王欣欣，馬珊珊，楊 波，關(guān)方霞1，#

1)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院干細(xì)胞研究室 鄭州450052 2)鄭州大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院 鄭州 450001 3)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科 鄭州450052

視知覺學(xué)習(xí)訓(xùn)練對海馬神經(jīng)細(xì)胞可塑性的影響及學(xué)習(xí)記憶功能的調(diào)控*

王欣欣1)，馬珊珊2)，楊 波3)#，關(guān)方霞1，2)#

1)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院干細(xì)胞研究室 鄭州450052 2)鄭州大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院 鄭州 450001 3)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科 鄭州450052

#通訊作者：楊波，男，1963年1月生，碩士，教授，研究方向：中樞神經(jīng)功能損傷與重建，E-mail：yangbo96@126.com；關(guān)方霞，女，1969年2月生，博士，教授，研究方向：干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)，E-mail：guanfangxia@126.com

視知覺學(xué)習(xí)；海馬可塑性；神經(jīng)細(xì)胞再生；學(xué)習(xí)；記憶；腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子

1 引言

感官刺激對個體生存和發(fā)展發(fā)揮著關(guān)鍵的作用。所有感官刺激中，視覺刺激是機(jī)體接受外界信息的主要來源，占所有感覺傳入信息的80%以上[1]。腦的發(fā)育受基因和后天環(huán)境因素的綜合作用。腦的高級智能活動學(xué)習(xí)記憶是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)控制下接受外界信息，在腦內(nèi)貯存、提取并影響自身行為的極其復(fù)雜的神經(jīng)過程[2-3]。研究發(fā)現(xiàn)，視知覺學(xué)習(xí)可以通過NO-cGMP 和cAMP等信號途徑促進(jìn)長期記憶[3]，視知覺處理功能異常會導(dǎo)致學(xué)習(xí)障礙[4]，但是其具體機(jī)制尚不明確。海馬是學(xué)習(xí)記憶的中心，海馬的可塑性是腦認(rèn)知科學(xué)的研究熱點(diǎn)。除了突觸的可塑性和突觸的長時(shí)程增強(qiáng)(long-term potentiation，LTP)機(jī)制外，海馬成體神經(jīng)干細(xì)胞(neural stem cells，NSCs)再生也可促進(jìn)海馬的可塑性，對學(xué)習(xí)記憶發(fā)揮著重要作用[5-6]。研究[7]表明，海馬依賴性學(xué)習(xí)(如圖形分辨)、環(huán)境強(qiáng)化(如視、聽、觸覺刺激)以及強(qiáng)迫性和自主性體能鍛煉能促進(jìn)海馬神經(jīng)細(xì)胞再生及腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)的表達(dá)并激活其介導(dǎo)的多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，促進(jìn)學(xué)習(xí)和記憶。然而，學(xué)習(xí)記憶的作用機(jī)制仍未完全闡明。該文介紹一種新的視覺刺激模式——觸屏式視覺識別學(xué)習(xí)系統(tǒng)，分析視覺刺激對海馬可塑性和學(xué)習(xí)記憶功能的影響，探討如何通過改善視覺刺激條件提高海馬學(xué)習(xí)記憶功能。

2 動物視覺學(xué)習(xí)記憶行為評價(jià)新模式——觸屏式視覺識別學(xué)習(xí)系統(tǒng)的建立

行為學(xué)分析是判斷學(xué)習(xí)記憶功能的重要手段。目前對動物學(xué)習(xí)記憶的行為學(xué)評價(jià)測試裝置大多是利用動物覓食、求生、逃避傷害、喜暗惡明等特點(diǎn)設(shè)計(jì)的。學(xué)習(xí)方式主要包括2種：一是防御性回避學(xué)習(xí)，如穿梭箱、爬桿、電擊等；二是辨別性學(xué)習(xí)，如各類迷宮，其中Morris 水迷宮雖然被作為學(xué)習(xí)記憶功能評價(jià)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但其耗時(shí)長、體耗大，不能真正體現(xiàn)動物的學(xué)習(xí)情形，尤其不適合老年動物，這顯然不利于對學(xué)習(xí)記憶及腦認(rèn)知干預(yù)的深入研究[8]。隨著神經(jīng)科學(xué)的快速發(fā)展，行為學(xué)分析的標(biāo)準(zhǔn)和概念都面臨新挑戰(zhàn)。如何將傳統(tǒng)的行為學(xué)研究方法和最新的理論技術(shù)相結(jié)合，為學(xué)習(xí)記憶功能調(diào)控研究提供更合適的模型是今后發(fā)展的重要方向。

依賴視覺系統(tǒng)的感知功能，哺乳動物分辨所見物體的特征，經(jīng)腦皮質(zhì)過濾、篩選、處理和加工，形成對學(xué)習(xí)和記憶有重要意義的綜合視知覺[1]。因此，視覺學(xué)習(xí)的腦機(jī)制探索是深化腦科學(xué)領(lǐng)域研究的關(guān)鍵。在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的研究中，視覺刺激是最常用的環(huán)境因素。近年來，一種新的適合嚙齒動物視覺學(xué)習(xí)的觸屏式學(xué)習(xí)測試方法先后被美國和英國報(bào)道。這種方法通過電腦屏幕上的不同圖形對鼠進(jìn)行視覺刺激，動物鼻觸或微壓開關(guān)做出應(yīng)答，并結(jié)合獎懲機(jī)制，分辨正確時(shí)將瞬時(shí)得到食物獎賞，錯誤時(shí)給予懲罰。這是一種刺激-反應(yīng)-反饋一體化的自動控制方法，具有許多優(yōu)點(diǎn)：①人和鼠都適用，有利于人、鼠模型的轉(zhuǎn)化。②可控性較好。③同一裝置可用于多種認(rèn)知實(shí)驗(yàn)，有利于比較。④電腦自動化控制，精確性好。⑤易于實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化。⑥以食物為獎勵增加了食欲，適用于轉(zhuǎn)基因動物。⑦體能消耗低。⑧能在較短時(shí)間內(nèi)達(dá)到良好的訓(xùn)練效果，適合高通量研究。

觸屏式視覺識別學(xué)習(xí)系統(tǒng)是一種在大鼠主動愉悅的學(xué)習(xí)過程中實(shí)時(shí)、簡便、高效地評價(jià)其認(rèn)知功能的模型，已在行為學(xué)、疾病模型和藥學(xué)領(lǐng)域得到良好的應(yīng)用。此外，還發(fā)現(xiàn)各種優(yōu)化實(shí)驗(yàn)的方法：①確定并減少各種自發(fā)刺激偏離因素，如大鼠本身對某些刺激產(chǎn)生偏好。②設(shè)計(jì)合理的刺激圖形。③增加實(shí)驗(yàn)間隔，增加每輪的刺激次數(shù)。④選擇合適的獎賞食物種類等[9]。

3 海馬成體NSCs的可塑性與學(xué)習(xí)記憶功能的關(guān)系

以往研究[10]發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元之間突觸的可塑性是學(xué)習(xí)和記憶的神經(jīng)細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)，LTP是學(xué)習(xí)和記憶的神經(jīng)細(xì)胞學(xué)機(jī)制。然而，包括人在內(nèi)的成年哺乳動物海馬顆粒下區(qū)(SGZ)/齒狀回(DG)和側(cè)腦室管膜下區(qū)/嗅球2個特定區(qū)域存在大量NSCs，這打破了成體腦神經(jīng)細(xì)胞不能再生的觀點(diǎn)。海馬是公認(rèn)的學(xué)習(xí)和記憶的中心，所以海馬區(qū)NSCs再生是腦可塑性的重要體現(xiàn)，是學(xué)習(xí)和記憶研究的熱點(diǎn)[11]。

3.1海馬NSCs再生的過程海馬NSCs再生可發(fā)生在整個生命過程，包括5個過程：SGZ前體細(xì)胞的激活、前體細(xì)胞和中間細(xì)胞的增生、NSCs的產(chǎn)生、未成熟神經(jīng)元的整合和DG成體顆粒神經(jīng)元的成熟[10]。在再生過程中，新生的神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生一系列的變化[12]，包括形態(tài)學(xué)的改變和功能的改變[13]，此過程中大多數(shù)細(xì)胞凋亡，只有10%～50%的細(xì)胞存活數(shù)周或終生，并分化為顆粒細(xì)胞，整合到海馬的神經(jīng)環(huán)路[14]。成熟顆粒細(xì)胞具有典型的三級突觸海馬環(huán)路[15]。與成熟顆粒細(xì)胞相比，新生神經(jīng)元具有特別的神經(jīng)環(huán)路。起初新生神經(jīng)元接受成熟顆粒細(xì)胞的神經(jīng)支配和CA3區(qū)錐形細(xì)胞的直接反饋，約1個月后主要接受由周邊或側(cè)邊內(nèi)皮層輸入的信息，因?yàn)橹苓吇騻?cè)邊內(nèi)皮層是整合特殊感官和環(huán)境信息的重要部位，所以新生神經(jīng)元這種特別的神經(jīng)通路決定了其特異的功能[16]。

3.2海馬NSCs再生的影響因素通常海馬以極低的速度發(fā)生神經(jīng)再生，但在一些內(nèi)外部環(huán)境作用下新生細(xì)胞數(shù)量可發(fā)生很大改變。研究[17]證明海馬依賴的學(xué)習(xí)任務(wù)促進(jìn)海馬神經(jīng)細(xì)胞再生，但同時(shí)也受多種其他因素的影響，如未成熟神經(jīng)元的年齡。研究[18]發(fā)現(xiàn)，只有在特定階段的新生神經(jīng)細(xì)胞(小鼠4周左右，大鼠11～15 d)接受學(xué)習(xí)才能促進(jìn)新生細(xì)胞的存活，之后才能通過檢測即早基因的表達(dá)發(fā)現(xiàn)特定時(shí)間窗(小鼠4～10周，大鼠16～20 d[19-20])的新生神經(jīng)元被激活，參與記憶鞏固和重拾，而在時(shí)間窗之前還未形成LTP和記憶鞏固所需要的神經(jīng)聯(lián)絡(luò)。研究[21]也指出，在時(shí)間窗之前新生神經(jīng)元的神經(jīng)通路還未建立，而之后細(xì)胞穩(wěn)定的生存能力不再改變，因此新生細(xì)胞的成熟過程是決定海馬依賴性學(xué)習(xí)是否影響以及如何影響細(xì)胞生存的一個關(guān)鍵因素。海馬依賴的學(xué)習(xí)任務(wù)對海馬NSCs再生的作用還受多種內(nèi)外部因素的影響，如種別[22]、性別[23]、年齡[24]和藥物[25]等，適當(dāng)學(xué)習(xí)任務(wù)的種類和復(fù)雜程度的學(xué)習(xí)[26]、體能鍛煉[27]、環(huán)境強(qiáng)化[28]可明顯促進(jìn)海馬NSCs再生，促進(jìn)生理狀態(tài)下的認(rèn)知甚至改善病理狀態(tài)下的認(rèn)知障礙。

3.3海馬NSCs再生對學(xué)習(xí)記憶的影響Deng等[5]在綜述中提到，在14個研究中分別用 X線照射、細(xì)胞增殖抑制劑、遺傳基因操作等阻遏神經(jīng)細(xì)胞再生，然后進(jìn)行后續(xù)的認(rèn)知學(xué)測試，其中8個研究中未發(fā)現(xiàn)空間學(xué)習(xí)的獲得障礙，而5個研究中發(fā)現(xiàn)有認(rèn)知障礙，還有1個研究中發(fā)現(xiàn)不影響在Morris水迷宮中的學(xué)習(xí)而影響在巴恩斯迷宮中的學(xué)習(xí)。這些研究中有的也報(bào)道了記憶功能，其中3個研究中未發(fā)現(xiàn)短期和長期記憶的缺陷，而8個研究中有缺陷。這些研究結(jié)果并不一致，神經(jīng)細(xì)胞再生和學(xué)習(xí)記憶的因果關(guān)系也并未明確。然而進(jìn)一步分析表明，神經(jīng)細(xì)胞再生在圖案分辨這個特定的海馬依賴性學(xué)習(xí)記憶過程中發(fā)揮著重要的作用，但由于不同的實(shí)驗(yàn)方法、工具和任務(wù)對測試的圖案分離能力的要求不同，導(dǎo)致得出神經(jīng)細(xì)胞再生和學(xué)習(xí)記憶關(guān)系不一致的結(jié)論。明確了神經(jīng)細(xì)胞再生和圖案分離的因果關(guān)系后發(fā)現(xiàn)，只有那些對圖案分離能力要求高的研究才會發(fā)現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞再生與學(xué)習(xí)記憶的因果關(guān)系，即去除了神經(jīng)細(xì)胞再生，學(xué)習(xí)記憶受損。研究[29]發(fā)現(xiàn)，增加成體海馬神經(jīng)細(xì)胞再生能提高圖案分辨認(rèn)知能力，但是當(dāng)區(qū)別很大或者是不同的環(huán)境時(shí)，認(rèn)知獲得能力并沒有提高。總之，受各種誘導(dǎo)因素從成體NSCs分化而來的新生神經(jīng)細(xì)胞對海馬依賴性學(xué)習(xí)記憶任務(wù)的執(zhí)行具有明顯的促進(jìn)作用。雖然神經(jīng)細(xì)胞再生對學(xué)習(xí)記憶不是必須的，但其對學(xué)習(xí)的促進(jìn)作用不可忽略。

還有研究[29]提出，輕微減少海馬神經(jīng)細(xì)胞再生并不明顯影響動物的記憶功能，只有將神經(jīng)細(xì)胞再生降低到一定程度才會損傷海馬依賴的學(xué)習(xí)記憶。海馬DG的信息處理是否大部分由成體新生神經(jīng)元完成？為什么少量的新生神經(jīng)元就能影響整個大腦的功能？有研究[30-31]通過檢測即早基因的表達(dá)發(fā)現(xiàn)，海馬內(nèi)新生的神經(jīng)元興奮性較高，對輸入信號靈敏，受γ氨基丁酸能神經(jīng)遞質(zhì)抑制性影響小，更容易被激活，而且，新生的神經(jīng)元能迅速整合于海馬網(wǎng)絡(luò)，促進(jìn)海馬學(xué)習(xí)和記憶。此外，新生神經(jīng)元還能通過選擇性激活多種調(diào)節(jié)通路與許多不同的中間神經(jīng)元發(fā)生聯(lián)系，并可調(diào)控其他腦區(qū)功能。因此，少量的新生神經(jīng)元就能對整個大腦的學(xué)習(xí)記憶功能產(chǎn)生重要作用。

4 通過BDNF分子信號對學(xué)習(xí)記憶功能的調(diào)控

BDNF是神經(jīng)營養(yǎng)家族的一員，BDNF與其受體TrkB結(jié)合后介導(dǎo)多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，發(fā)揮多種生物學(xué)作用，影響學(xué)習(xí)記憶[32]。其中，在成熟神經(jīng)元，BDNF參與突觸的產(chǎn)生、維持和修飾等結(jié)構(gòu)性調(diào)節(jié)，并通過增加突觸的密度和樹突的分枝促進(jìn)神經(jīng)形態(tài)學(xué)改變[33]；BDNF還參與神經(jīng)傳遞、受體活性等功能性調(diào)節(jié)，并促進(jìn)突觸的可塑性[34]。在未成熟神經(jīng)元，BDNF調(diào)控神經(jīng)元的增生、神經(jīng)前體細(xì)胞和新生神經(jīng)元的分化、成熟、生存和再生[35]。BDNF是介導(dǎo)海馬神經(jīng)細(xì)胞再生與學(xué)習(xí)記憶的一個不可忽視的中間變量，它直接參與調(diào)控海馬的可塑性，是管理學(xué)習(xí)記憶的一個重要活性因子。BDNF具有獨(dú)特的維持神經(jīng)結(jié)構(gòu)和學(xué)習(xí)記憶功能環(huán)路的耦合作用，BDNF水平的動態(tài)變化與認(rèn)知程度密切相關(guān)[36]。研究[37-38]發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)迫性和自覺性鍛煉都能增加海馬空間學(xué)習(xí)記憶能力和增強(qiáng)BDNF、TrkB及其介導(dǎo)的下游信號分子的表達(dá)水平。同樣阻抗訓(xùn)練可提高海馬BDNF、CREB表達(dá)并激活mTOR[39]。此外，Sun等[40]發(fā)現(xiàn)環(huán)境強(qiáng)化通過提高BDNF的表達(dá)促進(jìn)老年癡呆小鼠認(rèn)知能力的恢復(fù)。而視覺學(xué)習(xí)訓(xùn)練是否能通過BDNF介導(dǎo)的信號途徑影響海馬神經(jīng)細(xì)胞再生及學(xué)習(xí)記憶還有待于進(jìn)一步研究。

5 結(jié)論

海馬可塑性除了既往普遍認(rèn)為的突觸可塑性外，以成體神經(jīng)細(xì)胞再生為標(biāo)志的細(xì)胞可塑性豐富和補(bǔ)充了海馬的可塑性。破壞神經(jīng)細(xì)胞再生會導(dǎo)致相關(guān)認(rèn)知障礙，而學(xué)習(xí)、環(huán)境增強(qiáng)和運(yùn)動鍛煉能促進(jìn)神經(jīng)再生，再生的神經(jīng)細(xì)胞又反過來提高海馬學(xué)習(xí)記憶功能并拯救因海馬神經(jīng)細(xì)胞再生能力降低所致的記憶障礙。因此，學(xué)習(xí)訓(xùn)練和海馬神經(jīng)細(xì)胞再生相互促進(jìn)。分子學(xué)上，介導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞再生和學(xué)習(xí)記憶的一個關(guān)鍵因子BDNF 通過多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑影響海馬神經(jīng)細(xì)胞可塑性，調(diào)節(jié)與學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)翻譯，是促進(jìn)學(xué)習(xí)記憶的一個重要的中間變量。視知覺學(xué)習(xí)作為一種特殊的學(xué)習(xí)方式能夠促進(jìn)記憶功能，這為研究腦認(rèn)知科學(xué)展開新的視角，但也提出許多挑戰(zhàn)性的問題。

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(2013-12-06收稿 責(zé)任編輯姜春霞)

10.13705/j.issn.1671-6825.2014.05.001

*國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目 31272318；河南省重點(diǎn)科技攻關(guān)項(xiàng)目 122102310203