馬文君 綜述 王傳航 審校

中日友好醫(yī)院男科（北京 100029）

糖尿病勃起功能障礙發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

馬文君 綜述 王傳航 審校

中日友好醫(yī)院男科（北京 100029）

勃起功能障礙（eretile dysfunction，ED）是指男性在性刺激下，持續(xù)或反復(fù)不能達(dá)到或維持足夠陰莖勃起以完成滿意性交，在男性糖尿?。╠iabetic mellitus，DM）患者中，是一種比較常見的并發(fā)癥。近幾年來隨著糖尿病發(fā)病率的逐年提高，受此困擾的男性患者的就診率也隨之增高，糖尿病勃起功能障礙也越來越受到人們的關(guān)注。本文僅就近年來糖尿病ED發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述。

一、陰莖勃起的生理基礎(chǔ)

陰莖的勃起是一個復(fù)雜的過程，由多個系統(tǒng)共同參與完成，首先該過程受到神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，再由陰莖動、靜脈及陰莖海綿體發(fā)生一系列的血流動力學(xué)變化。其中陰莖組織擁有正常的生理結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)是完成這一過程的必要條件。勃起過程中，陰莖海綿體平滑肌舒張，使血流經(jīng)陰莖動脈不斷流入陰莖海綿竇中，海綿竇間隙擴(kuò)張，陰莖腫脹，白膜受壓，使得海綿竇與陰莖背靜脈之間的溝通靜脈受壓，限制了陰莖海綿體內(nèi)血液的流出，血管內(nèi)回流阻力升高，陰莖靜脈中的血液不能外流，造成陰莖內(nèi)血壓的升高，最終產(chǎn)生堅硬的勃起[1]。

二、糖尿病ED的發(fā)病機(jī)制

大量研究表明，糖尿病勃起功能障礙是多種因素相互聯(lián)系、相互作用的結(jié)果，基本上可歸納為以下6個主要方面。

（一）血管因素

首先，糖尿病往往會對患者的微小血管及大血管造成損傷，使其發(fā)生病變，而這些病變對糖尿病ED的發(fā)生則有著重大的影響。糖尿病患者周圍血管的病變會導(dǎo)致動脈血流供應(yīng)的減少、血管壁彈性纖維的糖化反應(yīng)，從而使海綿體竇狀血管舒張受限，引起流經(jīng)海綿體的血流減少，造成局部的低氧血癥，這些都會或多或少的影響到陰莖的勃起功能[2,3]。糖尿病病人血液中高濃度的葡萄糖還可以在活性氧的作用下發(fā)生氧化，損傷破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞的生理結(jié)構(gòu)，進(jìn)而導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。在對大鼠進(jìn)行的研究當(dāng)中，正常對照組大鼠陰莖海綿體組織中的還原型谷胱甘肽（GSH）的含量較糖尿病組大鼠明顯增多，同時糖尿病組大鼠谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）的活力也對之正常組有所降低，以上均提示糖尿病ED大鼠抗氧化能力的下降，即陰莖組織中氧化-抗氧化平衡失調(diào)，活性氧和細(xì)胞內(nèi)各種成分發(fā)生相互作用，引起某些膜和酶功能的改變，最終造成陰莖海綿體組織血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)的損傷[4]。

（二）神經(jīng)因素

導(dǎo)致糖尿病ED的另一個重要因素為糖尿病神經(jīng)病變。糖尿病ED男子外周神經(jīng)和自主神經(jīng)病變的發(fā)病率要顯著高于勃起功能正常的糖尿病男子，糖尿病性勃起功能障礙還可以發(fā)生在神經(jīng)病變癥狀出現(xiàn)之前。糖尿病ED患者神經(jīng)病變的主要表現(xiàn)為脫髓鞘改變和神經(jīng)周細(xì)胞（perineurial cells）基底膜增厚[5]。此外糖尿病患者多處于高血糖狀態(tài)，進(jìn)而導(dǎo)致陰莖海綿體的神經(jīng)損傷，神經(jīng)原型一氧化碳合成酶（nNOS）神經(jīng)纖維的分布減少，參與完成陰莖勃起的基本環(huán)節(jié)遭到破壞，而反應(yīng)性升高的NGF（神經(jīng)營養(yǎng)因子家族中的一員）又不足以完全修復(fù)受到損傷的神經(jīng)，從而導(dǎo)致了陰莖勃起所需神經(jīng)的進(jìn)一步損害[6]。

（三）海綿體平滑肌因素

蘇宏偉等[7]進(jìn)行的DM大鼠實(shí)驗(yàn)表明，陰莖海綿體縫隙連接蛋白43（即Dx43）是陰莖組織中重要的連接蛋白，多用于協(xié)調(diào)各個陰莖海綿體平滑肌細(xì)胞之間的同步舒張，對誘導(dǎo)陰莖海綿體平滑肌松弛及維持陰莖的正常勃起有著重要的影響。然而DM大鼠陰莖海綿體組織中Cx43表達(dá)明顯比正常組降低，因此他們認(rèn)為縫隙連接異常是導(dǎo)致DM大鼠ED的重要原因之一，故對縫隙連接的進(jìn)一步研究，將有助于改善糖尿病ED患者的勃起功能，對指導(dǎo)臨床用藥治療也會起到極大影響。Cellek等[8]通過實(shí)驗(yàn)認(rèn)為表型蛋白A-actin與海綿體平滑肌的收縮功能密切相關(guān)，同時A-actin表達(dá)量的減少則標(biāo)志著細(xì)胞由收縮型向合成型的轉(zhuǎn)化，而DM患者體內(nèi)其表達(dá)量下降明顯，故其陰莖海綿體平滑肌的收縮功能明顯減弱，因此造成DM并發(fā)癥ED的發(fā)生。

（四）神經(jīng)遞質(zhì)因素

陰莖勃起是在神經(jīng)系統(tǒng)控制下血管變化的過程，因此神經(jīng)遞質(zhì)在這一過程中起到了相當(dāng)重要的作用，然而這一作用卻往往容易被人們所忽略?，F(xiàn)代研究普遍認(rèn)為一氧化碳（NO）是陰莖勃起過程中的主要神經(jīng)遞質(zhì)，而NO及其介導(dǎo)的海綿體松弛則是陰莖勃起的核心環(huán)節(jié)。男子受到性刺激時，陰莖海綿體內(nèi)的副交感神經(jīng)、非腎上腺素非膽堿能神經(jīng)末稍及血管內(nèi)皮細(xì)胞會在一氧化碳合成酶（NOS）的催化作用下合成并釋放大量NO[9]。NO在神經(jīng)元細(xì)胞間承載著傳遞神經(jīng)沖動的任務(wù)，一旦缺失，將直接影響陰莖的勃起，造成勃起功能的障礙。Seftel等[10]就發(fā)現(xiàn)糖尿病病人陰莖組織內(nèi)晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）含量上升明顯，該AGEs可與細(xì)胞內(nèi)的蛋白發(fā)生交聯(lián)并且抑制各種蛋白的表達(dá)功能，NOS作為蛋白酶的一種，也會受到AGEs的影響，從而使得NO的合成釋放量下降，除此之外，AGEs還會造成游離ON的滅活，進(jìn)一步造成陰莖勃起過程中主要神經(jīng)遞質(zhì)的缺失[11]。而AGEs含量的大幅升高，同時提示它可能加重糖尿病患者的血管病變和神經(jīng)病變，進(jìn)而引起糖尿病ED。Usta等[12]也通過糖尿病大鼠的動物實(shí)驗(yàn)證明通過抑制AGEs的產(chǎn)生，可達(dá)到改善糖尿病大鼠的勃起功能的目的。

（五）內(nèi)分泌因素

王海鵬等[13]認(rèn)為男性體內(nèi)的睪酮可直接作用于陰莖海綿體平滑肌細(xì)胞上的雄激素受體，從而達(dá)到維持平滑肌細(xì)胞正常的細(xì)胞形態(tài)和功能的目的，而糖尿病導(dǎo)致的高糖狀態(tài)則會造成患者睪丸組織、性腺分泌軸等重要內(nèi)分泌機(jī)制的功能損傷，進(jìn)而影響到患者睪酮的合成與分泌，最終導(dǎo)致糖尿病患者體內(nèi)雄激素水平的降低，繼而引發(fā)勃起功能障礙。Dinulovic等[14]認(rèn)為糖尿病導(dǎo)致的長期高糖狀態(tài)會嚴(yán)重影響下丘腦-垂體-性腺軸的正常生理功能，引起促性腺激素分泌量的減少，尤其是垂體卵泡刺激素（FSH）分泌量減少，進(jìn)而導(dǎo)致睪丸間質(zhì)細(xì)胞數(shù)量的減少和形態(tài)的改變，生精小管數(shù)目減少，支持細(xì)胞變性改變，從而引起機(jī)體雄激素合成能力的下降，一氧化碳合成酶（NOS）活性的減低，最終導(dǎo)致陰莖的勃起功能下降。

（六）社會心理因素

隨著社會進(jìn)步，人們的生活壓力越來越大，對于糖尿病患者來說，長期的服藥、控制飲食、與疾病斗爭更是消耗了他們大部分的精力。加之近年來糖尿病的發(fā)病年齡逐年遞減，許多中青年糖尿病患者更是倍感來自社會及家庭的壓力，使得許多患者處于抑郁狀態(tài)。人類的性活動多受到大腦皮層、下丘腦、邊緣系統(tǒng)等綜合控制，當(dāng)人的情緒發(fā)生改變時，大腦皮層和邊緣系統(tǒng)就會產(chǎn)生興奮或者抑制的信號，傳達(dá)到陰莖，進(jìn)而影響陰莖的勃起[15]。因此糖尿病患者長期處于的抑郁狀態(tài)對ED的發(fā)生有著極為重大的影響。有調(diào)查研究指出11%的糖尿病ED患者存在著明顯的抑郁癥狀[16]，如De Berardis等[17]就對670例糖尿病患者進(jìn)行了隨訪，從中發(fā)現(xiàn)患者的抑郁癥狀及器質(zhì)性病變，都是導(dǎo)致糖尿病ED發(fā)病的重要影響因素。我們可以認(rèn)為，糖尿病是一種慢性的、全身性的疾病，同時也是一種社會性的疾病，它影響了人體細(xì)胞和組織代謝的同時，也影響了機(jī)體心理狀況，治療糖尿病，需要包括生物學(xué)、社會學(xué)、心理學(xué)等全方位的共同參與[15]。

三、總結(jié)

既往的研究已經(jīng)對糖尿病性ED的發(fā)病機(jī)制有了一定的認(rèn)識，然而在大量的實(shí)驗(yàn)當(dāng)中也存在著各種各樣的不足，首先是試驗(yàn)用動物造模方式及標(biāo)準(zhǔn)的不統(tǒng)一，造模成功后檢驗(yàn)指標(biāo)的不一致等，其次是對于已知發(fā)病機(jī)制研究的重復(fù)率高，而對于未知機(jī)制研究的不足也漸漸顯現(xiàn)出來?，F(xiàn)今主要的研究方向還是放在了各個系統(tǒng)對糖尿病ED發(fā)病機(jī)制的影響，再做此類研究能夠更多的考慮未知的不甚明確的部分，以彌補(bǔ)現(xiàn)行各個發(fā)病機(jī)制研究的缺憾之處，做到更加細(xì)致的分析。只有明確發(fā)病機(jī)制，才能更好的指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

在糖尿病性ED的治療方面，控制血糖、改善勃起是基礎(chǔ)治療，還有更多的患者則選擇尋求中醫(yī)藥治療。然目前中醫(yī)界對于糖尿病ED的重視遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，而且存在者許多這樣或者那樣的問題。第一，由于勃起功能障礙的觀察指標(biāo)不同，部分臨床研究僅僅停留在一般的臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)或者療效的觀察上，因此可信度較低；第二，臨床動物實(shí)驗(yàn)缺乏規(guī)范統(tǒng)一的設(shè)計，使得結(jié)論可靠性下降；第三，對于中醫(yī)來說，多數(shù)臨床研究用藥源于個人臨床經(jīng)驗(yàn)，方藥使用差別較大，其總結(jié)的經(jīng)驗(yàn)他人重復(fù)應(yīng)用率低。所以，加強(qiáng)中醫(yī)藥治療糖尿病性ED的機(jī)制研究非常必要。

糖尿病; 勃起功能障礙

1 Goldetein I, Jones LA, Belkoff LH,et al.Mayo Clin Proc2012; 87(9): 843-852

2 De Young L, Yu D, Bateman RM,et al. J Androl2004; 25(5): 830-836

3 Richardson D, Vinik A.Curr Diab Rep2002; 2(6): 501-509

4 劉麗, 王文進(jìn), 朱浩, 等. 解剖學(xué)報 2010; 41(6): 872-875

5 李江源. 中華內(nèi)分泌代謝雜志 2007; 23(5): 472-474

6 陳赟, 戴玉田, 孫則禹,等. 南京大學(xué)學(xué)報?自然科學(xué)版2006; 42(5): 463-469

7 蘇宏偉, 孫龍云, 李向東, 等. 山東醫(yī)藥 2010; 50(45): 27-28

8 Cellek S, Bivalacqua TJ, Bumett AL,et al. J Sex Med2012; 9(11): 2770-2784

9 樸元林, 梁曉春. 中國中醫(yī)藥信息雜志 2008; 15(12): 102-103

10 Seftel AD, Vaziri ND, Ni Z,et al. J Urol1997; 50(6): 1016-1026

11 Bucala R, Tracey KJ, Cerami A.J Clin Invest1991; 87(2): 432-438

12 Usta MF, Bivalacqua TJ, Yang DY,et al. J Urol2003; 170(4 pt 1): 1437-1442

13 王海鵬, 姜華茂. 中國老年學(xué)雜志 2013; 33(20): 5056-5058

14 Dinulovic D, Radonjic G.Arch Androl1990; 25(3): 277-293

15 崔仁杰, 傅強(qiáng). 中華臨床醫(yī)師雜志?電子版 2012; 6(17): 5246-5248

16 Seftel AD, Sun P, Swindle R,et al. J Urol2004; 171(6 pt 1): 2341-2345

17 De Berardis G, Pellegrini F, Franciosi M,et al. J Urol2007; 177(1): 252-257

（2014-09-17收稿）

10.3969/j.issn.1008-0848.2014.11.020

R 587.1; R 698.1