張貴堂 (山東省棗莊市山亭區(qū)人民醫(yī)院，山東 棗莊 277200)

非發(fā)酵革蘭陰性桿菌大多產(chǎn)生能水解β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的滅活酶(β-內(nèi)酰胺酶)，β-內(nèi)酰胺酶能裂解青霉素族和頭孢菌素族抗菌藥物的基本結(jié)構(gòu)β-內(nèi)酰胺環(huán)，從而使其喪失抗菌活性，是細(xì)菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的主要耐藥機(jī)制，尤其能產(chǎn)生超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBL)的銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌為代表的多重耐藥菌以及對(duì)氨基糖苷類及所有β-內(nèi)酰胺類(替卡西林/克拉維酸除外)天然耐藥的嗜麥芽窄食單包菌，是臨床住院患者院內(nèi)感染治療的重點(diǎn);洋蔥伯克霍爾徳菌、木糖氧化無色桿菌、腦膜炎敗血金黃桿菌的檢出率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，且多重耐藥嚴(yán)重;卡他莫拉菌對(duì)利奈唑胺、達(dá)托霉素等天然耐藥。治療產(chǎn)ESBL 菌引起的感染，應(yīng)根據(jù)藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果合理使用抗菌藥物，延緩細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。

1 假單胞菌屬

臨床常見的是銅綠假單胞菌，廣泛存在于土壤、水、空氣、人體皮膚、腸道、呼吸道等，為條件致病菌，是醫(yī)院感染的主要病原菌之一［1］，并可污染各類液體甚至消毒溶液，常導(dǎo)致醫(yī)院感染［2］，在人體免疫功能低下時(shí)容易引起感染，如燒傷感染、呼吸道感染、泌尿道感染、皮膚感染等，也可引起心內(nèi)膜炎和菌血癥等。銅綠假單胞菌具有多重耐藥的特性，抗菌藥物在治療3～4 d 后敏感藥物變?yōu)椴幻舾兴幬?，并?duì)多種藥物天然耐藥。國(guó)外對(duì)于銅綠假單胞菌引起的重癥感染提倡采用聯(lián)合治療的策略:亞胺培南+阿米卡星，或頭孢他定+氟喹喏酮類抗菌藥物可以使耐藥率降至7%～10%。當(dāng)然，對(duì)于頑固性的銅綠假單胞菌引起的感染，我們還應(yīng)該考慮:(1)是否有生物被膜:這樣的話就應(yīng)先用磷霉素或阿奇霉素破膜，30 min 后再用其他抗菌藥物;(2)是否有合并其他感染:銅綠假單胞菌多重耐藥菌株檢出比例較高，耐藥機(jī)制復(fù)雜［3］，包括酶的形成(如β-內(nèi)酰胺酶、ESBL 等)、靶位的改變(如青霉素結(jié)合蛋白的改變)、膜通透性的降低。碳?xì)涿瓜╊惪咕幬锏氖褂靡彩广~綠假單胞菌耐藥率逐年增高［4-6］，應(yīng)適當(dāng)控制第3 代頭孢菌素和碳青霉烯類抗菌藥物的使用，以有效控制及延緩耐藥株的產(chǎn)生。臨床應(yīng)根據(jù)其分布特點(diǎn)和藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果合理用藥，臨床醫(yī)師必須重視微生物檢查，一旦有銅綠假單胞菌感染，則應(yīng)選擇敏感藥物或采取聯(lián)合用藥并有策略地進(jìn)行替換用藥，既可有效治療銅綠假單胞菌感染，又能有效防止或減慢耐藥菌株的形成［7］，對(duì)產(chǎn)ESBL的銅綠假單胞菌應(yīng)多次反復(fù)做藥物敏感性試驗(yàn)。

2 不動(dòng)桿菌屬

臨床常見的為鮑曼不動(dòng)桿菌，分布于自然界的水及土壤中，是人類皮膚、呼吸道、胃腸道、生殖道的正常菌群，也是條件致病菌，可引起各種感染和醫(yī)院感染，在不動(dòng)桿菌屬中鮑曼不動(dòng)桿菌的感染率最高，引起腹膜炎、腦膜炎、骨髓炎、關(guān)節(jié)炎、菌血癥和肺炎等。鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)抗菌藥物的耐藥機(jī)制主要為產(chǎn)生抗菌藥物滅活酶:(1)β-內(nèi)酰胺酶，部分菌株還攜帶ESBL、頭孢菌素酶(AmpC)和B 類的金屬β-內(nèi)酰胺酶;(2)氨基糖苷類修飾酶。由于鮑曼不動(dòng)桿菌分布廣泛，部分住院患者身體多部位出現(xiàn)定植菌，所以鮑曼不動(dòng)桿菌感染給臨床診斷治療帶來很多困難。每個(gè)分離菌株都應(yīng)進(jìn)行藥物敏感性試驗(yàn)［8］。2010年中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)(CHINET)數(shù)據(jù)顯示，不動(dòng)桿菌對(duì)頭孢哌酮/舒巴坦耐藥率為30.7%、對(duì)米諾環(huán)素為31.2%，對(duì)其他藥物如亞胺培南、美羅培南、頭孢吡肟、頭孢他定、頭孢西丁、哌拉西林/他唑巴坦、氨芐西林/舒巴坦、阿米卡星、慶大霉素、環(huán)丙沙星等耐藥率均在50%以上［9］。鮑曼不動(dòng)桿菌的全耐藥菌株、泛耐藥菌株、多重耐藥菌株已經(jīng)呈現(xiàn)世界范圍內(nèi)流行，對(duì)產(chǎn)ESBL 的鮑曼不動(dòng)桿菌需多次反復(fù)進(jìn)行藥物敏感性試驗(yàn)。

3 伯克霍爾徳菌屬

臨床常見的為洋蔥伯克霍爾德菌，分布于水、土壤、動(dòng)植物中，醫(yī)院環(huán)境中的體溫表、尿道管、聽診器等常被污染，也是醫(yī)院感染的常見病原菌之一，可引起肺炎、傷口感染、心內(nèi)膜炎、菌血癥等，也是引起囊性纖維化及慢性肉芽腫患者感染的重要條件致病菌。洋蔥伯克霍爾徳菌的臨床檢出率呈現(xiàn)逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)，并且多重耐藥性嚴(yán)重，應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，合理選用抗菌藥物［10］。從體外藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果看，哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢他定、美羅培南和復(fù)方磺胺甲唑(復(fù)方新諾明)可作為由洋蔥伯克霍爾德菌引起感染的治療藥物;對(duì)該菌敏感率超過80%的抗菌藥物有頭孢他定、美羅培南、哌拉西林/他唑巴坦［11］;對(duì)亞胺培南、厄他培南等天然耐藥。洋蔥伯克霍爾徳菌耐藥機(jī)制之一可能與產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶和氨基糖苷類鈍化酶有關(guān)，耐藥機(jī)制需進(jìn)一步研究探討。

4 窄食單胞菌屬

臨床常見的是嗜麥芽窄食單包菌，分布于自然界，在自來水、河水、污水中均可檢測(cè)到，也可寄居于人的呼吸道和胃腸道中，健康人的口咽、痰液、糞便中也可檢出，為條件致病菌，是醫(yī)院嚴(yán)重感染的重要致病菌之一。當(dāng)患者由于疾病導(dǎo)致免疫功能低下、各種創(chuàng)傷性檢查和治療手段以及預(yù)先使用抗菌藥物，均可增加細(xì)菌感染致病的機(jī)會(huì)而發(fā)生嚴(yán)重的院內(nèi)感染［12］。嗜麥芽窄食單胞菌占非發(fā)酵菌感染的29.1%［13］，該菌引起呼吸道、泌尿道和傷口感染及關(guān)節(jié)炎、膽管炎、心內(nèi)膜炎、腦膜炎、附睪炎、眼內(nèi)炎以及腹膜透析有關(guān)的腹膜炎等。嗜麥芽窄食單胞菌耐藥機(jī)制為外排系統(tǒng)和外膜滲透屏障作用使抗菌藥物不能達(dá)到有效部位，發(fā)生靶位突變，或產(chǎn)生的各種水解酶、修飾酶類引起抗菌藥物失活。嗜麥芽窄食單胞菌的高度耐藥性和多重耐藥性使臨床治療更加困難。嗜麥芽窄食單胞菌對(duì)氨基糖苷類及所有β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物(替卡西林/克拉維酸除外)天然耐藥，2012 年美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)(CLS1)推薦紙片法(KB)藥物敏感性試驗(yàn)僅選擇復(fù)方磺胺甲唑、左氧氟沙星和米諾環(huán)素3 種，最低藥物抑菌濃度法(MIC)選擇左氧氟沙星、替卡西林/克拉維酸、氯霉素和頭孢他定4 種，可見治療嗜麥芽窄食單胞菌感染的可選擇藥物很少。

5 無色桿菌屬

臨床常見的為木糖氧化無色桿菌，多分布于水生環(huán)境，毒力較低，臨床大多數(shù)的無色桿菌感染是院內(nèi)獲得，主要表現(xiàn)為菌血癥、導(dǎo)管相關(guān)的血流感染［14］、呼吸道和泌尿道感染，可引起院內(nèi)感染和爆發(fā)流行。木糖氧化無色桿菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶、ESBL 是其對(duì)各種藥物耐藥的主要因素，更深層次的耐藥機(jī)制需要進(jìn)一步研究。院內(nèi)感染株對(duì)多數(shù)常用藥物耐藥，治療可采用2 種抗菌藥物的聯(lián)合療法［15］。有報(bào)道重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)木糖氧化產(chǎn)堿桿菌感染患者均有侵入性操作，在發(fā)生該菌感染前均有使用廣譜抗菌藥物史，該菌感染直接導(dǎo)致的死亡率為24.2%。對(duì)木糖氧化無色桿菌進(jìn)行藥物敏感性試驗(yàn)的藥物選擇與假單胞菌相同，其對(duì)頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢西丁、厄他培南等天然耐藥，臨床治療可以使用哌拉西林及替卡西林/克拉維酸，其他則根據(jù)藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果選藥。

6 莫拉菌屬

代表菌株為卡他莫拉菌(MC)，MC 是人和動(dòng)物皮膚、黏膜及呼吸道的正常寄生菌之一，很少致病，為條件致病菌，通常引起氣管炎、肺炎、眼結(jié)膜炎、中耳炎、鼻竇炎，也可引起心內(nèi)膜炎、菌血癥等。據(jù)國(guó)外報(bào)道［16-17］，MC 已成為呼吸道感染的重要病原菌，排在肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌之后。MC 能產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶和ESBL，對(duì)萬古霉素有一定的耐藥率，耐藥機(jī)制需要進(jìn)一步研究。MC 對(duì)甲氧芐啶、糖肽類抗菌藥物、林可酰胺類抗菌藥物、利奈唑胺、達(dá)托霉素天然耐藥;對(duì)復(fù)方磺胺甲唑、四環(huán)素、阿莫西林/克拉維酸、紅霉素、氯霉素、氟喹諾酮類、氨基糖苷類等抗菌藥物敏感;產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的MC 株，提示對(duì)青霉素、氨芐西林和阿莫西林耐藥。

7 金黃桿菌屬

臨床常見的為腦膜炎敗血金黃桿菌，現(xiàn)轉(zhuǎn)至伊麗莎白菌屬［18］，改稱為腦膜炎敗血伊麗莎白菌或稱腦膜膿毒性伊麗莎白菌。常存在于水、土壤和植物中，為條件致病菌，可從正常人皮膚、口腔黏膜、上呼吸道中檢出，在機(jī)體免疫功能下降時(shí)常可引起感染［19］，是醫(yī)院感染常見菌之一;可致新生兒腦膜炎，也可引起術(shù)后感染和敗血癥，在ICU 病房，患者感染腦膜炎敗血金黃桿菌的發(fā)病率有所上升，已經(jīng)引起醫(yī)學(xué)界的重視。腦膜炎敗血金黃桿菌主要耐藥機(jī)制與其產(chǎn)生的ESBL 和金屬β-內(nèi)酰胺酶(MBL)有關(guān)，金黃桿菌屬在醫(yī)院感染有逐年增加趨勢(shì)，多重耐藥菌株明顯上升［20］。腦膜炎敗血金黃桿菌對(duì)含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方制劑如氨芐西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉維酸、哌拉西林/他唑巴坦敏感，也對(duì)環(huán)丙沙星、氯霉素、氨基糖苷類、四環(huán)素類敏感;對(duì)替卡西林/克拉維酸、頭孢菌素類抗菌藥物、碳青霉烯類抗菌藥物天然耐藥。美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)(CLSI)還沒有確定腦膜炎敗血金黃桿菌的MIC 界定值。

目前，我國(guó)醫(yī)學(xué)技術(shù)快速發(fā)展，各種抗菌藥物大量使用于臨床，使抗菌藥物選擇壓力愈來愈大，由條件致病菌引起的感染不斷增多，條件致病菌已經(jīng)成為院內(nèi)感染的重要致病菌。綜上所述，7 種非發(fā)酵革蘭陰性桿菌都是條件致病菌，均可引起院內(nèi)各種感染。泛耐藥菌、多重耐藥菌株的增多，使臨床治療難度增加，為減少細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生，各級(jí)醫(yī)院均應(yīng)加強(qiáng)抗菌藥物管理，依據(jù)藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果合理選用抗菌藥物，嚴(yán)防濫用抗菌藥物。

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