胡 毅，陶海濤,2（.解放軍總醫(yī)院腫瘤內(nèi)一科，北京 00853；2.南開(kāi)大學(xué)醫(yī)學(xué)院，天津 30000）

·專家論壇·

晚期非小細(xì)胞肺癌的藥物治療進(jìn)展

胡 毅1，陶海濤1,2（1.解放軍總醫(yī)院腫瘤內(nèi)一科，北京 100853；2.南開(kāi)大學(xué)醫(yī)學(xué)院，天津 300100）

肺癌目前仍是死亡率較高的惡性腫瘤。近年來(lái)隨著分子靶向治療的進(jìn)展，非小細(xì)胞肺癌的治療已經(jīng)取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步。許多轉(zhuǎn)化性臨床研究結(jié)果帶來(lái)近期療效、生活質(zhì)量尤其是生存的顯著提高。傳統(tǒng)的化療是非小細(xì)胞肺癌治療的基石，是野生型以及突變未知患者治療的首選；分子靶向治療則為敏感突變的患者帶來(lái)了革命性的轉(zhuǎn)變，是目前治療的中流砥柱；而免疫治療在免疫檢查點(diǎn)抑制劑上的突破也結(jié)束了長(zhǎng)期混沌的狀態(tài)，成為非小細(xì)胞肺癌治療的新興力量。而無(wú)論是化療、靶向治療還是免疫治療，基于腫瘤分子病理改變的精確治療是目前非小細(xì)胞肺癌治療發(fā)展的趨勢(shì)。

非小細(xì)胞肺癌；化療；分子靶向治療；免疫治療

肺癌目前仍然是病死率最高的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占85%以上。雖然胸片、低劑量CT等早期篩查手段被廣泛用于肺癌的早期發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)患者在確診時(shí)仍處于疾病中晚期而失去手術(shù)治愈的機(jī)會(huì)，以藥物為主的內(nèi)科治療就成為肺癌治療的重要手段。目前內(nèi)科治療的手段主要包括：化療、分子靶向治療以及免疫治療?；煹膽?yīng)用使晚期NSCLC的1年生存率提高了10%，是晚期NSCLC治療的基石。2004年P(guān)aze和Lynch首先提出表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶突變可以預(yù)測(cè)小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）治療的敏感性，自此肺癌的靶向治療進(jìn)展進(jìn)入黃金時(shí)代[1]。隨著IPASS、OPTIMAL等臨床研究結(jié)果的證實(shí)，對(duì)于敏感突變的患者，靶向治療已成為首選。腫瘤免疫治療一直以來(lái)都是腫瘤研究的熱點(diǎn)項(xiàng)目，2013年Science雜志也將癌癥免疫治療評(píng)為十大科學(xué)突破之首，隨著Nivolumab這一免疫治療藥物在NSCLC上呈現(xiàn)的良好療效，免疫治療也成為目前晚期NSCLC研究的重點(diǎn)。本文就NSCLC的藥物治療進(jìn)展做概要性的綜述。

1 化療——晚期非小細(xì)胞肺癌治療的基石

近年來(lái)分子靶向治療的發(fā)展已給NSCLC特別是腺癌的治療上帶來(lái)了革命性的改變，但是化療仍是晚期非小細(xì)胞肺癌治療的基石。雖然對(duì)于基因突變的敏感人群而言，靶向治療的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progressive free survival，PFS）以及耐受性方面已遠(yuǎn)優(yōu)于化療，但是從總生存時(shí)間（overall survival，OS）來(lái)看，靶向治療仍未超越化療[2]。另一方面，臨床基因檢測(cè)率較低，2012年國(guó)內(nèi)EGFR的突變檢測(cè)率也僅在20%左右，且對(duì)于亞裔患者，腺癌突變的陽(yáng)性人群也只有50%左右，而間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）融合基因陽(yáng)性人群僅有5%左右，大部分仍為突變陰性的患者[3]。對(duì)于野生型的腺癌患者、突變狀況未知以及鱗癌患者，無(wú)論一線還是二線治療應(yīng)均首選化療。

ECOG1549研究中對(duì)比了紫杉醇+順鉑，吉西他濱+順鉑，多西他賽+順鉑，紫杉醇+卡鉑四種化療方案在NSCLC上的療效。結(jié)果顯示從緩解率（15% ～ 21%），中位生存期（7.4 ～ 8.2個(gè)月）和1年生存率（31% ～ 36%）來(lái)看，4組間無(wú)顯著差異，因此對(duì)于晚期NSCLC，其中的任何一個(gè)方案均為同樣可以接受的治療選擇，自此奠定了第三代化療藥物聯(lián)合鉑類在NSCLC化療的一線治療地位[4]。已有多項(xiàng)研究對(duì)比了非含鉑的聯(lián)合方案對(duì)比含鉑方案療效差異。一項(xiàng)薈萃分析納入了16項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)比較非含鉑的第三代化療藥物組合方案與含鉑的第三代化療藥物組合方案之間的療效差異，結(jié)果顯示雖然在客觀緩解率上非含鉑方案不劣效于含鉑方案（RR = 0.99，P = 0.81），但是PFS方面含鉑方案仍優(yōu)于非含鉑方案（HR = 1.06，P = 0.03），說(shuō)明含鉑方案仍優(yōu)于非含鉑方案[5]。因此以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥聯(lián)合方案也成為非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，甚至于體力狀況評(píng)分（performance status，PS）較差（PS = 2）的患者而言，培美曲塞聯(lián)合卡鉑仍獲得了生存及生活質(zhì)量的獲益[6]。

靶向治療的時(shí)代也更多地促進(jìn)研究者將化療更多的注入“靶向”的能力。JMDB研究[7]中首先明確了對(duì)于非鱗非小細(xì)胞肺癌而言，培美曲塞聯(lián)合卡鉑的方案在OS上優(yōu)于吉西他濱聯(lián)合卡鉑方案，而在鱗癌上后者則優(yōu)于前者。這是第一個(gè)明確了病理亞型作為化療藥物選擇指導(dǎo)的“靶向”化療研究。隨后開(kāi)始了多個(gè)基于藥物靶基因的藥物基因組學(xué)指導(dǎo)的靶向性化療選擇研究。切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1（excision repair cross-complementary gene 1，ERCC1）是DNA修復(fù)的主要途徑，低ERCC1水平可能與鉑類藥物敏感性相關(guān)，而基于ERCC1 mRNA表達(dá)水平進(jìn)行藥物選擇可以作為臨床用藥指導(dǎo)。在一項(xiàng)納入了444例晚期NSCLC的3期臨床研究中，患者按1∶2的比例隨機(jī)入組，對(duì)照組接受多西他賽聯(lián)合順鉑方案，實(shí)驗(yàn)組根據(jù)ERCC1 mRNA表達(dá)水平選擇用藥，低表達(dá)者接受多西他賽聯(lián)合順鉑方案，高表達(dá)者則接受多西他賽聯(lián)合吉西他濱方案治療。結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組客觀有效率高于對(duì)照組（51.2% vs 39.3%， P = 0.02），研究證實(shí)ERCC1 mRNA表達(dá)水平可以預(yù)測(cè)多西他賽聯(lián)合順鉑的療效[8]。該研究的成功促進(jìn)了多個(gè)個(gè)體化化療相關(guān)的探索研究進(jìn)展。RRM1（ribonucleotide reductase subunit M1，RRM1）是吉西他濱的核苷酸還原酶亞單位，低RRM1水平與吉西他濱的敏感性相關(guān)，是另一個(gè)比較認(rèn)可的化療預(yù)測(cè)基因。TASTE研究中，基于RRM1與ERCC1的表達(dá)水平進(jìn)行藥物分組，雖然結(jié)果未能顯示出選擇性藥物應(yīng)用的優(yōu)勢(shì)，但證明基于特定蛋白表達(dá)水平的藥物選擇是可行的[9]。其他的一些化療生物標(biāo)志物如胸苷酸合成酶（TS）、β微管蛋白（TUBB3）以及乳腺癌易感基因（BRCA1）等均在研究中。但就目前而言，化療藥物相關(guān)靶基因的研究雖然不乏陽(yáng)性結(jié)果，但是研究結(jié)果仍不穩(wěn)定，可能與相關(guān)的檢測(cè)方法與抗體的不成熟有關(guān)，為了獲得更準(zhǔn)確的研究結(jié)果，可能需要首先標(biāo)準(zhǔn)化相關(guān)的檢測(cè)流程與結(jié)果。

化療研究的另一個(gè)重點(diǎn)是與靶向藥物的聯(lián)合應(yīng)用。貝伐珠單抗是抗血管生成的單抗類藥物，在非鱗非小細(xì)胞肺癌的治療上取得不錯(cuò)的療效，已被廣泛推薦用于非鱗非小細(xì)胞肺癌的一線及維持治療[10]。由于針對(duì)敏感基因的新型靶向治療藥物最終都會(huì)發(fā)生耐藥，而腫瘤的異質(zhì)性導(dǎo)致不同病灶對(duì)治療的反應(yīng)性不同，于是研究的重點(diǎn)就在于如何將化療與目前新型靶向藥物優(yōu)化組合在一起，以提高療效與生存和克服獲得性耐藥。早期的INTACT研究將TKI與化療聯(lián)合應(yīng)用于未經(jīng)選擇的人群，結(jié)果顯示并未優(yōu)于單純化療。而基礎(chǔ)研究的結(jié)果顯示TKI在多西他賽之后可增強(qiáng)多西他賽M期阻滯和誘導(dǎo)凋亡的作用，提示序貫應(yīng)用可能是更好的選擇。FASTACT-2研究中將厄洛替尼與化療序貫應(yīng)用，結(jié)果顯示對(duì)于全體人群厄洛替尼組較安慰劑組PFS及OS均明顯延長(zhǎng)，而這種差距在EGFR突變?nèi)巳褐袆t更為明顯[11]。但FASTACT-2并不能完全說(shuō)明如何高效的優(yōu)化化療與靶向藥物的結(jié)合，而患者的選擇因素也影響了最終的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，所以化療如何與靶向藥物有效的結(jié)合仍需研究與探索。

2 分子靶向治療——晚期非小細(xì)胞肺癌敏感人群治療的中流砥柱

分子靶向治療是近十年來(lái)NSCLC上取得最重要的突破。不同分子分型的明確以及更精確靶向藥物的發(fā)展，使對(duì)不同驅(qū)動(dòng)基因改變的靶向治療更加精確和有效。EGFR-TKI是第一個(gè)在NSCLC上取得巨大突破的靶向治療藥物。IPASS研究是NSCLC分子靶向治療發(fā)展過(guò)程中里程碑式的研究，該研究入組了1217例初治的不吸煙的亞洲晚期腺癌患者，隨機(jī)接受吉非替尼或者紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案化療，其中437例檢測(cè)了EGFR突變狀態(tài)。結(jié)果顯示對(duì)于EGFR突變陽(yáng)性患者，與卡鉑+紫杉醇化療組（129例）相比，吉非替尼組（132例）的中位PFS顯著延長(zhǎng)（9.5 vs 6.3個(gè)月，HR = 0.48，P ＜ 0.000 1），客觀緩解率（objective remission rate，ORR）也顯著增加（71.2% vs 47.3%，OR = 2.75，P ＜ 0.000 1）。而在EGFR突變陰性患者中，吉非替尼組的中位PFS（1.5 vs 5.5個(gè)月，P ＜ 0.000 1）和ORR（1.1% vs 23.5%，P = 0.001 3）均不如化療組[12]。自此開(kāi)始明確了驅(qū)動(dòng)基因的敏感改變作為靶向治療應(yīng)用的分子標(biāo)志物。隨后開(kāi)展了First-SIGNAL、OPTIMA、EURTAC、WJTO3405、LUX-Lung3、LUXLung6這6項(xiàng)研究，進(jìn)一步證實(shí)一線使用EGFR-TKI治療能夠提高ORR，延長(zhǎng)PFS，且能夠減輕不良反應(yīng)，提高生存質(zhì)量，鑒于這些強(qiáng)有力的臨床證據(jù)，EGFR-TKI已被推薦用于EGFR突變患者的一線治療[13]。但50% ～ 60%的患者在應(yīng)用EGFR-TKI后會(huì)出現(xiàn)繼發(fā)的T790M突變，AZD9291、CO1686是針對(duì)T790M突變陽(yáng)性設(shè)計(jì)的新一代EGFR-TKI，對(duì)于第一代EGFR-TKI治療失敗后的患者獲得了50%左右的ORR，展現(xiàn)出不錯(cuò)的療效，而且不良反應(yīng)的發(fā)生率遠(yuǎn)低于第一代EGFR-TKI，成為目前EGFR-TKI研究的重要方向[14]。

ALK是非小細(xì)胞肺癌上另一個(gè)重要的驅(qū)動(dòng)基因改變?？诉蛱婺崾且环NATP競(jìng)爭(zhēng)性的多靶點(diǎn)TKI，對(duì)ALK具有高度的選擇性，鑒于PROFILE 1001及PROFILE 1005的兩項(xiàng)研究結(jié)果，克唑替尼被批準(zhǔn)用于ALK重排陽(yáng)性的晚期NSCLC[15]。該兩項(xiàng)研究共入組255例局部晚期或轉(zhuǎn)移性的患者，結(jié)果證實(shí)，無(wú)論患者的性別、年齡、功能狀態(tài)或治療線數(shù)，ALK陽(yáng)性的患者ORR可達(dá)60%，臨床獲益率達(dá)到80%。不良反應(yīng)方面最常見(jiàn)的是1-2級(jí)的視覺(jué)異常和消化道反應(yīng)。隨后進(jìn)行的PROFILE 1007和PROFILE 1014進(jìn)一步證實(shí)了1線及2線克唑替尼的有效性和安全性。值得一提的是，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)移一直是導(dǎo)致腫瘤治療失敗的重要原因，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移病灶方面，克唑替尼的疾病控制率可達(dá)56% ～ 62%，在腦轉(zhuǎn)移靶病經(jīng)治/未治患者中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的總體ORR可達(dá)18% ～ 33%，顯示出不錯(cuò)的療效。但克唑替尼同EGFR-TKI一樣同樣存在治療后的耐藥問(wèn)題。目前認(rèn)為的耐藥機(jī)制包括ALK驅(qū)動(dòng)通路的變異以及驅(qū)動(dòng)基因的轉(zhuǎn)化，但ALK驅(qū)動(dòng)通路變異時(shí)ALK仍為驅(qū)動(dòng)基因，克唑替尼可能仍然有效，這一理論被PROFILE 1005等研究回顧性數(shù)據(jù)所證實(shí)[16]。新一代的ALK激酶抑制劑Ceritinib、Alectinib等是解決耐藥的重要手段。在ASCEND-1研究中，繼往接受過(guò)ALK抑制劑治療的患者ORR達(dá)到54.6%，而未經(jīng)ALK抑制劑治療者則達(dá)到了66.3%，表現(xiàn)出良好的療效及安全性[17]。顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的有效率也優(yōu)于第一代ALK抑制劑，繼往接受過(guò)ALK抑制劑患者顱內(nèi)ORR達(dá)到40%，而繼往未接受過(guò)ALK抑制劑者則達(dá)到75%。Alectinib臨床前研究也證實(shí)其抗腫瘤療效較克唑替尼更佳、更持久[18]。

ROS1融合基因也是NSCLC重要的驅(qū)動(dòng)基因，約在1% ～ 2%的NSCLC中能夠檢測(cè)到ROS1融合基因，它的酪氨酸激酶區(qū)域以及ATP結(jié)合位點(diǎn)與ALK具有高度的同源性，ALK抑制劑克唑替尼對(duì)ROS1融合基因陽(yáng)性的患者有效[19]。BRAF屬于MPAK信號(hào)通路的絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶家族，存在于1% ～ 5%的NSCLC，且與其他驅(qū)動(dòng)基因突變不共存。V600E是最常見(jiàn)的BRAF突變，許多BRAF的抑制劑如索拉非尼、維羅非尼正在臨床試驗(yàn)中[20]。隨著新一代測(cè)序技術(shù)被廣泛應(yīng)用于臨床，許多新的治療性靶點(diǎn)驅(qū)動(dòng)基因Her-2、RAS、NTRK1、MEK1、RET等正在被發(fā)現(xiàn)和證實(shí)，相應(yīng)的靶向藥物也正在研發(fā)中。

隨著越來(lái)越多的治療性分子靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和明確，通過(guò)特定分子分型改變的腫瘤類型可能相比傳統(tǒng)的組織學(xué)分型更能精確的指導(dǎo)臨床，將來(lái)基于驅(qū)動(dòng)基因的改變也成為腫瘤的重要特征，基于分子靶向治療的腫瘤分型將能夠更有效的指導(dǎo)臨床進(jìn)行治療選擇。

3 免疫治療——晚期非小細(xì)胞肺癌治療的新生力量

生物免疫治療一直是被寄予希望的治療方法，但是腫瘤本身的免疫原性相對(duì)較弱而導(dǎo)致缺乏特異性的腫瘤相關(guān)抗原，肺癌的生物免疫治療進(jìn)展相對(duì)緩慢，但隨著PD-1、PD-L1這些免疫檢查點(diǎn)功能的確定及相關(guān)靶向藥物的研發(fā)，肺癌的免疫治療已初現(xiàn)曙光。生物免疫治療主要包括被動(dòng)免疫治療、主動(dòng)免疫治療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑這三類[21]。

被動(dòng)免疫治療是通過(guò)體外免疫活性物質(zhì)且不依賴于宿主自身免疫機(jī)制而產(chǎn)生治療作用，包括過(guò)繼細(xì)胞免疫治療、細(xì)胞因子免疫治療等。CIK（cytokineinduced killer，CIK）過(guò)繼免疫治療即是過(guò)繼細(xì)胞免疫治療的一種。雖然小樣本研究證實(shí)CIK過(guò)繼免疫治療能夠延長(zhǎng)晚期NSCLC患者的生存，但是該類治療臨床研究證據(jù)不充分，目前還未能證實(shí)有效[22]。主動(dòng)免疫治療是指特異性的啟動(dòng)機(jī)體免疫系統(tǒng)識(shí)別腫瘤，增加抗腫瘤的淋巴細(xì)胞，轉(zhuǎn)化免疫抑制環(huán)境成為免疫刺激環(huán)境，目前的主要方法是通過(guò)免疫疫苗來(lái)實(shí)現(xiàn)。目前研究的疫苗包括Mucin疫苗、EGF疫苗以及樹(shù)突細(xì)胞疫苗等腫瘤疫苗，通過(guò)特異性的啟動(dòng)機(jī)體免疫系統(tǒng)識(shí)別腫瘤，增加抗腫瘤淋巴細(xì)胞，目前多個(gè)有關(guān)腫瘤疫苗3期臨床研究正在開(kāi)展中，但總體而言主動(dòng)免疫相關(guān)的腫瘤疫苗還未展現(xiàn)明確的療效[23]。

腫瘤和腫瘤周圍細(xì)胞的免疫抑制狀態(tài)是腫瘤微環(huán)境的重要特點(diǎn)，而T細(xì)胞數(shù)目和活性的受損是導(dǎo)致免疫抑制的直接原因。T細(xì)胞活性的關(guān)閉有幾個(gè)免疫相關(guān)的檢查點(diǎn)，其中細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞免疫相關(guān)抗原4（CTLA-4），T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白3和程序性死亡-1（programmed cell death 1，PD-1）是調(diào)節(jié)T細(xì)胞聚集和效用功能的共阻礙因子[24]。當(dāng)與相應(yīng)配體相結(jié)合可導(dǎo)致T細(xì)胞對(duì)于腫瘤細(xì)胞的效應(yīng)減弱，持續(xù)的信號(hào)可導(dǎo)致T細(xì)胞功能耗竭，包括分化、分泌細(xì)胞因子、裂解腫瘤細(xì)胞的功能都相繼喪失，通過(guò)改變T細(xì)胞的免疫抑制可以有效的提高免疫系統(tǒng)對(duì)于腫瘤的殺傷作用。目前在肺癌腫瘤中針對(duì)該類免疫檢查點(diǎn)均有相關(guān)的藥物正在開(kāi)展研究。

伊匹單抗是針對(duì)CTLA-4的全人源單克隆抗體，可阻斷CTLA-4及其配體CD80及CD86間的相互作用。伊匹單抗提高了晚期黑色素瘤患者生存3.5個(gè)月，目前已被批準(zhǔn)用于治療晚期黑色素瘤。在晚期NSCLC中開(kāi)展了一項(xiàng)隨機(jī)2期臨床研究，用特異性的免疫相關(guān)反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（immune-related response criteria，ir-RC）評(píng)估療效，該標(biāo)準(zhǔn)和傳統(tǒng)的RECIST標(biāo)準(zhǔn)和WHO 療效標(biāo)準(zhǔn)均不同[25]?；颊甙?∶1∶1的比例隨機(jī)接受同步治療組（伊匹單抗與化療同步）、分階段組（化療后序貫伊匹單抗治療）或單純化療，結(jié)果顯示，分階段治療組Iplimaumab顯著提高了ir-PFS（5.7 vs 4.6，HR = 0. 72，P = 0. 05）。值得注意的是，鱗癌患者更易受益，相關(guān)的后續(xù)研究也正在進(jìn)行[26]。

PD-1和PD-L1廣泛表達(dá)于多種腫瘤細(xì)胞，當(dāng)受體與配體結(jié)合可使T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為抑制性，使腫瘤細(xì)胞逃避集體的免疫監(jiān)控和殺傷。通過(guò)抑制PD-1/PD-L1的交互作用可恢復(fù)T細(xì)胞的抗腫瘤活性，從而帶來(lái)腫瘤的長(zhǎng)期緩解。Nivolumab是針對(duì)PD-1的全人源化IgG4單抗，可以阻斷其與PD-L1/2的相互作用。臨床研究證實(shí)Nivolumab治療晚期NSCLC的ORR達(dá)18%，7%的患者病情穩(wěn)定達(dá)到24周或以上，且對(duì)鱗癌更有效，應(yīng)答率可達(dá)33%，顯示出早期、持久的緩解[27]。Pembrolizumab是一種臨床在研的治療晚期實(shí)體腫瘤的人源化的抗PD-1的單克隆抗體，在Ⅰ期KEYNOTE-001研究中，最初接受Pembrolizumab的38例患者的最佳總反應(yīng)率為21%，反應(yīng)者的中位PFS在62周時(shí)仍未達(dá)到。隨后的Ⅰb期研究在初治（ORR 26%）和曾接受過(guò)治療（ORR 20%）的所有晚期NSCLC患者中觀察到穩(wěn)健的抗腫瘤活性，PD-L1強(qiáng)陽(yáng)性患者反應(yīng)率（37%）更高，PFS（HR = 0.52）和OS（HR = 0.59）更長(zhǎng)[28]。同時(shí)針對(duì)PD-L1的單克隆抗體BMS-936559也在研究中[29]。BMS-936559不僅能夠阻斷PD-L1與PD-1的結(jié)合，還能夠阻斷與CD80的結(jié)合，通過(guò)抑制PD-1和PD-L1的通路可挽救功能下調(diào)的T細(xì)胞，恢復(fù)T細(xì)胞殺傷腫瘤的能力。

肺癌的生物免疫治療剛剛進(jìn)入起步階段，但針對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的相關(guān)研究已初步顯現(xiàn)出不錯(cuò)的療效，究其原因是因?yàn)榇嬖诿鞔_的治療靶點(diǎn)，相應(yīng)的藥物具有明確的作用靶點(diǎn)。今后免疫治療的研究重點(diǎn)也在于確定篩選免疫獲益或具有免疫應(yīng)答獲益人群，而告別傳統(tǒng)的不經(jīng)選擇的應(yīng)用狀態(tài)。

分子生物學(xué)指導(dǎo)下的精確治療是目前腫瘤治療發(fā)展的趨勢(shì)。無(wú)論是傳統(tǒng)的化療，方興未艾的分子靶向治療還是新興的生物免疫治療，特定的藥物基因組學(xué)、分子分型的的指導(dǎo)是不可或缺的。不同的治療方法在晚期NSCLC的治療中也都存在著各自的治療地位，只有通過(guò)有機(jī)的優(yōu)化組合才能發(fā)揮到極致的效果，如何優(yōu)化的分配及組合這些治療手段是下一步肺癌研究的重點(diǎn)。

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New progress of drug therapy in advanced non-small cell lung cancer

HU Yi1, TAO Hai-tao1,2(1. Medical Oncology Department Ⅰof PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 2. School of Medicine, Nankai University, Tianjin 300100, China)

Lung cancer is the leading cause of cancer mortality. Due to the progress in molecular target therapy, great progress has been achieved in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Many treatments have been demonstrated to improve the objective remission rate, quality of life and even the progressive free survival and overall survival in translational researches. Traditional chemotherapy is very important for NSCLC patients, especially for those wild-type or unknown gene mutation patients; the progress in molecular target therapy just revolutionize the treatment of NSCLC and become the fi rst choice for those patients with gene sensitive mutation; the progresses of drugs which target speci fi c checkpoint of immune system have led the immunotherapy to new heights, immunotherapy become the new choice for NSCLC. No matter chemotherapy, target therapy or immunotherapy, the treatments based on exact change of the molecular pathogenesis are the development direction of NSCLC.

Non-small cell lung cancer; Chemotherapy; Molecular target therapy; Immunotherapy

R979.1

A

1672 – 8157(2014)06 – 0329 – 05

2014-10-11

2014-11-13）

胡毅，男，主任醫(yī)師，教授，博士研究生導(dǎo)師，畢業(yè)于中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院，現(xiàn)任中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院腫瘤內(nèi)一科科室主任。主要從事肺癌個(gè)體化綜合診治方面研究，目前指導(dǎo)及參與指導(dǎo)博士研究生3名，碩士研究生17名。先后承擔(dān)國(guó)家自然科學(xué)基金2項(xiàng)，軍隊(duì)十二五課題、保健專項(xiàng)課題3項(xiàng)，吳階平基金會(huì)課題、院級(jí)課題等10余項(xiàng)，發(fā)表30余篇專業(yè)文章，發(fā)表SCI文章17篇。以第一完成人獲軍隊(duì)醫(yī)療成果二等獎(jiǎng)、三等獎(jiǎng)各1項(xiàng)，院級(jí)醫(yī)療成果一等獎(jiǎng)、二等獎(jiǎng)各1項(xiàng)，獲評(píng)解放軍總醫(yī)院首屆臨床優(yōu)秀醫(yī)師，首屆百名名醫(yī)，百病妙訣承擔(dān)人，總后優(yōu)秀人才。擔(dān)任CSCO青年委員會(huì)副主任委員，肺癌專業(yè)組組長(zhǎng)，中國(guó)老年學(xué)會(huì)老年腫瘤專業(yè)委員會(huì)分子靶向治療專業(yè)分會(huì)常委，中國(guó)老年學(xué)會(huì)老年腫瘤專業(yè)委員會(huì)肺癌分會(huì)常委，中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤分會(huì)青年委員，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì)青年委員，抗癌藥物專業(yè)委員會(huì)委員，全國(guó)醫(yī)師定期考核腫瘤專業(yè)編輯委員會(huì)委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)《中華臨床醫(yī)師雜志》學(xué)術(shù)委員會(huì)委員，北京市醫(yī)療事故鑒定委員會(huì)專家，《中國(guó)腫瘤臨床》雜志的審稿專家，《中華實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志》的常務(wù)主編。

軍隊(duì)保健專項(xiàng)課題基金（12BJZ43）

胡毅，男，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事肺癌個(gè)體化診治相關(guān)研究。E-mail：huyi0401@aliyun.com

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