紀(jì)冬霞 ，崔俊麗，丁興進(jìn)，李長(zhǎng)林，蔡 偉(南通大學(xué)附屬東臺(tái)醫(yī)院，江蘇 南通 224200)

質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPI)自20 世紀(jì)80 年代問(wèn)世以來(lái)，一直是目前作用最強(qiáng)的抑制胃酸分泌的藥物，還具有殺滅幽門螺桿菌、影響胃腸道激素水平的作用，臨床上主要用于治療反流性食管病、消化性潰瘍、幽門螺桿菌感染、急性胃黏膜病變、卓-艾綜合征、上消化道出血、幽門梗阻等。近幾年來(lái)，隨著社會(huì)的發(fā)展和人們生活方式的變化，消化性潰瘍病的發(fā)病率逐年上升，PPI 因其抑酸作用好、快、強(qiáng)且時(shí)間長(zhǎng)，在消化系統(tǒng)用藥中所占份額不斷擴(kuò)大，有逐漸取代H2受體阻斷劑的趨勢(shì)。但伴隨PPI 用藥份額增長(zhǎng)，醫(yī)院內(nèi)使用的科室越來(lái)越多，使用范圍越來(lái)越廣，盲目的預(yù)防性使用甚至多于治療性應(yīng)用，過(guò)度使用現(xiàn)象凸顯。國(guó)外的一些調(diào)查也發(fā)現(xiàn)，PPI 存在過(guò)度使用的現(xiàn)象，Ntaios 等［1］的研究結(jié)果顯示:希臘第三醫(yī)院中81.2%的患者存在無(wú)恰當(dāng)適應(yīng)證使用PPI 的情況。Nasser 等［2］對(duì)使用注射用奧美拉唑的286 例非危重患者的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，約88%的患者以預(yù)防應(yīng)激性潰瘍?yōu)槟康模渲袃H17%的患者符合應(yīng)激性潰瘍預(yù)防性用藥指征，14%符合預(yù)防非甾體抗炎藥相關(guān)性潰瘍指征，其余的69%為無(wú)適應(yīng)證用藥。為了解南通大學(xué)附屬東臺(tái)醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)PPI 使用情況，現(xiàn)對(duì)2011—2013年我院PPI 應(yīng)用數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性統(tǒng)計(jì)、分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以我院信息系統(tǒng)(HIS)提供的2011—2013 年P(guān)PI 用藥數(shù)據(jù)為研究對(duì)象，包括藥品名稱、劑型、規(guī)格、零售價(jià)、銷售數(shù)量、銷售金額等，采用Excel 進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。2011—2013 年我院PPI 銷售金額分別為1 064 萬(wàn)、1 208 萬(wàn)、817 萬(wàn)元，對(duì)各年度所有PPI 銷售金額、用藥頻度(DDDs)等指標(biāo)進(jìn)行回顧性統(tǒng)計(jì)、分析，可以呈現(xiàn)我院PPI 使用情況。

1.2 方法

參照《中華人民共和國(guó)藥典·臨床用藥須知》(2010 版)［3］、《中國(guó)藥師醫(yī)師臨床用藥指南》［4］、《新編藥物學(xué)》(17 版)［5］、藥品說(shuō)明書中的平均日劑量等確定各藥物的限定日劑量(defined daily dose，DDD)。DDDs=該藥年銷售總量/該藥的DDD，同一藥品不同劑型因DDD 不同，需分別計(jì)算DDDs 后相加，即為該藥的總DDDs，DDDs 值越大說(shuō)明該藥品使用頻度越高。限定日費(fèi)用(defined daily cost，DDC)= 該藥年總銷售金額/該藥的DDDs，DDC 代表患者使用該藥品的平均日費(fèi)用，其值越大說(shuō)明患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)越重。排序比(B/A)= 藥品銷售金額排序(B)/DDDs 排序(A)，此值反應(yīng)銷售金額與用藥人次的同步性，比值接近1，表明同步性良好，說(shuō)明經(jīng)濟(jì)效益與社會(huì)效益相符，B/A ＞1，藥品價(jià)格偏低;B/A ＜1，藥品價(jià)格偏高［6］。

2 結(jié)果

2011—2013 年我院各類PPI 的銷售金額、比例及年增長(zhǎng)情況見(jiàn)表1;2011—2013 年我院PPI 用量及DDDs(×104)排序見(jiàn)表2;2011—2013 年我院PPI 銷售金額(萬(wàn)元)及排序、DDC、B/A 見(jiàn)表3。

表1 2011—2013 年我院各類PPI 的銷售金額(萬(wàn)元)、比例及年增長(zhǎng)情況Tab 1 Consumption sum (10 000 Yuan)，proportion and annual growth rate of PPI during 2011-2013 period

3 討論

3.1 PPI 銷售金額占比及增長(zhǎng)率

2012 年我院PPI 銷售金額為1 208.19 萬(wàn)元，較上年增長(zhǎng)13.46%，這與醫(yī)院正常業(yè)務(wù)量的提升相一致。2013 年我院PPI 銷售金額驟減至817.10 萬(wàn)，年增長(zhǎng)率為-32.36%，主要與以下2 個(gè)方面有關(guān):(1)我院積極推進(jìn)公立醫(yī)院綜合改革試點(diǎn)工作，于2012 年12 月30 日取消藥品加成，實(shí)行了藥品零差價(jià)，破除了“以藥養(yǎng)醫(yī)”機(jī)制。(2)我院于2013 年初出臺(tái)《我院“合理檢查、合理治療、合理用藥”暫行規(guī)定》及《我院“三合理”專項(xiàng)整治活動(dòng)方案》，通過(guò)開展召開一次醫(yī)師大會(huì)、舉辦一次理論考試、組織一次回頭看活動(dòng)、梳理一次我院使用藥品目錄的“四個(gè)一次”活動(dòng)，強(qiáng)化“三合理”暫行規(guī)定執(zhí)行意識(shí)，進(jìn)一步規(guī)范診療行為，遵循優(yōu)質(zhì)、高效、安全、便捷、經(jīng)濟(jì)的服務(wù)原則因病施治，切實(shí)緩解老百姓“看病貴、看病難”的問(wèn)題。

表2 2011—2013 年我院PPI 用量(mg)、DDDs 及排序Tab 2 Order of PPIs in consumption quantity (mg)and DDDs in our hospital during 2011-2013 period

表3 2011—2013 年我院PPI 銷售金額(萬(wàn)元)及排序、DDC(元)、B/ATab 3 Order of PPI in consumption sum (10 000 Yuan)and its DDC (Yuan)and B/A in our hospital during 2011-2013 period

2013 年我院口服PPI 銷售金額占比僅為9.23%，提示住院患者使用注射用PPI 可能有濫用現(xiàn)象。近年來(lái)醫(yī)患關(guān)系緊張，醫(yī)務(wù)人員往往出于保護(hù)自身的需要，在使用藥物方面盡可能考慮到方方面面，比如對(duì)于年齡≥65歲的高齡患者、嚴(yán)重創(chuàng)傷、合并休克或持續(xù)低血壓、嚴(yán)重全身感染、并發(fā)多器官功能障礙綜合征(MODS)機(jī)械通氣＞3 d、重度黃疸、合并凝血機(jī)制障礙、臟器移植術(shù)后、長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑與胃腸道外營(yíng)養(yǎng)、1 年內(nèi)有潰瘍病史等高危住院患者使用注射用PPI 來(lái)預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生［7］。當(dāng)然也不能排除藥品經(jīng)銷商與醫(yī)務(wù)人員之間存在的利益鏈，出現(xiàn)一些無(wú)適應(yīng)證使用、盲目預(yù)防性應(yīng)用、偏愛(ài)使用注射劑型等不合理現(xiàn)象。

3.2 口服PPI 的總銷售金額和DDDs

口服PPI 中，奧美拉唑腸溶膠囊、蘭索拉唑腸溶膠囊、雷貝拉唑鈉腸溶膠囊穩(wěn)居2011—2013 年DDDs 排序的前3 位，說(shuō)明這3 種藥品使用頻度高，在我院臨床口服PPI 中占據(jù)了重要地位。奧美拉唑是最早用于臨床的PPI，具有脂溶性，口服劑型價(jià)格較低，使用方便，臨床應(yīng)用較多，且憑借其高效低毒、治愈率高、治愈時(shí)間短、耐受性好等特點(diǎn)，深得臨床醫(yī)師及患者的認(rèn)同。奧美拉唑?qū)ο到y(tǒng)疾病合并其他疾病的治療有大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，成為臨床使用的一線藥物。對(duì)基礎(chǔ)胃酸分泌以及由組胺、五肽胃泌素及刺激迷走神經(jīng)引起的胃酸分泌，包括對(duì)H2受體阻斷劑不能抑制的由二丁基環(huán)腺苷酸等多種原因引起的胃酸分泌具有強(qiáng)而持久的抑制作用。蘭索拉唑是繼奧美拉唑之后的第2 代PPI，二者結(jié)構(gòu)相似，不同之處為蘭索拉唑在吡啶環(huán)上多一個(gè)氟，亦具親脂性，容易穿透細(xì)胞壁。雷貝拉唑是第3 代PPI，對(duì)胃酸分泌抑制作用相對(duì)于其他PPI而言，能更快、更徹底地與H+-K+-ATP 酶分離，從而可更快實(shí)現(xiàn)胃酸分泌抑制作用的恢復(fù)，體外試驗(yàn)表明，與奧美拉唑和蘭索拉唑相比，雷貝拉唑有更強(qiáng)的抗幽門螺桿菌(Hp)活性，可在幾個(gè)位點(diǎn)直接攻擊Hp，并可非競(jìng)爭(zhēng)性、不可逆地抑制Hp 的脲酶［3］。

2011 年我院PPI 銷售金額排序居前3 位的為蘭索拉唑腸溶膠囊、奧美拉唑腸溶膠囊、雷貝拉唑鈉腸溶膠囊;2012 年為奧美拉唑腸溶膠囊、蘭索拉唑腸溶膠囊、雷貝拉唑鈉腸溶膠囊;2013 年為奧美拉唑腸溶膠囊、埃索美拉唑鎂腸溶片、蘭索拉唑腸溶膠囊。2013 年埃索美拉唑鎂腸溶片的銷售金額得到提升，埃索美拉唑?yàn)閵W美拉唑的左旋異構(gòu)體，商品名為耐信，起效快、抑酸效果更好，克服了奧美拉唑個(gè)體差異大及起效慢的缺點(diǎn)［8］，與其他PPI 相比，無(wú)論是針對(duì)健康志愿者還是胃食管反流病(GERD)患者，標(biāo)準(zhǔn)劑量的埃索美拉唑都可使胃內(nèi)pH 升高的持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，起效更快;維持胃內(nèi)pH在4.0 以上對(duì)促進(jìn)GERD 和消化性潰瘍病愈合十分重要，在抑酸分泌劑量下，埃索美拉唑治療胃潰瘍的療效明顯優(yōu)于奧美拉唑［9］。

3.3 注射用PPI 的總銷售金額和DDDs

3 年來(lái)，注射用PPI 的DDDs 排序基本不變，銷售量最大的2 個(gè)品種泮托拉唑、奧美拉唑的銷售總額分別為1 212.01萬(wàn)、1 035.05 萬(wàn)元。泮托拉唑也是第3 代PPI，可高度選擇性地作用于胃黏膜壁細(xì)胞，抑制細(xì)胞壁中H+-K+-ATP 酶活性，呈弱堿性，在弱酸環(huán)境中比同類藥物更為穩(wěn)定，被激活后僅與2 個(gè)位于質(zhì)子泵的質(zhì)子通道上的半胱氨酸序列(813 和832)結(jié)合，從分子水平上體現(xiàn)出與質(zhì)子泵結(jié)合的高度選擇性，而奧美拉唑、蘭索拉唑則顯示出更多的與活化無(wú)關(guān)的位點(diǎn)(892 和823)結(jié)合。泮托拉唑最大的特點(diǎn)為對(duì)肝酶CYP(細(xì)胞色素P450 酶系)的親和力較低，在肝細(xì)胞內(nèi)主要通過(guò)細(xì)胞色素P450 酶系第Ⅰ系統(tǒng)進(jìn)行代謝，但亦可通過(guò)第Ⅱ系統(tǒng)代謝，當(dāng)與通過(guò)細(xì)胞色素P450 酶系代謝的其他藥物并用時(shí)，其代謝途徑可立即轉(zhuǎn)移至第Ⅱ系統(tǒng)，故其他通過(guò)該酶系代謝的藥物與本藥間相互作用較小。泮托拉唑有明顯優(yōu)于奧美拉唑的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)，無(wú)論是單次、多次口服或靜脈用藥，藥動(dòng)學(xué)均呈劑量依賴性的線性關(guān)系。因此，每當(dāng)調(diào)整藥物劑量時(shí)，泮托拉唑藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)效應(yīng)均具有可預(yù)見(jiàn)性，而奧美拉唑則缺乏這種劑量依賴性線性關(guān)系［3］。泮托拉唑與奧美拉唑的療效類似，但前者的止痛效果優(yōu)于后者，所以泮托拉唑一直在臨床使用中占重要份額。

3.4 排序比及用藥合理性

由表3 可知，我院5 種口服PPI 的B/A 數(shù)據(jù)顯示，2011年蘭索拉唑腸溶膠囊為0.5，2012 年埃索美拉唑鎂腸溶片為0.8，2013 年埃索美拉唑鎂腸溶片為0.4，說(shuō)明這2 種藥物銷售金額與用藥人次的同步性差，經(jīng)濟(jì)效益與社會(huì)效益不太相符，藥品價(jià)格偏高，患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重，相應(yīng)地臨床也較少選用，故使用頻度較低;其余PPI 的B/A 均≥1。2011—2013年4 種注射用PPI 的排序比均為1.0，表明同步性良好，說(shuō)明在療效與經(jīng)濟(jì)方面取得了良好的平衡點(diǎn)，可以看出我院PPI大都既保證了療效又兼顧了經(jīng)濟(jì)效益，使用的藥物安全、經(jīng)濟(jì)、有效。

3 年總銷售金額最多的口服PPI 是奧美拉唑，為231.97 萬(wàn)元;注射用PPI 為泮托拉唑，為1 212.01 萬(wàn)元。奧美拉唑腸溶膠囊的DDC 是最低的，表示患者使用該藥品的平均日費(fèi)用最低，深得患者的歡迎，成為門診患者的首選用藥。注射用泮托拉唑在臨床上應(yīng)用存在以下不合理用藥現(xiàn)象:給藥頻次偏多、單次用藥量偏大、溶劑選擇不當(dāng)、預(yù)防用藥療程過(guò)長(zhǎng)、無(wú)指征用藥等情況，其用藥有待進(jìn)一步規(guī)范。

綜上所述，目前我院PPI 廣泛應(yīng)用于臨床，非消化?？祁A(yù)防用藥多于治療用藥，預(yù)防應(yīng)激性潰瘍、保護(hù)胃黏膜已成為臨床使用注射用PPI 最常見(jiàn)的目的，但存在不同程度無(wú)適應(yīng)證使用、盲目預(yù)防性應(yīng)用、偏愛(ài)使用注射劑型等不合理現(xiàn)象。PPI 作為強(qiáng)效抑酸劑而被廣泛選用于酸相關(guān)疾病的治療，受到了臨床醫(yī)務(wù)人員和患者的認(rèn)可，但隨著此類藥物在臨床的廣泛使用，其不良反應(yīng)也應(yīng)值得關(guān)注:如PPI 通過(guò)強(qiáng)效抑酸作用改變胃腸道內(nèi)環(huán)境，可能對(duì)多種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的消化和吸收產(chǎn)生影響，尤其是PPI 服用史超過(guò)1 年或服用劑量較大的患者，可能會(huì)增加骨折的風(fēng)險(xiǎn)［10］，強(qiáng)效抑酸治療還有引發(fā)腸道感染和細(xì)菌過(guò)度繁殖的危險(xiǎn)等［11-12］，部分品種在動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)有致癌性。因此，筆者建議臨床醫(yī)師應(yīng)嚴(yán)格按照藥品說(shuō)明書的適應(yīng)證、用法與用量使用PPI，尤其應(yīng)嚴(yán)格掌握預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的使用指征，并密切監(jiān)測(cè)其可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)，減少因?yàn)E用或不合理使用給患者帶來(lái)醫(yī)療損害。臨床藥師也應(yīng)對(duì)專科用藥的合理性給予更多關(guān)注，通過(guò)處方審核、處方評(píng)價(jià)、病案調(diào)查，對(duì)PPI 的使用適宜性進(jìn)行評(píng)價(jià)，促進(jìn)臨床合理用藥。醫(yī)院需進(jìn)一步加強(qiáng)和完善PPI 臨床應(yīng)用與管理的制度建設(shè)，促進(jìn)醫(yī)院PPI 臨床應(yīng)用與管理水平的持續(xù)改進(jìn)。當(dāng)然，切斷利益驅(qū)動(dòng)的鏈條對(duì)于促進(jìn)PPI 合理使用也具有一定的現(xiàn)實(shí)意義。

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