]。Jaruratanasirikul等[3]通過對接受美羅培南治療呼吸機相關性肺炎（VAP）患者的PK/PD進行研究，發(fā)現(xiàn)美羅培南1 g每8小時一次靜脈推注的T ＞ MIC在MIC為l6、8、4和l mg·L-1時分別占給藥間隔的28.33%、45.89%、57.00%和74.67%，而靜脈輸注3 h則數(shù)據(jù)分別為37.78%、58.11%、72.67%和93.56%。Mattoes等[4]經研究也發(fā)現(xiàn)2 g美羅培南3 h輸入組的T ＞ MIC明顯高于30 min輸入組。Jaruratanasirikul等[5]采用隨機三交叉的實驗方法對9位VAP患者進行了研究，提示對于病原菌MIC為4、2、 l mg·L-1時，每6小時給亞胺培南1 g，每次靜脈滴注2 h，可以使血漿濃度超過MIC（4 mg·L-1）的時間達到60%，T ＞ MIC值超過靜脈滴注0.5 h。Lee等[1]通過蒙特卡洛模擬對比亞胺培南西司他丁和美羅培南靜脈輸注30 min與靜脈輸注3 h對特定MIC的目標獲得概率，結果顯示3 h靜脈輸注能夠提高對多種病原菌的MIC目標獲得概率，具有增加臨床療效的可能。這些研究提示碳青霉烯類抗菌藥物的療效可能隨著靜脈輸注時間的增加而提高。

此外也有一些研究顯示延長碳青霉烯類抗菌藥物的輸注時間并未顯著提高抗感染治療效果。李雙玲等[6]比較了外科重癥監(jiān)護病房58例患者應用美羅培南常規(guī)30 min輸注治療組和延長3 h輸注治療組，對比臨床療效及治療期間的不良反應。結果顯示兩組患者的療效和預后差異無統(tǒng)計學意義；但與常規(guī)治療組相比，延長3 h輸注治療組的外科重癥監(jiān)護室停留時間有縮短趨勢。王東浩等[7]比較了美羅培南傳統(tǒng)治療組的治療方案（1 g，q 8 h，ivgtt，1小時內完成）與改良治療組滴注方案（0.5 g，q 6 h，ivgtt，使用輸液泵每次持續(xù)滴注3 h）的兩組患者在第3、5、7天的治療成功率、復發(fā)率及抗菌藥物經濟支出。結果提示利用美羅培南改良治療組方案治療ICU鮑曼不動桿菌肺炎療效與傳統(tǒng)治療方案療效相當，但更為經濟。Tamma等[8]通過一項薈萃分析和系統(tǒng)評價隨機對照試驗顯示，對于多耐藥的革蘭陰性菌感染，延長β-內酰胺類抗菌藥物的輸注時間與間斷輸注相比未觀察到臨床優(yōu)勢，但此結論仍需要大量危重癥感染患者的臨床試驗得以證實。

本例患者在調整美羅培南的輸注方式后，取得了較好的抗感染治療效果，然而綜合上述美羅培南PK/PD理論相關研究文獻，盡管大多數(shù)研究認為延長輸注美羅培南的時間有提高臨床療效的可能性，但優(yōu)化后的治療方案對臨床的獲益仍需更大樣本、更長時間的監(jiān)測和進一步研究與探討。

3.3 美羅培南靜脈輸注與穩(wěn)定性分析

本例患者采用美羅培南靜脈泵入給藥的方式，除了基于抗菌藥物PK/PD理論與給藥方案優(yōu)化的考慮，同時還兼顧了患者高齡、心功能較差，需要嚴格控制液體入量。采用延長輸注時間的方案時，將藥物溶解稀釋于50 mL 0.9%氯化鈉注射液中，用便攜式微量泵或輸液泵給藥，這對于ICU內存在負荷過重、心衰或腎衰的患者限制液體入量有一定獲益[9]。此外，尚需考慮美羅培南溶配后穩(wěn)定性的問題，說明書提示美羅培南與0.9%氯化鈉注射液溶配后，室溫下應于6 h內應用，同時文獻表明：室溫32 ～ 37 ℃時2、4和8 h后藥物濃度分別減少了3.14%、5.86%和11.85%；即使室溫恒定在20 ℃，也會分別減少1.66%、3.31%和5.80%，只有將環(huán)境溫度降至5 ℃才能夠較長時間保持穩(wěn)定[3]。在低溫冰袋儲存下，可穩(wěn)定24 h，125 mg·h-1或250 mg·h-1（相當于3 g·d-1或6 g·d-1）速度泵入可滿足血藥濃度需求。故可采用在常溫下6 h內泵入，或低溫下24 h泵入[10]。因此持續(xù)靜脈輸注時需要采用低溫裝置使藥物溶液保持穩(wěn)定或者一日多次更換新鮮配制的藥物溶液，這就加大了臨床應用的難度。此外，持續(xù)靜脈輸注會影響患者的行動，需單獨使用靜脈通路以避免與其它藥物發(fā)生反應。因而持續(xù)靜脈輸注的方式較少應用，多采用延長輸注時間的形式。本例患者應用美羅培南在5 h內靜脈泵入，可以保證藥液在室溫下的穩(wěn)定性及臨床使用的方便。在藥物溶解度方面，美羅培南為水溶性藥物，在常用的碳青霉烯類藥物中溶解性較好，1 g藥物用20 mL 0.9%氯化鈉注射液即可溶解[11-12]。說明書中要求用100 mL液體溶解0.5 g該藥物，本例患者使用美羅培南泵入給藥的過程中，藥師對藥物配制時的溶解性與穩(wěn)定性給予觀察，尚未見到溶媒減少后的藥物不穩(wěn)定現(xiàn)象，但因該方法屬于藥品說明書標示外用藥方法，仍應謹慎應用。

4 小結

本例重癥肺部感染的患者，在應用美羅培南抗感染時使用微量泵靜脈泵入給藥，延長了藥物的輸注時間并且減少了溶媒量，在保證藥物穩(wěn)定性的前提下取得了較好的治療效果。選擇這種輸注方式是基于PK/PD的研究理論，延長時間依賴性抗菌藥物的輸注時間，可以增加T ＞ MIC，獲得較好的臨床療效。為了達到增加T ＞ MIC的指標，可采用增加給藥劑量，縮短給藥間隔和延長輸注時間三種策略，而隨著藥物劑量的增加，毒副作用必然也會增加, 因此延長輸注時間成為目前研究的熱點。對于ICU患者而言，靜脈泵入美羅培南，延長輸注時間為藥品說明書標識外使用方式，優(yōu)化后的治療方案究竟能否在保證療效的前提下防止治療過度，達到更多的臨床獲益，值得深入研究。

[1]Lee LS, Kinzig-Schippers M, Nafziger AN, et al. Comparison of 30-min and 3-h infusion regimens for imipenem/cilastatin and for meropenem evaluated by Monte Carlo simulation[J]. Diagn Microbiol Infect Dis, 2010, 68(3): 251-258.

[2]周慶濤，賀蓓.美羅培南個體化給藥的研究進展[J].中國抗生素雜志，2009，34（5）：263-266，290.

[3]Jaruratanasirikul S, Sriwiriyajan S, Punyo J. Comparison of the pharmacodynamics of meropenem in patients with ventilatorassociated pneumonia following administration by 3-hour infusion or bolus injection[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2005, 49(4): 1337-1339．

[4]Mattoes HM, Kuti JL, Drusano GL, et al. Optimizing antimicrobial pharmacodynamics: dosage strategies for meropenem[J]. Clin Ther, 2004, 26(8): 1187-1198.

[5]Jaruratanasirikul S, Sudsai T. Comparison of the pharmacodynamics of imipenem in patients with ventilatorassociated pneumonia following administration by 2 or 0.5 h infusion[J]. J Antimicrob Chemother, 2009, 63(3): 560-563.

[6]李雙玲，王東信.延長美羅培南輸注時間治療外科重癥監(jiān)護病房嚴重感染的臨床研究[J].中華醫(yī)院感染學雜志，2008，18（9）：1306-1309.

[7]王東浩，張堅磊，張磊，等.改良美羅培南輸注方案治療ICU獲得性鮑氏不動桿菌肺炎臨床分析[J].中華醫(yī)院感染學雜志，2008，18（2）：251-253．

[8]Tamma PD, Putcha N, Suh YD, et al. Does prolonged β-lactam infusions improve clinical outcomes compared to intermittent infusions? A meta-analysis and systematic review of randomized, controlled trials[J]. BMC Infect Dis, 2011, 11: 181.

[9]臧宗美，王英，張睢揚，等.蒙特卡洛模擬優(yōu)化哌拉西林-他唑巴坦的兩步法給藥方案[J].中國感染與化療雜志，2012，12（5）：372-376.

[10]Kuti JL, Nightingale CH, Knauft RF, et al. Pharmacokinetic properties and stability of continuous-infusion meropenem in adults with cystic fi brosis[J]. Clin Ther, 2004, 26(4): 493-501.

[11]朱文英.三種碳青霉烯類抗生素特點及臨床應用[J].首都醫(yī)藥，2001，8（8）：32-33.

[12]謝婷婷，朱曼，任浩洋.依據(jù)抗菌藥物PK/PD理論對我院門診藥房抗菌藥物不合理處方的點評及案例解析[J].中國藥物應用與監(jiān)測，2013，10（6）：323-325.

Investigation on the optimized dosage regimen of meropenem from one patient with severe pneumonia

JIN Rong1,2, ZHU Man1(1. Department of Pharmaceutical Care, PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 2. Luoyang Women and Children Health Care Center, Luoyang 471000, China)

One 80-year-old male patient with epilepsy and many other diseases was hospitalized because of pulmonary infection. The patient was diagnosed as severe pneumonia and typeⅠrespiratory failure. The patient received anti-infectious therapy including meropenem and other antibiotics as well as symptomatic treatments, and then the situation of patient improved gradually. The importance and necessity of optimized meropenem dosage regimen by prolonging infusion in patients with severe pneumonia was explored. If the stability of metopenem could be guaranteed, the anti-infectious ef fi cacy can be improved by prolonging infusion time.

Meropenem; Prolonged infusion; Optimal dosing; Pharmaceutical care

R978.1

A

1672 – 8157(2014)06 – 0355 – 04

2014-02-10

2014-05-08）

朱曼，女，副主任藥師，主要從事臨床藥學工作。E-mail：zhucindy301@189.cn

靳蓉，女，主管藥師，主要從事臨床藥學工作。E-mail：jinrong85@126.com