張 奕 ，楊李娜，陳宜鋒(1.福建醫(yī)科大學(xué)附屬漳州市醫(yī)院胸心外科，福建 漳州 363000;.福建醫(yī)科大學(xué)附屬漳州市醫(yī)院藥學(xué)部，福建 漳州 363000)

心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后需要終身接受抗凝治療，以防止血栓的形成?？诜鼓幨褂梅奖?，以華法林的應(yīng)用最為廣泛。臨床上常以凝血酶原時間(PT)及國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)作為其抗凝監(jiān)測的指標(biāo)。若抗凝治療不當(dāng)可致并發(fā)癥，其中出血和血栓的發(fā)生率最高，嚴(yán)重可威脅患者生命［1］。抗凝治療受遺傳基因、聯(lián)合用藥、飲食變化和地域、種族等因素的影響［2］。目前，理想的抗凝強(qiáng)度在國內(nèi)外一直沒有達(dá)成共識［3］。本研究主要針對福建醫(yī)科大學(xué)附屬漳州市醫(yī)院(以下簡稱“我院”)298 例心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后采用華法林口服抗凝治療的患者，觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況，以探討心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后抗凝治療的安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

資料來源于2007 年10 月—2012 年10 月在我院行心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后治愈出院且隨訪依從性較好的患者298 例，其中男性163 例，女性135 例;年齡22～75 歲;術(shù)后口服華法林抗凝治療，隨訪3～24 個月。其中主動脈瓣置換術(shù)(AVR)43 例，二尖瓣置換術(shù)(MVR)167 例，主動脈瓣+二尖瓣置換術(shù)(DVR)88 例。

1.2 治療方法

患者均在淺低溫體外循環(huán)下行心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)，術(shù)后48～72 h 引流液量明顯減少，口服華法林，首劑量為2.5 mg，不聯(lián)合使用其他抗血小板藥和抗凝藥。住院期間根據(jù)每日化驗?zāi)冈瓡r間/國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(PT/INR 值)調(diào)整華法林治療劑量。

1.3 INR 監(jiān)測方法

服藥2 d 后晨起抽取靜脈血檢測INR 值，根據(jù)抗凝標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整華法林劑量?；颊逫NR 值調(diào)節(jié)穩(wěn)定后予以出院，同時進(jìn)行門診INR 值監(jiān)測和華法林調(diào)節(jié)方法等抗凝注意事項的宣教指導(dǎo)。出院后第1 個月每2 周檢測1 次，第2 個月每月檢測1 次，然后每2 個月檢測1 次，如果INR 值檢測一直穩(wěn)定，此后可3 個月或半年復(fù)查1 次。如出現(xiàn)其他情況，根據(jù)病情隨時調(diào)整用藥。美國胸科醫(yī)師協(xié)會(ACCP)2008 年推薦心臟瓣膜置換術(shù)后華法林抗凝治療的PT/INR 值允許范圍是機(jī)械瓣膜控制在2.00～3.50;我國心臟瓣膜置換術(shù)后抗凝治療的PT/INR 值允許范圍為1.80～2.50;MVR 患者PT/INR 值一般控制在2.00～2.50，AVR 患者PT/INR 值一般控制在1.80～2.00，三尖瓣置換術(shù)要求更高，PT/INR 值為3.0 左右。

2 結(jié)果

全組術(shù)后出現(xiàn)皮膚紫癜1 例，死亡2 例;隨訪期間皮膚紫癜1 例，妊娠早期流產(chǎn)1 例，月經(jīng)期月經(jīng)量過多導(dǎo)致貧血4 例，拔牙后出血2 例，鼻出血1 例，消化道出血4 例，牙齦出血3 例，結(jié)膜出血2 例，血尿2 例，腦梗死1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.05%(24/298)，見表1。

表1 心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后華法林抗凝治療的不良反應(yīng)發(fā)生情況Tab 1 Incidence of adverse drug reactions of anticoagulation therapy in patients after undergoing mechanical heart valve replacement surgery

3 討論

本組1 例隨訪期間的患者出現(xiàn)皮膚紫癜，出血程度較輕，患者主訴因急性支氣管炎服用左氧氟沙星，INR 值升至4.31，左氧氟沙星與華法林存在藥動學(xué)相互作用，停用抗菌藥物，減少華法林劑量后癥狀逐漸緩解，未予特殊處理。本組1 例患者1 年內(nèi)出現(xiàn)2 次消化道出血，經(jīng)及時果斷對癥止血處理，并給予新鮮冰凍血漿500 ml 后，癥狀緩解，INR 明顯降低，避免了不良事件的發(fā)生;患者本身并無消化道疾病，且無飲食、聯(lián)合用藥等因素，出血時INR 值為2.95～3.57，其發(fā)病機(jī)制不明。本組有1 例妊娠早期患者未調(diào)整華法林抗凝劑量，導(dǎo)致流產(chǎn)。婦女妊娠期間，由于凝血因子的增加，使妊娠期婦女處于高凝狀態(tài)，尤其是妊娠晚期更明顯。因此，心臟瓣膜置換術(shù)后妊娠期華法林抗凝劑量調(diào)整以選擇最小而有足夠有效的劑量為原則，并嚴(yán)密監(jiān)測凝血功能。一些文獻(xiàn)主張妊娠早期及妊娠36 周后應(yīng)停用華法林，予普通肝素或低分子肝素抗凝治療［4］。王夫川等［5］報道，妊娠期不規(guī)范的華法林抗凝治療，使妊娠并發(fā)癥發(fā)生率及不良妊娠結(jié)局發(fā)生增加。婦女月經(jīng)期間用藥量應(yīng)減半，月經(jīng)期過后恢復(fù)原來劑量，本組4 例貧血患者均為月經(jīng)期間華法林未減量所致。本組2 例拔牙后出血的患者均在心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后2～4 個月行拔牙術(shù)，此時口服華法林的劑量尚不恒定，PT/INR 值不穩(wěn)定，拔牙后易出血。建議如口腔疾病相對全身而非主要問題，可先采取保守治療方法，維持至瓣膜置換術(shù)后治療1 年再拔牙，可減少拔牙出血的風(fēng)險。對拔牙后出血，在不中止抗凝治療前提下，局部采用含凝血酶碘仿紗條填塞止血［6］;對頑固性拔牙后出血，華法林劑量減半或停止抗凝治療1 d，24 h 后重新抗凝。對于INR 值升高且已發(fā)生出血者，暫停華法林1 d 或數(shù)日，同時采取積極的措施迅速降低INR，包括注射維生素K1、嚴(yán)重者輸注新鮮冰凍血漿、凝血酶原復(fù)合物。出血癥狀控制后，減少華法林劑量1/2～1/4 后繼續(xù)用藥，并按初始服藥階段方案監(jiān)測INR 值。

心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后患者須終身口服抗凝藥治療，國內(nèi)一般口服華法林。華法林的抗凝作用易受基因多態(tài)性、聯(lián)合用藥、飲食變化、年齡、病理生理狀態(tài)、地域和種族等因素的影響。華法林治療窗窄，抗凝療效存在個體差異，用藥劑量不易掌握。華法林抗凝不足引起的栓塞及抗凝過量所致的出血占心臟瓣膜術(shù)后遠(yuǎn)期并發(fā)癥的75%［7］。

華法林治療的安全性和有效性主要依賴于INR 值是否保持在正常的治療范圍內(nèi)。華法林的初始劑量建議為1 日3～4 mg，＞75 歲的老年人、出血的高?；颊?、體質(zhì)量低于50 kg者、肝功能不全者、糖尿病患者，初始劑量可為2 mg/d，目標(biāo)INR 值依病情而定，理想的應(yīng)維持在2～3。用藥前常規(guī)測定INR，用藥后3 d 再測定INR，若INR 在1.5 以下，則增加劑量0.5 mg/d;若INR 在1.5 以上，則暫不增加劑量;第7 d INR 與基礎(chǔ)水平比較變化不大，增加劑量1 mg/d。根據(jù)INR 值確定下次服用的華法林劑量，第1 周檢測INR 3 次，以后2～4 周檢測1 次，INR 達(dá)目標(biāo)值并且穩(wěn)定后每4 周檢測1 次。華法林劑量的大小直接影響INR 值的高低。INR 值與華法林最常見不良反應(yīng)出血的發(fā)生具有相關(guān)性，當(dāng)INR 值從2.0～2.9 升至3.0～4.4 時，出血危險性增加1 倍;INR 值在4.5～6.9 時，出血危險性增加4 倍;INR 超過7.0 時，出血危險性增加5 倍，且較高的INR 與死亡有關(guān)［8］。

目前，華法林的基因組學(xué)成為了國內(nèi)外學(xué)者研究的熱點，藥物代謝酶的基因即CYP2C9 和維生素K 環(huán)氧化物還原酶(VKOR)復(fù)合體亞單位1(VKORC1)基因的多態(tài)性是影響華法林用量個體差異最主要的兩個遺傳因素［9］。2007 年8 月美國食品藥品管理局(FDA)更新華法林藥品說明書，規(guī)定在開始華法林抗凝治療的患者中，有必要檢測VKORC1 基因和CYP2C9 基因。研究顯示，將VKORC1 和CYP2C9 基因型作為重要的因變量加入個體給藥模型中，可解釋約40%～60%的個體差異［10］。因此，有條件的醫(yī)院可以開展基因檢測并建立符合本地區(qū)人群的給藥劑量模型，提高抗凝初期INR 達(dá)標(biāo)率，縮短INR 首次達(dá)標(biāo)時間以減少并發(fā)癥的出現(xiàn)。

影響華法林抗凝效果的藥物包括:(1)使INR 升高的藥物，如胺碘酮、羥甲戊二酰輔酶A 還原酶抑制劑(他汀類藥)、抗菌藥物(如羅紅霉素、頭孢唑林、頭孢哌酮、左氧氟沙星、莫西沙星、氯霉素等)、非甾體抗炎藥(大劑量的阿司匹林、吲哚美辛、對乙酰氨基酚、雙氯芬酸鈉等);(2)使INR 降低的藥物，如苯妥英鈉、卡馬西平、巴比妥類、螺內(nèi)酯、利福平、雌激素、糖皮質(zhì)激素等;(3)影響血小板功能的藥物:小劑量抗栓治療的阿司匹林、氯丙嗪、苯海拉明等;(4)一些具有活血化瘀作用的中藥，如當(dāng)歸、丹參、沒藥、桃仁、益母草、紅花、川芎、水蛭等，均能增強(qiáng)華法林鈉的抗凝作用。在與上述藥物同服時，更應(yīng)囑咐患者注意監(jiān)測INR 值，監(jiān)測自身情況，如有異常，應(yīng)及時向?qū)？漆t(yī)師或臨床藥師咨詢。

飲食中維生素K 的攝入也會影響華法林的抗凝療效，如菠菜、生菜、甘藍(lán)、花菜、動物肝臟、蛋黃、魚肝油、胡蘿卜、綠茶、大蒜、生姜等;應(yīng)告知患者及家屬在服用華法林期間，患者每日飲食中維生素K 的含量要恒定，不宜長期單一食用以上食物，以免影響抗凝療效。長期過量飲酒導(dǎo)致肝損害，使華法林INR 升高［11］;至于吸煙對華法林抗凝療效的影響可因人而異?？傊?，服藥期間應(yīng)禁酒禁煙。

華法林抗凝治療期間應(yīng)維持血藥濃度動態(tài)平衡，必須保證每日相對固定的服藥時間，我科把服用華法林的時間定為夜間20 點，所有藥物服完30 min 后，不再服用任何食物;并告知患者不可隨意改變藥物的劑量，更不可自行停藥，若忘記服藥后可在當(dāng)日補(bǔ)上或在第2 日繼續(xù)正常用藥，不可1 次服雙倍劑量的藥物。

醫(yī)師和臨床藥師加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，讓患者樹立長期用藥的意識，提高患者服藥及INR 監(jiān)測的依從性，使華法林的抗凝治療更加個體化。并指導(dǎo)患者及家屬學(xué)會自我保護(hù)和預(yù)防出血的方法，如:常修剪指甲防止抓傷，用軟毛牙刷刷牙，注意觀察皮膚淤斑、紫癜、鼻腔及牙齦出血、血尿、黑便、頭痛、肢體活動障礙等征兆，以便第一時間停用抗凝藥，并及時到醫(yī)院就診。只有醫(yī)師和臨床藥師、患者及家屬共同配合努力，才能有效地避免抗凝治療中不良反應(yīng)的發(fā)生。

華法林抗凝治療比較成功的管理模式是抗凝門診。1968年第一個抗凝門診在美國誕生［12］，它是一個由醫(yī)師、助理醫(yī)師、護(hù)士和藥師組成的多學(xué)科康復(fù)小組?？鼓T診是對需要長期服用華法林抗凝治療的患者實施全程化用藥監(jiān)控，根據(jù)血液檢測的結(jié)果調(diào)整用藥劑量，對服藥過程中出現(xiàn)的藥品不良反應(yīng)及時采取應(yīng)對措施。Chiquette 等［13］研究表明，抗凝門診管理的患者比常規(guī)醫(yī)學(xué)模式管理的患者INR 達(dá)標(biāo)率更高，而每年小出血風(fēng)險降低35%，大出血風(fēng)險降低77%，致命出血風(fēng)險降低59%;并且顯著降低了與華法林相關(guān)的住院率和去急診的次數(shù)。如今抗凝門診已經(jīng)非常成功地推廣到英國、加拿大、澳大利亞等發(fā)達(dá)國家和中國香港地區(qū)，而目前國內(nèi)抗凝門診治療服務(wù)剛剛起步，建立抗凝門診服務(wù)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)數(shù)量很少，僅北京天壇醫(yī)院、南京鼓樓醫(yī)院等幾家醫(yī)院而已。建議國內(nèi)更多有條件的醫(yī)院也建立抗凝門診，加強(qiáng)對抗凝患者長期的管理，提高患者的依從性和治療的有效性、安全性，也可有效地降低抗凝成本。

綜上所述，本組入選的患者多來自閩南沿海地區(qū)，經(jīng)過追蹤、隨訪，筆者認(rèn)為本地區(qū)心臟瓣膜置換術(shù)患者的華法林抗凝標(biāo)準(zhǔn)INR 值控制在1.8～2.5 之間相對比較安全，不僅可以有效地預(yù)防血栓形成及栓塞，而且可以明顯降低術(shù)后抗凝出血不良反應(yīng)的發(fā)生率。為更好地避免不良事件的發(fā)生，更多的醫(yī)療機(jī)構(gòu)可以嘗試建立抗凝門診，以便更好地進(jìn)行抗凝監(jiān)護(hù)和提供抗凝服務(wù)。

［1］ Aaqaard J，Tingleff J，Hansen CN，et al．Twelve years’clinical experience with the Carbomedics prosthetic heart valve［J］.J Heart Valve Dis，2001，10(2):177-184.

［2］ Gan GG，Teh A，Goh KY，et al．Racial background is a determinant factor in the maintenance dosage of warfarin［J］.Int J Hematol，2003，78(1):84-86.

［3］ 王斌，徐志云，葉小飛.華人心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后華法令抗凝強(qiáng)度標(biāo)準(zhǔn)的系統(tǒng)評價［J］. 國際心血管病雜志，2010，37(6):361-366.

［4］ 胡大一，馬長生. 心臟病學(xué)實踐2006—規(guī)范化治療［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2006:575.

［5］ 王夫川，竇友蓮.機(jī)械瓣膜置換術(shù)后孕期抗凝治療13例分析［J］.中國實用婦科與產(chǎn)科雜志，2012，28(6):439-441.

［6］ 胡銀桂.心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后抗凝治療中的拔牙后出血原因及防治［J］.現(xiàn)代醫(yī)院，2012，12(7):61-62.

［7］ Emery RW，Emery AM，Raikar GV，et al．Anticoagulation for mechanical heart valves:a role for patient based therapy［J］.J Thromb Thrombolysis，2008，25(1):18-25.

［8］ Hurlen M，Abdelnoor M，Smith P，et al．Warfarin，aspirin，or both after myocardial infarction［J］.N Engl J Med，2002，347(6):969-974.

［9］ Bodin L，Verstuyft C，Treqouet DA，et al．Cytochrome P450 2C9(CYP2C9)and vitamin K epoxide reductase(VKORC1)genotypes as determinants of acenocoumarol sensitivity［J］.Blood，2005，106(1):135-140.

［10］ Schalekamp T，de Boer A. Pharmacogenetics of oral anticoagulant therapy［J］.Curr Pharm Des，2010，16(2):187-203.

［11］ 趙俊芳，侯寶林.華法林應(yīng)用存在的風(fēng)險因素分析及用藥監(jiān)護(hù)探討［J］.中國藥業(yè)，2012，21(20):88-89.

［12］ 柳亞敏，葛衛(wèi)紅.美國抗凝治療及藥師角色［J］. 藥學(xué)服務(wù)與研究，2009，9(6):425-427.

［13］ Chiquette E，Amato MG，Bussey HI. Comparison of an anticoagulation clinic with usual medical care:anticoagulation control，patient outcomes，and health care costs［J］.Arch Intern Med，1998，158(15):1641-1647.